CN117538530B - 一种检测转移性乳腺癌的生物标志组合物和试剂盒及其应用 - Google Patents
一种检测转移性乳腺癌的生物标志组合物和试剂盒及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种检测转移性乳腺癌的生物标志组合物和试剂盒及其应用，属于分子医学诊断领域。本发明的生物标志组合物包括生物标志组合物1、生物标志组合物2、生物标志组合物3和生物标志组合物4中的一种或多种，能够检测和/或诊断循环肿瘤细胞阳性转移性乳腺癌和循环肿瘤细胞阴性转移性乳腺癌，具有简便快速、准确可靠、通用性强的特点。
Description
技术领域
本发明涉及分子医学诊断领域，尤其涉及一种检测转移性乳腺癌的生物标志组合物和试剂盒及其应用。
背景技术
乳腺癌是女性发病率较高的恶性肿瘤之一，也是导致女性癌症相关死亡的原因之一。与原发性乳腺癌(PBC)相比，转移性乳腺癌(MBC)是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。尽管近年来针对乳腺癌的预测、早期检测和预后提出了多种生物标志物，然而，准确可靠的MBC诊断、预后生物标志物的缺乏以及对主导乳腺癌转移机制的认知不足依然阻碍着MBC的检测和治疗。
癌细胞具有代谢重编程的特征。代谢重编程包括有氧糖酵解和脂质代谢，是供应和保证癌细胞在肿瘤发生和转移过程中能量充足的关键机制。研究表明，代谢物与癌症转移具有相关性，然而并未阐明代谢物与MBC的预后之间的关系。
基于血液的生物标志物因其具有非侵入性、可重复性和可获得性的特点被广泛用于监测疾病进展和癌症治疗效果。其中，循环肿瘤细胞(CTCs)已被公认为MBC的预后标志物，以往的临床经验已经详细阐述了CTCs对于无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的预后重要性。然而，CTCs具有高度异质性的特点，甚至在同一患者体内也不例外。现有技术也没有公开能够与CTCs结合或者替代CTCs从而可以提高MBC检测准确率和效率的生物标志物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种检测转移性乳腺癌的生物标志组合物和试剂盒及其应用，以解决现有技术中缺乏能够快速、准确的对转移性乳腺癌进行诊断和预后的生物标志物的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种检测转移性乳腺癌的生物标志组合物，包括生物标志组合物1、生物标志组合物2、生物标志组合物3和生物标志组合物4中的一种或多种；
所述生物标志组合物1由His、C4:0、C18:1、lysoPC a C18:2、PC aa C40:6和PC aeC42:3组成；
所述生物标志组合物2由Asn、Glu、His、Thr、Trp、C16:0、C18:0、C18:1、C18:2、lysoPC a C18:2和PC aa C40:6组成；
所述生物标志组合物3由Arg、Glu、Orn、C4:0、lysoPC a C18:2、lysoPC a C20:4、PC aa C40:6、PC aa C42:1、PC ae C34:2、PC ae C34:3、PC ae C36:3、PC ae C42:1、PC aeC42:3、PC ae C42:5和PC ae C44:4组成；
所述生物标志组合物4由Arg、Glu、Orn、Met-SO、spermidine、C4:0和lysoPC aC18:2组成。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断转移性乳腺癌的试剂中的应用。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断循环肿瘤细胞阳性转移性乳腺癌的试剂中的应用。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断循环肿瘤细胞阴性转移性乳腺癌的试剂中的应用。
本发明还提供了一种检测转移性乳腺癌预后的生物标志组合物，包括预后标志组合物A和/或预后标志组合物B；
所述预后标志组合物A为PC ae C36:1+CTCs；
所述预后标志组合物B为lysoPC a C20:3+CTCs。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断转移性乳腺癌预后的试剂中的应用。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断转移性乳腺癌的无进展生存期的试剂中的应用。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断转移性乳腺癌的总生存期的试剂中的应用。
本发明还提供了一种检测和/或诊断转移性乳腺癌的试剂盒，所述试剂盒包括所述的检测转移性乳腺癌的生物标志组合物或所述的检测转移性乳腺癌预后的生物标志组合物。
本发明具有如下技术效果和优点：
本发明的检测转移性乳腺癌的生物标志组合物包括生物标志组合物1、生物标志组合物2、生物标志组合物3和生物标志组合物4，能够检测和/或诊断循环肿瘤细胞阳性转移性乳腺癌和循环肿瘤细胞阴性转移性乳腺癌；检测转移性乳腺癌预后的生物标志组合物包括预后标志组合物A和预后标志组合物B，能够检测和/或诊断转移性乳腺癌的无进展生存期和总生存期，具有简便快速、准确可靠、通用性强的特点。
附图说明
图1为基于不同志愿者群体之间表达水平具有显著差异的血浆代谢物使用欧氏距离度量的监督式分层完全链接聚类；
图2为基于血浆代谢物的10倍交叉验证的ROC曲线；
图3为10倍交叉验证的LASSO logistic回归模型预测血浆代谢物的箱线图；
图4为10倍交叉验证的LASSO logistic回归模型预测生物标志组合物的ROC曲线；
图5为预后相关血浆代谢物的Kaplan-Meier曲线，其中A为PFS相关血浆代谢物的Kaplan-Meier曲线，B为OS相关血浆代谢物的Kaplan-Meier曲线；
图6为预后相关血浆代谢物的IPE曲线，其中A为PFS相关血浆代谢物的IPE曲线，B为OS相关血浆代谢物的IPE曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种检测转移性乳腺癌的生物标志组合物，包括生物标志组合物1、生物标志组合物2、生物标志组合物3和生物标志组合物4中的一种或多种；
所述生物标志组合物1由His(组氨酸)、C4:0(丁酸)、C18:1(油酸)、lysoPC a C18:2(十八碳二烯酸甲酯)、PC aa C40:6(二酰基磷脂酰胆碱C40:6)和PC ae C42:3(酰基烷基磷脂酰胆碱C42:3)组成；
所述生物标志组合物2由Asn(天冬酰胺)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、C16:0(棕榈酸)、C18:0(硬脂酸)、C18:1(油酸)、C18:2(亚油酸)、lysoPCa C18:2(十八碳二烯酸甲酯)和PC aa C40:6(二酰基磷脂酰胆碱C40:6)组成；
所述生物标志组合物3由Arg(精氨酸)、Glu(谷氨酸)、Orn(鸟氨酸)、C4:0(丁酸)、lysoPC a C18:2(十八碳二烯酸甲酯)、lysoPC a C20:4(二十碳四烯酸甲酯)、PC aa C40:6(二酰基磷脂酰胆碱C40:6)、PC aa C42:1(二酰基磷脂酰胆碱C42:1)、PC ae C34:2(酰基烷基磷脂酰胆碱C34:2)、PC ae C34:3(酰基烷基磷脂酰胆碱C34:3)、PC ae C36:3(酰基烷基磷脂酰胆碱C36:3)、PC ae C42:1(酰基烷基磷脂酰胆碱C42:1)、PC ae C42:3(酰基烷基磷脂酰胆碱C42:3)、PC ae C42:5(酰基烷基磷脂酰胆碱C42:5)和PC ae C44:4(酰基烷基磷脂酰胆碱C44:4)组成；
所述生物标志组合物4由Arg(精氨酸)、Glu(谷氨酸)、Orn(鸟氨酸)、Met-SO(甲硫氨酸亚砜)、spermidine(精胺)、C4:0(丁酸)和lysoPC a C18:2(十八碳二烯酸甲酯)组成。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断转移性乳腺癌的试剂中的应用。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断循环肿瘤细胞阳性转移性乳腺癌的试剂中的应用。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断循环肿瘤细胞阴性转移性乳腺癌的试剂中的应用。
本发明还提供了一种检测转移性乳腺癌预后的生物标志组合物，包括预后标志组合物A和/或预后标志组合物B；
所述预后标志组合物A为PC ae C36:1(酰基烷基磷脂酰胆碱C36:1)+CTCs；
所述预后标志组合物B为lysoPC a C20:3(二十碳三烯酸甲酯)+CTCs。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断转移性乳腺癌预后的试剂中的应用。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断转移性乳腺癌的无进展生存期的试剂中的应用。
本发明还提供了所述的生物标志组合物在制备检测和/或诊断转移性乳腺癌的总生存期的试剂中的应用。
本发明还提供了一种检测和/或诊断转移性乳腺癌的试剂盒，所述试剂盒包括所述的检测转移性乳腺癌的生物标志组合物或所述的检测转移性乳腺癌预后的生物标志组合物。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1：血液样本采集和血浆制备
选取海德堡大学医院的176名MBC患者、185名PBC患者和150名健康对照的高加索女性志愿者，经由海德堡大学伦理委员会批准(研究伦理审批号分别为S-039/2008、S-295/2009、S-175/2010)并获得了每位志愿者的书面知情同意。MBC患者和PBC患者的临床病理特征见表1～2。
分别抽取每名志愿者的外周血各7.5mL，在得到外周血2h内进行，先在10℃下、1300×g离心20min，取上清液再在10℃下、15500×g离心10min，上清液即为血浆，将血浆立即用液氮速冻并储存在-80℃下。使用系统(Veridex，LLC)计算每个MBC患者血液样本中的CTCs数量，并根据CTCs数量将MBC患者进一步分为CTCs阳性患者(每7.5mL血液≥5个完整CTCs)和CTCs阴性患者(7.5mL血液<5个完整CTCs或在血液中无法检测到CTCs)。
表1转移性乳腺癌患者的临床病理特征
表2原发性乳腺癌患者的临床病理特征
实施例2：血浆代谢物的定向代谢组学分析
取实施例1得到的每名志愿者的血浆样本各10μL，经p180 kit(Biocrates Life Sciences AG，奥地利因斯布鲁克)处理后，采用流动注射分析-串联质谱技术(FIA-MS/MS)对酰基肉碱、鞘磷脂和总六碳糖进行定量分析；取实施例1得到的每名志愿者的血浆样本各10μL，采用超高效液相色谱-串联质谱技术(UHPLC-MS/MS)对氨基酸、生物胺、磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱进行定量分析；使用Biocrates MetIDQTM软件计算FIA-MS/MS和UHPLC-MS/MS的定量分析结果，如表3所示。
结果表明，血浆样本中共有188种代谢物，包括76种磷脂酰胆碱(PCs)、40种酰基肉碱(Cx:y)、21种氨基酸、21种生物胺、15种鞘磷脂(SMs)、14种溶血磷脂酰胆碱(lysoPCs)和1种总六碳糖。
表3血浆代谢物种类
实施例3：血浆代谢物的筛选与生物标志物的鉴定
将实施例1所述的所有志愿者分为训练集和验证集，其中训练集共276名志愿者，包括44名CTC阳性MBC患者、56名CTC阴性MBC患者、76名PBC患者和100名健康对照；验证集共235名志愿者，包括21名CTC阳性MBC患者、55名CTC阴性MBC患者、109名PBC患者和50名健康对照。
采用FIA-MS/MS和UHPLC-MS/MS对训练集中随机5名健康对照的血浆代谢物进行定量分析，计算血浆样本的批次变异系数(CV)来评估数据的可靠性，评估标准为：如果CV＞0.3且血浆代谢物浓度数据中超过20％的数据缺失或低于检测限(LOD)，则移除该血浆代谢物。然后在LOD和LOD/2之间中等分布插值以填补缺失值或低于LOD的值，并对所有血浆代谢物浓度值进行代谢物-wise批次标准化。根据CTC阳性MBC患者和CTC阴性MBC患者的血浆代谢物浓度与PBC患者或健康对照的血浆代谢物浓度计算折叠变化值(FC)。采用单变量logistic回归分析确定训练集中CTC阳性MBC患者和CTC阴性MBC患者与PBC患者和健康对照的表达量发生显著变化的血浆代谢物，通过Benjamini-Hochberg法控制虚假发现率(FDR)，对得到的P值进行多重检验调整。
结果表明，在过滤掉50个低于LOD或缺失数据超过20％的血浆代谢物后，得到138个表达量发生变化的血浆代谢物。单变量logistic回归分析表明各志愿者群体之间血浆代谢物的表达水平显著不同(FDR<0.05)。与健康对照相比，CTC阳性MBC患者和CTC阴性MBC患者中分别有82种和17种血浆代谢物的表达水平显著不同；与PBC患者相比，CTC阳性MBC患者和CTC阴性MBC患者中分别有62种和19种血浆代谢物的表达水平显著不同。
对验证集进行单变量logistic回归分析从而验证训练集中表达量发生显著变化的血浆代谢物。结果表明，与健康对照相比，CTC阳性MBC患者中有5种血浆代谢物表达水平升高，分别是Glu、C4:0、C16:0、C18:1和PC aa C40:6，有14种血浆代谢物表达水平降低，分别是Asn、His、Trp、lysoPC a C18:2、PC ae C34:2、PC ae C34:3、PC ae C36:3、PC ae C40:4、PC ae C42:3、PC ae C42:4、PC ae C44:3、PC ae C44:4、PC ae C44:5和PC ae C44:6；CTC阴性MBC患者有7种血浆代谢物表达水平升高，分别是Glu、C2:0、C16:0、C18:0、C18:1、C18:2和PC aa C40:6，有5种血浆代谢物表达水平降低，分别是Asn、His、Thr、Trp和lysoPCa C18:2(如表4所示)。与PBC患者相比，CTC阳性MBC患者中有6种血浆代谢物表达水平升高，分别是Glu、Orn、kynurenine、Met-SO、C4:0和PC aa C40:6，有19种血浆代谢物表达水平降低，分别是Arg、lysoPC a C18:2、lysoPC a C20:3、lysoPC a C20:4、PC aa C42:1、PC aeC34:2、PC ae C34:3、PC ae C36:3、PC ae C40:1、PC ae C40:3、PC ae C40:4、PC ae C42:1、PC ae C42:3、PC ae C42:4、PC ae C42:5、PC ae C44:3、PC ae C44:4、PC ae C44:5和PCae C44:6；CTC阴性MBC患者有7种血浆代谢物表达水平升高，分别是Glu、Orn、kynurenine、Met-SO、spermidine、C4:0和C18:2，有2种血浆代谢物表达水平降低，分别是Arg和lysoPC aC18:2(如表5所示)。与健康对照或PBC患者相比，CTC阳性MBC患者中表达量发生变化的血浆代谢物更多，表明CTC阳性MBC患者与健康对照或PBC患者之间的血浆代谢物表达差异比CTC阴性MBC患者与健康对照或PBC患者之间的差异更大(如图1所示)。其中，表达量发生显著变化的血浆代谢物包括氨基酸、生物胺、酰基肉碱、磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰胆碱。
表4 CTC阳性MBC患者和CTC阴性MBC患者与健康对照相比血浆代谢物表达差异
表5 CTC阳性MBC患者和CTC阴性MBC患者与PBC患者相比血浆代谢物表达差异
实施例4：检测转移性乳腺癌的生物标志组合物的验证和分析
选择实施例3筛选得到的P＜0.05的血浆代谢物，使用10倍交叉验证的LASSOlogistic回归模型预测血浆代谢物组合，计算每个多变量模型的相关曲线下面积(AUC)和特定特异性下匹配度为95％置信区间(CI)的灵敏度值，采用基于逻辑回归模型的10倍交叉验证接收器操作特性(ROC)曲线评估每种血浆代谢物的功能。
结果表明，血浆代谢物His、C4:0、C18:1、lysoPC a C18:2、PC aa C40:6、PC aeC42:3组成的诊断标志组合物1对于区分CTC阳性MBC患者和健康对照表现出高度的判别准确性，AUC值为0.92(95％CI值：0.86～0.99)；血浆代谢物Asn、Glu、His、Thr、Trp、C16:0、C18:0、C18:1、C18:2、lysoPC a C18:2、PC aa C40:6组成的诊断标志组合物2对于区分CTC阴性MBC患者和健康对照表现出高度的判别准确性，AUC值为0.89(95％CI值：0.83～0.95)；血浆代谢物Arg、Glu、Orn、C4:0、lysoPC a C18:2、lysoPC a C20:4、PC aa C40:6、PC aaC42:1、PC ae C34:2、PC ae C34:3、PC ae C36:3、PC ae C42:1、PC ae C42:3、PC ae C42:5、PC ae C44:4组成的诊断标志组合物3对于区分CTC阳性MBC患者和PBC患者表现出高度的判别准确性，该模型的AUC值为0.95(95％CI值：0.90～1.00)；血浆代谢物Arg、Glu、Orn、Met-SO、spermidine、C4:0和lysoPC a C18:2组成的诊断标志组合物4对于区分CTC阴性MBC患者和PBC患者表现出高度的判别准确性，该模型AUC值为0.90(95％CI值：0.86～0.95)，如图2～4所示。
实施例5：检测转移性乳腺癌预后的生物标志组合物的验证和分析
对所有MBC患者中与PFS或OS相关的血浆代谢物进行log-rank检验，使用Kaplan-Meier法估计PFS和OS在不同血浆代谢物组合之间的分布。构建LASSO cox模型并对log-rank检验中具有统计学意义(P<0.05)的血浆代谢物进行模型分析，使用LASSO模型(10倍交叉验证来调整惩罚参数)选择相关的血浆代谢物变量，使用综合预测误差曲线(IPE)评估LASSO cox模型的预后值，该曲线代表0.632+aebootstrapae预测误差曲线的估计值。
结果表明，血浆代谢物kynurenine、PC aa C36:3、PC ae C36:1和PC ae C38:3与PFS显著相关，血浆代谢物lysoPC a C18:1、lysoPC a C20:3、lysoPC a C20:4、PC aa C36:3、PC aa C36:4、PC aa C38:5、PC ae C36:1、PC ae C38:3、PC ae C38:4、PC ae C40:2、SMC18:1和SM(OH)C22:2与OS显著相关(见表6和图5)。
表6血浆代谢物与预后的相关性
| 血浆代谢物 | PFS | OS |
| kynurenine | 3.88×10-4 | 3.94×10-1 |
| lysoPCaC18:1 | 3.08×10-1 | 1.18×10-3 |
| lysoPCaC20:3 | 7.78×10-2 | 6.63×10-5 |
| lysoPCaC20:4 | 7.47×10-1 | 5.09×10-4 |
| PCaaC36:3 | 2.98×10-3 | 1.81×10-7 |
| PCaaC36:4 | 2.20×10-1 | 1.15×10-5 |
| PCaaC38:5 | 2.30×10-1 | 9.59×10-5 |
| PCaeC36:1 | 2.77×10-3 | 6.33×10-4 |
| PCaeC38:3 | 1.79×10-4 | 1.12×10-8 |
| PCaeC38:4 | 7.98×10-2 | 1.30×10-3 |
| PCaeC40:2 | 4.35×10-1 | 5.40×10-3 |
| SMC18:1 | 1.73×10-1 | 1.23×10-6 |
| SM(OH)C22:2 | 3.30×10-1 | 6.28×10-5 |
| CTC | 3.05×10-2 | 6.37×10-10 |
LASSO cox模型结果表明，PC ae C36:1与CTCs组成的预后标志物A对PFS的预后IPE值为5.535，显著高于单独使用CTCs的预后IPEctc值5.628；lysoPC a C20:3与CTCs组成的预后标志物B对OS的预后IPE值为5.082，显著高于单独使用CTCs的预后IPEctc值5.268，如图6所示。
由以上实施例可知，本发明提供了一种检测转移性乳腺癌的生物标志组合物和试剂盒及其应用，其中包括检测转移性乳腺癌的生物标志组合物和检测转移性乳腺癌预后的生物标志组合物。本发明的生物组合物及试剂盒能够检测和/或诊断CTC阳性MBC、CTC阴性MBC以及MBC无进展生存期和总生存期，具有简便快速、准确可靠、通用性强的特点。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.检测血浆代谢物His、C4:0、C18:1、lysoPCa C18:2、PC aa C40:6和PC ae C42:3的试剂在制备区分循环肿瘤细胞阳性转移性乳腺癌患者和健康人群的试剂盒中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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