CN102105792A - 评估肝毒性的工具和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物风险分级的毒理学评估领域。具体来说，本发明涉及诊断肝毒性的方法。其还涉及测定化合物能否在受试者中诱导所述肝毒性的方法和鉴别用来治疗肝毒性的药物的方法。而且，本发明涉及包含至少5种代谢产物的特征值的数据集、包含所述数据集的数据存储介质以及用于诊断肝毒性的系统和设备。最后，本发明还涉及代谢产物组或用于其测定的工具在制备用来诊断受试者肝毒性的诊断设备或组合物中的用途。对于每种性别，公开了不同的代谢组模式，即不同组别的分析物。肝毒性标记物主要选自游离脂肪酸，但还包括各种磷脂酰胆碱、羟苯基丙酮酸、α-生育酚、胆固醇、肌醇-2-单磷酸酯、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、18:1Lyso磷脂酰胆碱、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、磷酸甘油酯、磷酸酯、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、二酰基甘油酯和三酰基甘油酯。
Description
本发明涉及化合物风险分级的毒理学评估领域。具体来说，本发明涉及诊断肝毒性的方法。其还涉及测定化合物能否在受试者中诱导这种肝毒性的方法和鉴别用于治疗肝毒性的药物的方法。而且，本发明涉及包含至少5种代谢产物的特征值的数据集(data collection)、包含所述数据集的数据存储介质以及诊断肝毒性的系统和设备(device)。最后，本发明还涉及代谢产物组或用于其测定的工具(means)在制备用于诊断受试者肝毒性的诊断设备或组合物中的用途。
肝毒性，也称为肝脏毒性，指的是化学诱导的或化学驱动的肝细胞损害。肝脏在体内各种内源或外源化学品的代谢中起核心作用。由于肝脏为核心代谢器官，所以肝脏对来源于毒性物质或它们的代谢产物的毒性尤其敏感。
在肝脏暴露于其下的化合物中，存在主动施用的化合物例如药物或食物中含有的营养化合物以及从环境中不可避免地摄入的化合物。毒性化合物也被称为肝毒素。
许多肝毒素可以由肝脏以两步过程进行化学修饰。第一步通常包括化合物的功能化。在第二步中，将功能化的化合物结合以便允许例如经由胆汁排泄。一些肝毒素仅可能被结合。在功能化(主要是氧化)过程中，涉及特殊的氧化酶，即细胞色素P450(CYP)酶。一些肝毒素直接或间接影响CYP酶，并因此干扰它们自身或其它肝毒素的生理解毒。(Jaeschke 2002，毒理科学(Toxicol Sci.)65(2)：166-76；Sturgill 1997，临床化学(Clin.Chem.)43(8)：1512-1526)。
由于各种病症、疾病或医学状态包括肝细胞坏死、肝炎、脂肪变性、肝硬化、磷脂质病(phospholipoidosis)、胆汁淤积、胆管炎、肝静脉血栓形成、肝肿瘤，肝毒性在受试者中可能变得明显(参见例如，Grunhagen 2003，Z.Gastroenterol.41(6)：565-578)。作为肝毒素施用的结果观察到的最常见的病症为诱导的肝细胞坏死或纤维化。其可能伴随丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和γ-谷氨酰转移酶的水平增加以及晚期急性肝功能衰竭。诱导所述坏死的典型肝毒素为四氯化碳。肝炎为伴有炎症细胞浸润肝脏的炎性疾病。它可能是例如由病毒例如甲型、乙型和丙型肝炎病毒(HPV)引起的，或者由暴露于化合物或药物(例如Halothan、双氯芬酸或阿司匹林)引起的，或者为受损的胆汁产生或流动的结果。胆汁淤积的特征在于受损的胆汁流动。它可能是例如由避孕丸、蛋白同化甾类或或别嘌呤醇类引起的。脂肪变性伴随导致微泡性或大泡性脂肪肝的甘油三酯积聚。脂肪变性的一种特殊类型为磷脂质病。引起脂肪变性的化合物为例如阿司匹林、酮洛芬或四环素。还已报告血管性损害为肝毒素暴露的结果。这些损害包括例如肝静脉血栓形成。而且，肝毒素可能致使出现肝肿瘤例如肉芽肿或赘生性(neoplastic)肿瘤(包括肝细胞癌、血管肉瘤和肝脏腺瘤)。赘生性肿瘤可能例如是由氯乙烯诱导产生的(参见例如，Weber 2003，Crit.Rev.Toxicol.33(2)：105-36；Chitturi 2002，Semin Liver Dis.22(2)：169-83；Scheen 2001，Diabetes Metab.27(3)：305-313；Rikans 2000，J Biochem Mol Toxicol.14(2)：110-117；Fromenty 1995，Pharmacol.Ther.67(1)101-154；Kaplowitz1986，Ann Intern.Med.104(6)：826-839)。
由于肝毒素可能的作用的多样性，肝毒性的评估是相当复杂的过程。现行方法通常包括临床检查(例如超生检查)、病理学检查和组织病理学检查以及生物化学分析。当前分析的主要生化标记物为丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素。然而，这些生物标记物的调节是相当复杂的，变化有时甚至可以在进展相当良好的阶段发生。组织病理学评估的主要缺点为它们是侵袭性的，即使是当与临床病理学测量结合时，它们的可靠性也较差，因为它们部分上是基于实施检查的毒理学家的个人解释。而且，根据现行临床测量方法很难将作为肝毒素-诱导的肝毒性(例如药物诱导的肝毒性)的结果出现的前述疾病和病症与其它疾病或病症的原因区分开(Gunawan 2004，Drug Metab.Rev.36(2)：301-312)。
药物诱导的肝毒性的技术评价的阐述在CDER/CBER工业指南草案(CDER/CBER Draft Guidance for Industry)：药物诱导的肝损伤：上市前的临床评价，2007年10月以及在EMEA(CHMP)指南草案：对药物诱导的肝毒性的非临床指南，2008年1月24日(Doc RefEMEA/CHMP/SWP/1150115/2006)中进行描述。
如果考虑到到目前为止肝毒性为药物退出市场的最常见的原因，则肝毒性的重要性可能变得明显。而且，在欧洲共同体中任何产业中使用的化合物例如现在将需要符合REACH(化学品注册、评价和授权(Registration，Evaluation and Authorisation of Chemicals))。应理解，应将化合物诱导肝毒性的潜在性认为是化合物的高危险性，并且因此，仅当遵守高安全标准时所述化合物才可用于有限的应用。
目前尚无以有效和可靠的方式评估化合物的毒理学性质(特别是肝毒性)的灵敏和特异的方法，然而，这样的方法将是非常受欢迎的。
因此，可以将本发明隐含的技术问题视为提供符合前述需要的工具和方法。所述技术问题被在权利要求书中表征且在下文进行描述的实施方案解决。
因此，本发明涉及诊断肝毒性的方法，该方法包括：
(a)在疑似患有肝毒性的雄性受试者的测试样品中测定至少一种(优选5种)下列分析物的量：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇(myo-Inositol)-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油(Glycerol-3-Phosphate)、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、溶血甘油磷酰胆碱(lysoglyceroophosphorylcholines)(18:1 Lyso PC)或磷脂酰胆碱，或者在疑似患有肝毒性的雌性受试者的测试样品中测定至少一种并优选至少5种下列分析物的量：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯(phosphate)、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱，和
(b)将在步骤(a)中测定的量与参比值进行比较，据此诊断肝毒性。
ID28x493指的是由GCMS单离子监测在色谱保留时间为17.39分钟处测定表观m/z为91Da的一种脂质分子，该脂质分子可从大鼠脂质血浆部分中得到。更优选地，所述脂质分子的GCMS谱可在附图中找到。
上述分析物中的一些为分子类别。这些分析物包括：例如指所有类型的磷脂酰胆碱类化合物(phosphateidylcholines)的“磷脂酰胆碱”，指所有类型的TAG的“三酰基甘油酯”。然而，某些类型的磷脂酰胆碱为特别优选的，并因此就它们的脂肪酸基团进一步说明，例如“磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)”。
更具体地说，这些术语优选具有下列意思。
本文中所用意义的术语“18:1 Lyso PC”指的是分子种类，优选地，其特征在于含有C18:1脂肪酸单元的溶血甘油磷酰胆碱的和参数(sumparameter)。离子化种类(spezies)的质荷比(m/z)为522.4Da(+/-0.3Da)。优选的裂解图在下文图3中显示。
本文中所用意义的术语“磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)”指的是分子种类，优选地，其特征在于含有C16:0脂肪酸单元和C22:6脂肪酸单元的组合或C18:2脂肪酸单元和C20:4脂肪酸单元的组合的甘油磷酰胆碱的和参数。离子化种类的质荷比(m/z)为806.6Da(+/-0.3Da)。优选的裂解图在下文图4中显示。
本文中所用的术语“神经酰胺(d18:1，C24:1)”指的是分子种类，优选地，其特征在于含有d18:1长链碱单元和C24:1脂肪酸单元的组合或d18:2长链碱单元和C24:0脂肪酸单元的组合的神经酰胺类的和参数。离子化种类的质荷比(m/z)为648.6Da(+/-0.3Da)。优选的裂解图在下文图5中显示。
本文中所用的术语“DAG(C18:1，C18:2)”指的是分子种类，优选地，其特征在于含有C18:1脂肪酸单元和C18:2脂肪酸单元的组合的二酰基甘油的和参数。离子化种类的质荷比(m/z)为641.6Da(+/-0.3Da)。
本文中所用的术语“神经酰胺(d18:1，C24:0)”指的是分子种类，优选地，其特征在于含有d18:1长链碱单元和C24:0脂肪酸单元的组合的神经酰胺类的和参数。离子化种类的质荷比(m/z)为650.8Da(+/-0.3Da)。优选的裂解图在下文图6中显示。
本文中所用的术语“TAG”指的是分子种类，优选地，其特征在于三酰基甘油的和参数。离子化种类的质荷比(m/z)为547.6Da(+/-0.3Da)。
本文中所用的术语“鞘磷脂(d18:1，C16:0)”指的是分子种类，优选地，其特征在于含有d18:1长链碱单元和C16:0脂肪酸单元的组合的鞘磷脂类的和参数。离子化种类的质荷比(m/z)为703.6Da(+/-0.3Da)。优选的裂解图在下文图7中显示。
本文中所用的术语“磷脂酰胆碱”指的是分子种类，优选地，其特征在于甘油磷酰胆碱的和参数。离子化种类的质荷比(m/z)为780.8Da(+/-0.3Da)。
本文中所用的术语“1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸”指的是分子种类，优选地，其特征在于含有总碳数为36和总双键数为1的脂肪酸单元的甘油磷酰胆碱的和参数。离子化种类的质荷比(m/z)为788.6Da(+/-0.3Da)。
本文中所用的术语“磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)”指的是分子种类，优选地，其特征在于含有C18:0脂肪酸单元和C22:6脂肪酸单元的组合的甘油磷酰胆碱的和参数。离子化种类的质荷比(m/z)为834.6Da(+/-0.3Da)。优选的裂解图在下文图8中显示。
根据本发明提到的表述“用于诊断的方法”意指该方法基本上由前述步骤组成或可能还包括其他步骤。然而，应理解，在优选的实施方案中，所述方法为在活体外进行的方法，即不是在人体或动物体上实施的方法。本文所用的诊断指的是评估受试者患有疾病的可能性。如本领域技术人员所理解的，这种评估，尽管优选对100％的待诊断受试者是正确的，但通常不可能是100％正确的。然而，该术语要求统计学上显著份额的受试者能够被鉴定为患有疾病或具有患病预兆。份额是否具有统计学上显著性能够由本领域技术人员使用各种熟知的统计评价工具(例如置信区间的测定、p-值测定、魏尔希检验(WELCH-test)、曼-怀二氏检验(Mann-Whitney test)等)立即测定。具体内容可见于Dowdy和Wearden，研究统计学(Statisticsfor Research)，John Wiley & Sons，纽约1983中。优选的置信区间为至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％。p-值优选为0.2、0.1、0.05。
根据本发明的诊断包括相关疾病或其症状的监控、确认和分类。监控涉及记录已诊断的疾病例如用来分析疾病的进展、特定治疗对疾病进展的影响或者在疾病期间或在成功治疗疾病后出现的并发症。确认涉及加强或证实对已使用其它指示物或标记物进行的诊断。
分类涉及根据症状的强度或类型将诊断分到不同的种类中。与肝毒性有关的一些疾病或状况可能伴随着其它代谢变化。优选地，对于胆汁淤积，根据本发明已发现除了前述分析物外，在下表中叙述的血清中的胆汁酸的量也增加了。
表：在肝毒性诱导的胆汁淤积期间增加的胆汁酸
而且，分类还优选包括根据本发明的方法将待检测的化合物就作用方式归类。具体来说，本发明的方法能够测定化合物的特定的作用方式，化合物的这种作用方式是未知的。这优选通过比较表示所述化合物的生物标记物(即生物标记物特征(profile))的已测定分析物与作为参考的已知作用方式的化合物的生物标记物特征(例如，对乙酰氨基酚引起的肝毒性，其中对乙酰氨基酚通过诱导作为氧化应激的结果的谷胱甘肽缺乏症(gluthatione depletion)引发细胞坏死)来实现。作用方式的分类使得甚至更可靠是评估化合物毒性，因为化合物的分子靶点被鉴定。由于所述的鉴定，可以考虑影响肝毒性的其它参数。优选地，可以对已确定影响CYP酶的化合物就不同的遗传性CYP酶表型(例如弱、快或中间的代谢者表型)进行进一步评估。因此，可以评估影响CYP酶的化合物在弱代谢者表型中可能是肝毒性的，但在快代谢者表型中不是。当然，这也相应地适用于与肝功能相关的其它酶或参数。
本文中所用的术语“肝毒性”也称为“肝脏毒性”涉及引起肝功能受损的肝脏损害。优选地，受肝毒性影响的为肝脏的代谢、解毒和胆汁排泄功能。优选地，本文中所用的肝毒性是由化合物或药物诱导的或者是化合物或药物施用的结果，即所谓的肝毒素-诱导的肝毒性。更优选地，肝毒性由一种或多种来自下列的疾病或病症来表现：肝细胞坏死、肝炎、脂肪变性、肝硬化、磷脂质病(phospholipoidosis)、胆汁淤积、胆管炎、肝静脉血栓形成、肝肿瘤。前述肝毒性表现的症状和临床体征对本领域技术人员是熟知的，且详细地描述在H.Marquardt，S.G.R.O.McClellan，F.Welsch(eds.)，“毒理学(Toxicology)”第13章：肝脏(The Liver)，1999，学术出版社，伦敦。
当单独分析时，待在本发明的方法中测定的每种分析物也适用于诊断本文中提到的疾病或病症。然而，根据本发明发现至少5种不同分析物的组合进一步加强诊断，因为每种分析物对于诊断为明显的统计学上的独立等值预测因子。而且，对于肝毒性的特异性也显著增加，因为其它组织对标记物丰度的影响被抗衡。对特定的肝毒性化合物种类的优选标记物组合为在下面表1-4任意一表中显示的那些。
应理解，除了由至少5种上述分析物组成的组外，在本发明的方法中优选还测定其它分析物。其它分析物也优选选自前述的组中。换句话说，优选地，在本发明的方法中测定前述组中的至少6种、至少7种、至少8种、至少9种、至少10种或全部分析物。这些分析物的额外的测定更进一步加强根据本发明的方法得到的结果。而且，此外还可以测定其它分析物或代谢产物(即在前述的组中未明确叙述的代谢产物)或生物标记物(例如酶)。优选地，根据本发明方法测定的其它参数为：丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、谷氨酸脱氢酶、山梨醇脱氢酶、鸟氨酸氨甲酰转移酶、白蛋白、总蛋白质、铵盐、胆固醇、甘油三酯类或凝血酶原时间(血液凝固)。进一步的其它参数优选为总细胞色素P450含量、烷氧基试卤灵-O-脱乙基酶(Alkoxyresorufin-O-Deethylase)、4-羟基联苯基-UDP-葡糖醛酸基转移酶或4-甲基伞形酮-UDP-葡糖醛酸基转移酶。
在特别优选的实施方案中，在雄性样品中的至少一种分析物选自：棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、神经酸(C24:1)和二十碳三烯酸(C20:3)。在一个更优选的实施方案中，对所有前述分析物进行测定。
然而，还优选考虑在待根据本发明测定的至少5种分析物的组中，1种、2种、3种或4种分析物来自前述的优选分析物的组，而剩余的分析物为如本文其它地方说明的用于雄性样品的分析物。
因此，如果待根据本发明测定的5种分析物的优选组的第1种分析物为棕榈酸(C16:0)，则剩余的4种分析物选自下列分析物：4-羟苯基丙酮酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、溶血甘油磷酰胆碱(18:1 Lyso PC)或磷脂酰胆碱。
如果第1种和第2种分析物为棕榈酸(C16:0)和亚油酸(C18:顺式[9，12]2)，则剩余的3种分析物选自：4-羟苯基丙酮酸、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、溶血甘油磷酰胆碱(18:1 Lyso PC)或磷脂酰胆碱。
如果第1种、第2种和第3种分析物为棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)和花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)，则剩余的2种分析物选自：4-羟苯基丙酮酸、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、溶血甘油磷酰胆碱(18:1 Lyso PC)或磷脂酰胆碱。
如果第1种、第2种、第3种和第4种分析物为棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)和二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)，则剩余的分析物选自：4-羟苯基丙酮酸、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、溶血甘油磷酰胆碱(18:1Lyso PC)或磷脂酰胆碱。
在一个特别优选的实施方案中，在雌性样品中的至少1种分析物选自：棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、二十四烷酸(C24:0)、山嵛酸(C22:0)、神经酸(C24:1)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或苏糖酸。在一个甚至更优选的实施方案中，对所有前述6种分析物进行测定。然而，优选考虑在待根据本发明测定的至少5种分析物的组中，1种、2种、3种或4种分析物来自前述的优选分析物的组中，而剩余的分析物为如本文其它地方说明的用于雌性样品的分析物。
然而，还优选考虑在待根据本发明测定的至少5种分析物的组中，1种、2种、3种或4种分析物来自前述的优选分析物的组中，而剩余的分析物为如本文其它地方说明的用于雄性样品的分析物。
因此，如果待根据本发明测定的5种分析物的优选组中的第1种分析物为棕榈酸(C16:0)，则剩余4种分析物选自下列分析物：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱。
如果第1种和第2种分析物为棕榈酸(C16:0)和硬脂酸(C18:0)，则剩余3种分析物选自：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱。
如果第1种、第2种和第3种分析物为棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)和花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)，则剩余的两种分析物选自：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱。
如果第1种、第2种、第3种和第4种分析物为棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)和二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)，则剩余的分析物选自：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱。
本文所用的分析物指的是至少一分子特定分析物直到多分子所述的特定分析物。应进一步理解，分析物组意指多种化学上不同的分子，其中对于每种分析物可能存在至少一个分子直到许多分子。根据本发明的分析物包括所有种类的有机或无机化合物，包括由生物材料(例如有机体)包含的那些化合物。优选地，根据本发明的分析物为小分子化合物。更优选地，在多种分析物的情况下，应理解每种分析物代表一种代谢产物，并且多种代谢产物表示一个代谢组(metabolome)。代谢组为在特定时间和特定条件下由有机体、器官、组织或细胞包含的代谢产物的集合。
代谢产物为小分子化合物，例如代谢途径的酶的底物、这些途径的中间体或由代谢途径得到的产物。代谢途径为本领域中熟知的，并可能在物种之间有所变化。优选地，所述的途径包括至少柠檬酸循环、呼吸链、糖酵解、糖原异生、磷酸己糖途径、氧化磷酸戊糖途径、脂肪酸的生成和β-氧化、尿素循环、氨基酸生物合成途径、蛋白质降解途径(例如蛋白酶体(proteasomal)降解)、氨基酸降解途径、下列物质的生物合成或降解：脂类、聚酮化合物(包括例如黄酮类和异黄酮类)、类异戊二烯类(包括例如萜类、甾醇类、甾体类、类胡萝卜素类)、碳水化合物、苯丙素类(phenylpropanoids)及其衍生物、生物碱类(alcaloids)、苯型烃类(benzenoids)、吲哚类、吲哚-硫化合物、紫菜碱类、激素类、维生素类、辅因子(例如辅基或电子载体)、木质素、硫代葡糖酸盐类、嘌呤类、嘧啶类、核苷类、核苷酸类和相关分子(例如tRNAs、microRNAs(miRNA)或mRNAs)。因此，小分子化合物代谢产物优选由下列种类的化合物组成：醇类、烷烃类、烯烃类、炔烃类、芳香化合物、酮类、醛类、羧酸类、酯类、胺类、亚胺类、酰胺类、氰化物、氨基酸类、肽类、硫醇类、硫酯类、磷酸酯类、硫酸酯类、硫醚类、亚砜类、醚类或前述化合物的组合或衍生物。代谢产物中的小分子可能是正常细胞功能、器官功能或动物生长、发育或健康所需要的初级代谢产物。而且，小分子代谢产物还包括具有基本生态学功能的次级代谢产物，例如致使有机体适应它所处的环境的代谢产物。而且，代谢产物不限于所述的初级和次级代谢产物，且进一步包括人工小分子化合物。所述的人工小分子化合物来源于外源性提供的小分子，这些小分子由有机体处理或吸收，但不为上面所定义的初级或次级代谢产物。例如，人工小分子化合物可以是通过动物的代谢途径获自药物的代谢产物。而且，代谢产物进一步包括肽类、寡肽类、多肽类、寡核苷酸类和聚核苷酸类，例如RNA或DNA。更优选地，代谢产物具有的分子量为50Da(道尔顿)-30,000Da，最优选小于30,000Da、小于20,000Da、小于15,000Da、小于10,000Da、小于8,000Da、小于7,000Da、小于6,000Da、小于5,000Da、小于4,000Da、小于3,000Da、小于2,000Da、小于1,000Da、小于500Da、小于300Da、小于200Da、小于100Da。但是，优选地，代谢产物具有的分子量为至少50Da。最优选地，根据本发明的代谢产物具有的分子量为50Da直到1,500Da。
根据本发明所提到的分析物为通过纯化和/或测定方法而来获自天然存在的代谢产物的分子种类。在一些情况下，分析物是相同的。然而在其它情况下，分析物是其化学衍生物。虽然如此，应理解分析物的出现必然能够得出存在代谢产物的结论。
本文所用的术语“测试样品”指的是用来根据本发明的方法诊断肝毒性的样品。所述的测试样品为生物样品。来自生物来源的样品(即生物样品)通常包含多种代谢产物。待在本发明的方法中使用的优选的生物样品为来自体液(优选血液、血浆、血清、唾液、胆汁、尿液或脑脊髓液)的样品或例如通过活组织检查来源于细胞、组织或器官(优选来源于肝脏)的样品。更优选地，样品为血液、血浆或血清样品，最优选为血浆样品。生物样品来源于本文其它地方说明的受试者。获得前述不同类型生物样品的技术为本领域熟知的。例如，血液样品可以通过采血获得，而组织或器官样品可以例如通过活组织检查获得。
前述样品优选在它们用于本发明方法之前被预处理。如在下文更详细的描述，所述的预处理可能包括释放或分离化合物或除去过量的材料或废弃物所需要的处理。适当的技术包括离心、萃取、分级处理(fractioning)、超滤、跟随过滤的蛋白质沉淀和化合物纯化和/或富集。而且，进行其它预处理以便以适合进行化合物分析的形式或浓度提供化合物。例如，如果在本发明的方法中使用气-质联用色谱法，则需要在进行所述的气相色谱法之前将化合物进行衍生。适当的和必要的预处理取决于用于实施本发明方法的工具，且为本领域技术人员所熟知的。如前文所述的预处理的样品也包含在本发明所用的术语“样品”中。
本文所用的术语“受试者”涉及动物，优选涉及哺乳动物例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、仓鼠、猪、羊、犬、猫、马、猴或牛，还优选涉及人。更优选地，受试者为啮齿类动物，最优选为大鼠。可能应用本发明方法进行诊断的其它动物为鱼、鸟或爬行动物。优选地，所述的受试者与疑似能够诱导肝毒性的化合物接触或已经与疑似能够诱导肝毒性的化合物接触。已经与疑似诱导肝毒性的化合物接触的受试者可能例如为用于例如化合物的毒性筛选实验的实验用动物(例如大鼠)。疑似已与能够诱导肝毒性的化合物接触的受试者可能还为待诊断用于选择适当的治疗的受试者。优选地，在本文中使用的能够诱导肝毒性的化合物为棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃(Tetrahydrofuran)、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃(Tetrahydrofurane)、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚。
本文中所用的术语“测定......量”指的是测定所述的至少5种分析物中每种分析物的至少一种特征性特征。根据本发明的特征性特征为表征分析物的物理和/或化学性质(包括生化性质)的特征。这些性质包括例如分子量、粘度、密度、电荷、自旋、旋光度、颜色、荧光、化学发光、元素组成、化学结构、与其它化合物反应的能力、在生物读出系统中引发反应(例如诱导报告基因)的能力等。所述性质的值可以作为特征性特征，并能够根据本领域熟知的技术进行测定。而且，特征性特征可以是通过标准操作(例如，数学计算例如乘法、除法或对数微积分)衍生自分析物的物理和/或化学性质的值的任何特征。最优选地，至少一种特征性特征使得能够进行分析物及其量的测定和/或化学鉴别。相应地，特征值优选还包含与得到特征值的代谢产物的丰度有关的信息。例如，代谢产物的特征值可以是质谱中的一个峰。这样的峰含有代谢产物的特征性信息(即m/z(质荷比)信息)以及与该分析物在样品中的丰度(即它的量)有关的强度值。
如前文所讨论的，可以优选对待根据本发明方法测定的分析物组中的每种分析物进行定量或半定量测定。对于定量测定，基于对上文提到的特征性特征测定的值，对代谢产物的绝对量或准确量进行测定，或对分析物的相对量进行测定。在不能或不应测定分析物的准确量的情况下可以测定相对量。在所述的情况下，可以测定分析物出现的量相对于包含第二种量的所述代谢产物的第二种样品是扩大了还是减少了。因此，定量分析分析物还包括时常提到的分析物的半定量分析。
而且，在本发明方法中所用的测定优选包括在前文提到的分析步骤之前进行化合物分离步骤。优选地，所述的化合物分离步骤得到样品包含的分析物的时间分辨分离。因此，待根据本发明优选使用的用于分离的适当技术包括所有色谱分离技术例如液相色谱法(LC)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、薄层色谱法、分子排阻色谱法或亲和色谱法。这些技术为本领域熟知的，并能够被本领域技术人员立即应用。最优选地，LC和/或GC为本发明方法使用的色谱技术。用于代谢产物的这种测定的适当设备为本领域熟知的。优选地，使用质谱法，尤其是气相色谱-质谱法(GC-MS)、液相色谱-质谱法(LC-MS)、直接输注质谱法或傅里叶变换-离子回旋共振(ion-cyclotrone-resonance)-质谱法(FT-ICR-MS)、毛细管电泳-质谱法(CE-MS)、高效液相色谱法-质谱法联用(HPLC-MS)、四级杆质谱法、任何串联质谱(例如MS-MS或MS-MS-MS)、电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)、热解质谱法(Py-MS)、离子迁移率质谱法或飞行时间质谱法(TOF)。最优选地，如下文详述的那样使用LC-MS和/或GC-MS。所述的技术在例如Nissen，色谱杂志A(Journal of Chromatography A)，703，1995：37-57，US 4,540,884或US 5,397,894中公开，因此将其公开内容引入作为参考。作为质谱技术的替代技术或者除了质谱技术外，可以使用下列技术进行化合物测定：核磁共振(NMR)、磁共振成像(MRI)、傅里叶变换红外分析(FT-IR)、紫外(UV)光谱法、折射指数(RI)、荧光检测、放射化学检测、电化学检测、光散射(LS)、散射拉曼光谱或火焰离子化检测(FID)。这些技术为本领域技术人员熟知的，并可立即应用。本发明的方法优选由自动化进行辅助。例如，样品处理或预处理可以由机器人自动完成。数据处理和比较优选由适当的计算机程序和数据库来辅助。前文所述的自动化容许以高通量方法使用本发明的方法。
而且，分析物还能够由特异性化学或生物测定法进行测定。所述的测定法包含允许特异性地检测样品中的分析物的工具。优选地，所述的工具基于分析物与其它化合物反应的能力或它在生物读出系统中引发反应(例如诱导报告基因)的能力而能够特异性地识别分析物的化学结构或能够特异性地鉴别分析物。能够特异性地识别代谢产物的化学结构的工具优选是抗体或与化学结构特异性相互作用的其它蛋白质(例如受体或酶)。特异性抗体，例如可以采用代谢产物作为抗原根据本领域熟知的方法获得。本文提到的抗体包括多克隆抗体和单克隆抗体，以及其片段，例如能够结合抗原或半抗原的Fv、Fab和F(ab)2片段。本发明还包括人源化的杂交抗体，其中表现出想要的抗原-特异性的非人供体抗体的氨基酸序列与人受体抗体的序列结合。而且，还包含单链抗体。供体序列通常包括至少供体的结合抗原的氨基酸残基，但同样可以包含供体抗体的其它结构和/或功能相关的氨基酸残基。这些杂交体(hybrids)可以通过本领域熟知的一些方法进行制备。能够特异性识别代谢产物的适当的蛋白质优选为与所述代谢产物的代谢转化有关的酶。所述的酶或可以使用代谢产物作为底物或可以将底物转化成代谢产物。而且，所述的抗体可以用作生成特异性识别代谢产物的寡肽的基础。这些寡肽例如包含对于所述代谢产物的酶结合域或结合口袋。适当的基于抗体和/或酶的测定法可以是RIA(放射性免疫测定)、ELISA(酶联免疫吸附测定)、夹心酶标免疫试验、电化学发光夹心免疫测定(ECLIA)、解离放大镧系荧光免疫测定(DELFIA)或固相免疫试验。而且，还可以基于代谢产物与其它化合物反应的能力(即通过特异性化学反应)来识别代谢产物。此外，由于代谢产物在生物读出系统中引发反应的能力可以在样品中测定代谢产物。当读数表明样品中包含的代谢产物的存在和/或量时将检测生物反应。生物反应可以为例如基因表达的诱导或细胞或有机体的表型反应。
术语“参考值(reference)”指的是能够与肝毒性相关的分析物组中的每一种分析物的特征性特征的值。这些参考结果优选从来源于已经与棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚接触的受试者的样品中获得。只要化合物是生物可用的，则可通过各自局部或全身施用方式使受试者与所述化合物接触。对于分析物的量，可以如上文所述的那样测定参考结果。或者，但还优选地，参考结果可以从来源于未与棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚接触的受试者或在肝毒性以及更优选还有其它疾病方面为健康受试者的样品中获得。而且，就来源于包含待研究的受试者的一群个体的分析物组中的每种分析物的相对量或绝对量来说，参考值还优选可以为计算的参考值，最优选为平均值或中位值。然而，应理解用于测定计算参考值的待研究受试者的群体优选由明显健康的受试者(即未处理的)组成或包含大量明显健康的受试者，该数量足够大以至于能在统计学上对抗由于测试受试者在所述群体中的存在引起的显著的平均值或中位值变化。可以按照本文其它地方说明的那样测定所述的群体中的个体的分析物的绝对量或相对量。怎样计算合适的参考值(优选平均值或中位值)为本领域中熟知的。前面提到的受试者的群体应包含多个受试者，优选至少5、10、50、100、1,000或10,000个受试者。应理解待根据本发明方法诊断的受试者和所述的多个受试者中的受试者为相同种类。
更优选地，参考结果即分析物的至少一种特征性特征的值将存储在适当的数据存储介质(例如数据库)中，因此也可用于将来的诊断。这还允许有效地诊断疾病的预兆(predisposition)，因为一旦(将来)证实从其获得了相应的参考样品的受试者(确实)出现肝毒性，则可以在数据库中鉴别出适当的参考结果。
术语“比较”指的是评估上文详述的测定的结果(即分析物的定性或定量测定的结果)与参考结果是相同或相似的还是不同的。
在参考结果从来源于已与棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚接触的受试者的样品中获得的情况下，可以基于从测试样品获得的试验结果和前述参考结果之间的一致性或相似性程度，即基于就前述分析物来讲的相同的或相似的定性或定量组成，来诊断肝毒性。如果特征性特征的值和在定量测定情况下的强度值都是相同的，则测试样品的结果和参考结果是相同的。如果特征性特征的值是相同的但强度值是不同的，则所述结果是相似的。这种不同优选是不显著的，且其特征在于强度值在至少参考值的第1和第99百分位数之间、第5和第95百分位数之间、第10和第90百分位数之间、第20和第80百分位数之间、第30和第70百分位数之间、第40和第60百分位数之间的区间内。参考值的第50、第60、第70、第80、第90或第95百分位数。
在参考结果从未与棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚接触的受试者获得的情况下，可以基于从测试样品获得的试验结果和前述参考结果的差异(即关于前述分析物的定性或定量组成的差异)来诊断肝毒性。如果使用如上文说明的计算参考值，则上述同样适用。差异可能为分析物的绝对量或相对量增加(有时称为代谢产物的向上调节；还参见实施例)或者所述量之一降低或分析物的可检测量消失(有时称为代谢产物的向上调节；也参见实施例)。优选地，所述相对量或绝对量的差异是显著的，即在参考值的第45和第55百分位数之间、第40和第60百分位数之间、第30和第70百分位数之间、第20和第80百分位数之间、第10和第90百分位数之间、第5和第95百分位数之间、第1和第99百分位数之间的区间之外。
优选地，分析物的量与参考值比较差异如下所示：(i)在雄性样品中：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，所有这些化合物的量都增加；和
(ii)在雌性受试者样品中：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱，所有这些化合物的量都增加。对于本说明书中提到的特定分析物，相对量的变化(即“倍数”变化)的优选值或变化种类(即导致更高或更低相对量和/或绝对量的“向上”调节或“向下”调节)在下文实施例中表明。
优选通过自动化辅助进行比较。例如，可以使用适当的包含用于两种不同数据集合(data set)(例如，包含特征性特征的值的数据集合)比较的算法的计算机程序。这些计算机程序和算法为本领域熟知的。尽管如上所述，还可以手动进行比较。
可以将用于测定分析物的前述方法应用到设备中。本文所用的设备应包含至少前述的工具。而且，该设备优选进一步包含用于比较和评价分析物的检测的特征性特征和(还优选的)测定的信号强度的工具。设备的工具优选工作上(operatively)彼此相连接。怎样以工作方式连接工具将取决于设备中包括的工具的类型。例如，当应用自动定性或定量测定代谢产物的工具时，为了便于诊断，由所述的自动工作工具获得的数据可以通过例如计算机程序进行处理。优选地，在这种情况下工具由单一设备包含。所述的设备可能因此包含用于分析物的分析单元和用来处理用于诊断的结果数据的计算机单元。或者，当使用例如试纸的工具来测定分析物时，用于诊断的工具可以包含对照试纸或表格，其将测定的结果数据分配到已知伴随肝毒性的结果数据或如上文所讨论的健康受试者所示的结果数据中。优选的设备为无需专科临床医师的特殊知识即可以应用的设备，例如试纸或仅需装载样品的电子设备。
或者，可以将用于测定分析物的方法应用到包含优选工作上彼此连接的数个设备的系统中。具体来说，工具必须以允许实施上文详述的本发明方法的方式连接。因此，本文所用的工作上连接的优选意为功能性连接的。根据待用于本发明的系统的工具，可能通过采用允许在所述的工具之间进行数据传输的工具(例如，玻璃纤维电缆和其它用于高通量数据传输的电缆)连接每种工具和其它工具来对所述的工具进行功能性连接。尽管如此，本发明还考虑工具之间的无线数据传递，例如经由LAN(无线LAN，W-LAN)。优选的系统包含用于测定分析物的工具。本文所用的用于测定分析物的工具包括用于分离分析物的工具(例如色谱设备)和用于分析物测定的工具(例如质谱设备)。适当的设备已在上文进行详细描述。待用在本发明系统中的用于化合物分离的优选工具包括色谱设备，更优选进行液相色谱法、HPLC和/或气相色谱法的设备。用于化合物测定的优选设备包括质谱设备，更优选GC-MS、LC-MS、直接输注质谱、FT-ICR-MS、CE-MS、HPLC-MS、四极杆质谱、串联质谱(包括MS-MS或MS-MS-MS)、ICP-MS、Py-MS或TOF。分离工具和测定工具优选彼此偶联。更优选地，在本说明书其它地方详述的本发明的系统中使用LC-MS和/或GC-MS。应进一步包含用于比较和/或分析获自用于测定分析物的工具的结果的工具。用于比较和/或分析结果的工具可以包含至少一个数据库和用于比较结果的应用计算机程序。前述系统和设备的优选实施方案也在下文进行详述。
有利的是，已发现在本发明进行的研究中至少5种前述分析物的组的量作为肝毒性的生物标记物，特别是由棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚诱导的肝毒性的生物标记物。方法的特异性和准确度将通过测定所有前述分析物来进一步提高。关于这些特定的分析物代谢组的定量和/或定性组成的变化指示肝毒性。目前用于诊断肝毒性的形态学参数、生理学参数以及生物化学参数与本发明提供的生物标记测定相比特异性和敏感性均较差。由于本发明，能够更有效地和更可靠地评估化合物的肝毒性。而且，基于前述的发现，用于治疗肝毒性的药物的筛选试验是可行的。
原则上，本发明涉及至少一种优选至少五种下列分析物或用于其检测的工具在制备用于诊断雄性受试者的肝毒性的诊断设备或组合物中的用途：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，或者至少一种优选至少五种下列分析物或用于其检测的工具在制备诊断雌性受试者的肝毒性的诊断设备或组合物中的用途：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1、C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1、C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱。
除非下文另有说明，上文制定的所有术语的定义和解释就实际情形适用于前述方法和在下文进一步描述的所有其它实施方案。
接着上文，本发明还考虑测定化合物能否诱导受试者的肝毒性的方法，该方法包括：
(a)在已经与疑似能够诱导肝毒性的化合物接触的雄性受试者的样品中测定至少1种优选至少5种下列化合物的量：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，或者在已经与疑似能够诱导肝毒性的化合物接触的雌性的测试样品中测定至少1种优选至少5种下列分析物的量：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱；和
(b)将在步骤(a)中测定的量与参考值进行比较，据此测定化合物诱导肝毒性的能力。
在所述方法的优选实施方案中，所述的化合物为选自下列的至少一种化合物：棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚。
优选地，所述的参考值来源于患有肝毒性的受试者或来源于已经与至少一种选自下列的化合物接触的受试者：棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚。更优选地，在测试样品中与参考值基本上相同的分析物的量指示肝毒性。
还优选地，所述的参考值来源于已知未患有肝毒性的受试者或来源于未与至少一种选自下列的化合物接触的受试者：棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚。或者，还优选地，所述的参考值为对一群受试者的分析物的计算参考值。更优选地，在测试样品中与参考值相比有差异的分析物的量指示肝毒性。
优选的肝毒性指示量在本说明书其它地方公开。
本发明还涉及鉴别治疗肝毒性的物质的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在已经与疑似能够治疗肝毒性的候选物质接触的患有肝毒性的雄性受试者的样品中测定至少1种优选至少5种下列分析物的量：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，或者在已经与疑似能够治疗肝毒性的候选物质接触的患有肝毒性的雌性受试者的样品中测定至少1种优选至少5种下列分析物的量：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱；和
(b)将在步骤(a)中测定的量与参考值进行比较，据此鉴别能够治疗肝毒性的物质。
具体来说，在鉴别有效治疗肝毒性的物质的方法中，所述的参考值优选来源于已经与至少一种选自下列的化合物接触的受试者：棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚或来源于患有肝毒性的受试者。更优选地，测试样品中与参考值有差异的代谢产物的量指示物质可用于治疗肝毒性。
具体来说，对能够治疗肝毒性的物质的指示为与参考值相比差异如下所示的分析物的量：(i)在雄性样品中：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，所有这些化合物的量都降低和(ii)在雌性受试者的样品中：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱，所有这些化合物的量都降低。
或者，所述的参考值可以优选来源于未与棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚接触的受试者或者来源于已知未患有肝毒性的受试者，或者可以为对一群受试者中的分析物的计算参考值。如果使用这种参考值，测试样品中与参考值相同或相似的代谢产物的量指示物质可用于治疗肝毒性。
术语“用于治疗肝毒性的物质”指的是可以直接干扰本说明书其它地方提到的诱导肝毒性的生物机理的化合物。因此，与结合和/或氧化相关的酶的活性可能被增加，胆汁排泄可能被提高或调节。或者，应考虑，物质可以通过例如调节与所述过程相关的酶或其它因子的表达来间接影响这些活性。待根据本发明的方法鉴别的物质可以为有机和无机的化学品，例如小分子、聚核苷酸类、寡核苷酸类、肽类、多肽类包括抗体或其它人工或生物多聚体。优选地，该物质适合作为药物、前药或开发药物或前药的先导物。
应理解如果本发明的方法是用来鉴别用于肝毒性的治疗的药物，或用于化合物的毒理学评估(即测定化合物能否诱导肝毒性)，可以基于统计学理由对多个受试者的测试样品进行研究。优选地，在这样的一群组测试受试者内的代谢组应当尽可能相似，以便避免例如由待研究的化合物之外的因素引起的差异。待用于所述方法的受试者优选为实验用动物，例如啮齿类，更优选为大鼠。应进一步理解，所述的实验用动物优选在完成本发明的方法后被处死。应将群组测试的所有受试者和参考动物保持在相同的条件下，以避免任何环境影响差别。提供给这些动物的适当的条件和方法在WO2007/014825中进行了详细描述。因此将所述的条件引入作为参考。
本发明还涉及数据集，其包含下列分析物的特征值：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，和/或至少下列分析物的特征值：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱。
术语“数据集”指的是可以在物理和/或逻辑上将其组合到一起的数据的集合。因此，可以将数据集应用在单一的数据存储介质中或应用到工作上彼此连接的物理分离的数据存储介质中。优选地，通过数据库方式应用数据集。因此，本文所用的数据库包括在适当的存储介质中的数据集。而且，数据库优选进一步包含数据库管理系统。数据库管理系统优选为基于网络的、分级的或面向对象的数据库管理系统。而且，数据库可以为联合数据库或集中数据库。更优选地，数据库作为分布式(联合)系统(例如作为客户机-服务器-系统)进行应用。更优选地，构造数据库以使检索算法来比较试验数据集合和数据集所包含的数据集合。具体来说，通过使用这种算法，能够检索数据库中指示肝毒性的相似或相同的数据集合(例如查询检索)。因此，如果能够在数据集中鉴别出相同或相似的数据集合，则所述试验数据集合与肝毒性相关。继而，基于从受试者中获得的试验数据集合，能够用从数据集中获得的信息来诊断肝毒性。
而且，本发明涉及包含所述数据集的数据存储介质。
本文所用的术语“数据存储介质”包括基于单个物理实体的数据存储介质，例如CD、CD-ROM、硬盘、光存储介质或软盘。而且，该术语进一步包括由物理分离实体组成的数据存储介质，所述的物理分离实体以提供前述的数据集的方式(优选地，以进行查询检索的适当方式)工作上彼此连接。
本发明还涉及一种系统，其包含
(a)与(b)工作上连接的用于比较样品的代谢产物的特征值的工具
(b)本发明的数据存储介质。
本文所用的术语“系统”涉及工作上彼此连接的不同工具。所述的工具可以应用在单一的设备中或可以应用于工作上彼此连接的物理分离设备中。用于比较分析物的特征值的工具优选基于前文提到的比较算法进行操作。数据存储介质优选包含前述数据集或数据库，其中每一存储的数据集合指示肝毒性。因此，本发明的系统能够鉴别试验数据集合是否被存储在数据存储介质中的数据集所包含。继而，本发明的系统可以作为诊断肝毒性的诊断工具进行应用。
在系统的优选实施方案中，包含用于测定样品的代谢产物的特征值的工具。
术语“用于测定代谢产物的特征值的工具”优选涉及用于测定分析物的前述设备，例如质谱设备、NMR设备或实施分析物的化学或生物测定的设备。
本发明还包括诊断组合物，该组合物包含至少1种优选至少5种下列分析物：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，和/或至少一种优选至少5种下列分析物：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱或者用于其测定的工具。
进一步包含诊断设备，该设备包括
(a)用于测定至少1种优选至少5种下列分析物：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱和/或至少1种优选至少5种下列分析物：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱的特征值的工具；和
(b)基于由(a)中的工具测定的特征值用于诊断肝毒性的工具。
术语“诊断工具(means)”优选涉及本说明书中其它地方详细说明的诊断设备、系统或生物或化学测定。
表述“用于测定代谢产物组的特征值的工具”涉及能够特异性识别代谢产物的设备或物质。适当的设备可能是光谱测定设备(例如质谱)、NMR设备或用于实施代谢产物的化学或生物测定的设备。适当的物质可以是特异性检测代谢产物的化合物。本文所用的检测可以为两步骤过程，即化合物可以首先特异性地与待检测的代谢产物结合，随后生成可检测的信号，例如荧光信号、化学发光信号(chemiluminescent signals)、放射性信号等。对于可检测信号的生成，可能需要其它化合物，其全部被术语“用于测定代谢产物组的特征值的工具”所包含。特异性与代谢产物结合的化合物在本说明书其他地方进行详细描述，其优选包括酶、抗体、配体、受体或其它生物分子或特异性与代谢产物结合的化学品。
上文提到的所有参考文献也因此就它们整体公开内容以及上面说明书中明确提到的具体公开内容引入作为参考。
附图显示：
图1显示在由SIM记录的大鼠血浆脂质部分中发现的脂质分子标记物ID28x493的GC保留时间图。
图2显示ID28x493的EI GCMS谱。
图3显示18:1Lyso PC的裂解谱。
图4显示磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)的裂解谱。
图5显示神经酰胺(d18:1，C24:1)的裂解谱。
图6显示神经酰胺(d18:1，C24:0)的裂解谱。
图7显示鞘磷脂(d18:1，C16:0)的裂解谱。
图8显示磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)的裂解谱。
下列实施例仅用于说明本发明的目的。无论如何不应将它们解释为在任何方面限制本发明的范围。
实施例：与肝毒性相关的生物标记物
对一组各5只的雄性和雌性大鼠用指明的化合物(参见下表)以10和100mg/kg体重经由管饲法每天一次给药，持续28天。含有5只雄性和5只雌性大鼠的其它组作为对照。在处理周期开始之前，将供应时62-64天大的动物适应居住和环境条件7天。动物群体中的所有动物保持在相同的恒定温度(20-24±3℃)和相同的恒定湿度(30-70％)下。将动物群体中的每只动物放在单独的笼子中。对动物群体中的动物进行无限制地喂养。使用的食物基本上无化学或微生物污染物。也无限制地提供饮用水。相应地，如欧洲饮用水规则(European Drinking Water Directive)98/83/EG中规定的那样，水中无化学和微生物污染物。照明周期为12小时光亮接着12小时黑暗(12小时光亮，从6:00到18:00；12小时黑暗，从18:00到6:00)。
在第7天、第14天和第28天的早晨，从空腹麻醉的动物中从眶后静脉丛取血。从每只动物中收集1ml血液，用EDTA作为抗凝剂。将样品离心以得到血浆。所有血浆样品用N2气氛覆盖，然后在-80℃下贮存，直到进行分析。
对于基于质谱的代谢产物侧貌(profiling)分析，萃取血浆样品，得到极性和非极性部分。对于GC-MS分析，将非极性部分在酸性条件下用甲醇进行处理得到脂肪酸甲酯。将两部分进一步用O-甲基-羟胺盐酸盐和吡啶进行衍生化，将氧代-基团转化为O-甲基肟，随后在分析前用硅烷化试剂进行衍生化。在LC-MS分析中，将两部分重溶在适当的溶剂混合物中。通过梯度洗脱在反相分离柱上进行HPLC。对于质谱检测，应用代谢组学(metanomics)专有技术，其使得靶向和高灵敏度MRM(多重反应监控)侧貌分析与全筛析并行。
综合性分析验证步骤之后，将每种分析物的数据针对来自库(pool)样品的数据进行标准化。在整个方法中平行运行这些样品来减少方法变异性。通过使用WELCH-检验比较处理组的平均值和各未处理的对照组的平均值来测定对性别、剂量组和代谢产物特异的处理组值的显著性。将标准化的处理组值和它们的显著性注入数据库中以便进行进一步的统计学和数据挖掘处理。
大鼠处理后指示肝毒性的血浆代谢产物组的变化在下表中显示：
Claims (31)
1.诊断肝毒性的方法，该方法包括：
(a)在疑似患有肝毒性的雄性受试者的测试样品中测定至少5种下列分析物的量：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，或者在疑似患有肝毒性的雌性受试者的测试样品中测定至少下列分析物的量：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱，和
(b)将在步骤(a)中测定的量与参考值进行比较，据此诊断肝毒性。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的受试者已经与疑似能够诱导肝毒性的化合物接触。
3.测定化合物能否在受试者中诱导肝毒性的方法，该方法包括：
(a)在已经与疑似能够诱导肝毒性的化合物接触的雄性受试者的样品中测定至少5种下列分析物的量：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，或者在已经与疑似能够诱导肝毒性的化合物接触的雌性的测试样品中测定至少5种下列分析物的量：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱；和
(b)将在步骤(a)中测定的量与参考值进行比较，据此测定化合物诱导肝毒性的能力。
4.权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述的化合物为至少一种选自下列的化合物：棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚。
5.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述的参考值来源于(i)患有肝毒性的受试者或(ii)已经与至少一种选自下列的化合物接触的受试者：棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚。
6.权利要求5所述的方法，其中测试样品中与参考值基本上相同的分析物的量指示肝毒性。
7.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述的参考值来源于(i)已知未患有肝毒性的受试者或(ii)未与至少一种选自下列的化合物接触的受试者：棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚。
8.权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中所述的参考值为对一群受试者的分析物的计算参考值。
9.权利要求7或权利要求8所述的方法，其中测试样品中与参考值相比有差异的分析物的量指示肝毒性。
10.权利要求7-9中任意一项所述的方法，其中肝毒性的指示为与参考值相比分析物的量具有如下所示差异：(i)在雄性样品中：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱，所有这些化合物的量均增加和(ii)在雌性受试者的样品中：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG No 1)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱，所有这些化合物的量均增加。
11.鉴别用于治疗肝毒性的物质的方法，该方法包括下列步骤：
(a)在已经与疑似能够治疗肝毒性的候选物质接触的患有肝毒性的雄性受试者的样品中测定至少5种下列分析物的量：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1 Lyso PC或磷脂酰胆碱，或者在已经与疑似能够治疗肝毒性的候选物质接触的患有肝毒性的雌性受试者的样品中测定至少5种下列分析物的量：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG No 1)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱；和
(b)将在步骤(a)中测定的量与参考值进行比较，据此鉴别能够治疗肝毒性的物质。
12.权利要求11所述的方法，其中所述的参考值来源于(i)患有肝毒性的受试者或(ii)已经与至少一种选自下列的化合物接触的受试者：棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚。
13.权利要求12所述的方法，其中测试样品中与参考值相比有差异的分析物的量指示物质能够治疗肝毒性。
14.权利要求11-13中任意一项所述的方法，其中能够治疗肝毒性的物质的指示为与参考值相比分析物的量具有如下所示差异：(i)在雄性样品中：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1 Lyso PC或磷脂酰胆碱，所有这些化合物的量均降低和(ii)在雌性受试者的样品中：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG No 1)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱，所有这些化合物的量均降低。
15.权利要求11所述的方法，其中所述的参考值来源于(i)已知未患有肝毒性的受试者或(ii)未与至少一种选自下列的化合物接触的受试者：棉隆、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、四氢呋喃、醋酸环丙孕酮、毒杀芬或对乙酰氨基酚。
16.权利要求11所述的方法，其中所述的参考值为对一群受试者中的分析物的计算的参考值。
17.权利要求15或权利要求16所述的方法，其中测试样品中与参考值基本上相同的分析物的量指示物质能够治疗肝毒性。
18.权利要求1-21中任意一项所述的方法，其中所述的肝毒性包括至少一种选自下列的病症或疾病：肝细胞坏死、肝炎、脂肪变性、肝硬化、磷脂质病、胆汁淤积、胆管炎、肝静脉血栓形成、肝肿瘤。
19.权利要求1-18中任意一项所述的方法，其中所述的测定分析物组包括质谱法(MS)。
20.权利要求19所述的方法，其中所述的质谱法为液相色谱(LC)-MS或气相色谱(GC)-MS。
21.权利要求1-20中任意一项所述的方法，其中所述的样品为所述受试者的体液样品。
22.权利要求21所述的方法，其中所述的体液为血液。
23.权利要求1-22中任意一项所述的方法，其中所述的受试者为哺乳动物。
24.一种数据集，该数据集包含至少5种下列分析物：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱的特征值和/或至少下列分析物：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG No 1)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱的特征值。
25.包含权利要求23所述的数据集的数据存储介质。
26.一种系统，其包含：
(a)与(b)工作上连接的用于比较样品的代谢产物的特征值的工具
(b)权利要求25所述的数据存储介质。
27.权利要求26所述的系统，该系统进一步包含用于测定样品中分析物的特征值的工具。
28.一种诊断组合物，其包含至少5种下列分析物：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱和/或至少5种下列分析物：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG No 1)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱或用于其测定的工具。
29.一种诊断设备，其包含：
(a)工具，该工具用于测定至少5种下列分析物：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1Lyso PC或磷脂酰胆碱的特征值和/或至少5种下列分析物：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG No 1)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱的特征值；和
(b)基于由(a)中的工具测定的特征值用来诊断肝毒性的工具。
30.至少5种下列分析物：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1 Lyso PC或磷脂酰胆碱和/或至少5种下列分析物：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG No 1)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱在制备用来诊断肝毒性的诊断设备或组合物中的用途。
31.用来测定至少5种下列分析物：4-羟苯基丙酮酸、棕榈酸(C16:0)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、α-生育酚、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、二十三烷酸(C23:0)、肌醇-2-单磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、二十碳三烯酸(C20:3)、3-磷酸甘油、磷脂酰胆碱(C18:2，C20:4)、神经酰胺(d18:1，C24:1)、神经酰胺(d18:2，C24:0)、鞘磷脂(d18:1，C16:0)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、磷脂酰胆碱(C18:0/C22:6)、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)、18:1 Lyso PC或磷脂酰胆碱和/或至少5种下列分析物：3-磷酸甘油、辅酶Q9、葡萄糖、甘油、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)、花生四烯酸(C20:顺式-[5，8，11，14]4)、二十二碳六烯酸(C22:顺式[4，7，10，13，16，19]6)、胆固醇、磷酸甘油酯、二十四烷酸(C24:0)、十七酸(C17:0)、花生酸(C20:0)、二十三烷酸(C23:0)、磷酸酯、山嵛酸(C22:0)、4-羟基二氢神经鞘氨醇、神经酸(C24:1)、14-甲基十六烷酸、二十碳三烯酸(C20:3)、ID28x493、5-甲氧基鞘氨醇、赤式-鞘氨醇、苏氨酸、葡萄糖、神经酰胺(d18:1，C24:1)、二酰基甘油酯(DAG)(C18:1，C18:2)、三酰基甘油酯(TAG No 1)、1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷脂酰基-L-丝氨酸、亚油酸(C18:顺式[9，12]2)或磷脂酰胆碱的工具在制备用来诊断肝毒性的诊断设备或组合物中的用途。
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