CN117535363A - 一种功能性透明质酸的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种功能性透明质酸的生产方法，属于透明质酸生产技术领域。本发明的功能性透明质酸的生产方法，包括如下步骤：(1)向透明质酸的水溶液中加入过氧化氢，反应，得到中间产物；(2)将所述中间产物与复合酶制剂混合酶解，灭酶，过滤，得到功能性透明质酸；所述复合酶制剂包括过氧化氢酶和重组人透明质酸酶。本发明利用过氧化氢对高分子量的透明质酸进行初步降解，再利用重组人透明质酸酶和过氧化氢酶对透明质酸进一步降解，以提高透明质酸的降解效率，缩短了降解时间，提高了(3～5)kDa透明质酸的产量。
Description
技术领域
本发明涉及透明质酸生产技术领域，尤其涉及一种功能性透明质酸的生产方法。
背景技术
透明质酸，又称玻尿酸，分子式是(C14H21NO11)n，是D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位糖胺聚糖。D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之间由β-1,3-配糖键相连，双糖单位之间由β-1,4-配糖键相连。
第一代玻尿酸国外早期采用动物提取方法，主要从鸡冠或牛眼中提取。后续逐步用杆菌发酵生产玻尿酸的工艺取代了动物提取法。第一代玻尿酸分子量一般在80～120万之间，主要功能是锁水保湿和形成组织保护膜。第二代玻尿酸是以第一代透明质酸为原料，采用机械、化学、生物酶等不同剪切方法，制造小分子玻尿酸。优点是比第一代玻尿酸更容易吸收，同时也会产生微弱的生理功能，包括促进创口愈合等，但主要功能还是锁水保湿和形成组织保护膜。第三代玻尿酸B-HA(Bioactive HyaluronicAcid)，将普通的玻尿酸利用安全无过敏性的重组人透明质酸酶剪切，再通过特殊加工工艺处理成活化片段，最终变成极其昂贵的医疗级生物活性材料。第三代玻尿酸分子量低，具有明确的生理功能，在美容领域，它能解决吸收利用率、皮肤干燥、衰老干瘪、皮肤炎症、过敏受损等方面的重大问题。从应用领域和功效来看，第三代玻尿酸较第一代和第二代具有更显著的优势。
第三代玻尿酸是通过透明质酸酶酶解反应，将高分子量的透明质酸降解为小分子量的透明质酸，以利于机体的吸收。但酶解过程中，透明质酸酶的酶活性容易受到多种因素的影响，导致酶解效率低，产量低。因此，提供一种低分子量的透明质酸生产方法，对于提高透明质酸的功效，提高经济效益，极为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种功能性透明质酸的生产方法。本发明利用过氧化氢对高分子量的透明质酸进行初步降解，再利用重组人透明质酸酶和过氧化氢酶对透明质酸进一步降解，以提高透明质酸的降解效率，缩短了降解时间，提高了(3～5)kDa透明质酸的产量。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种功能性透明质酸的生产方法，包括如下步骤：
(1)向透明质酸的水溶液中加入过氧化氢，反应，得到中间产物；
(2)将所述中间产物与复合酶制剂混合酶解，灭酶，过滤，得到功能性透明质酸；
所述复合酶制剂包括过氧化氢酶和重组人透明质酸酶。
优选的，所述透明质酸的分子量为(2000～5000)kDa。
优选的，所述透明质酸的水溶液的浓度为10～20g/L。
优选的，所述过氧化氢的添加量为2～5mmol/g透明质酸。
优选的，所述反应的温度为20～25℃，时间为10～20min，压力为(0.2～0.3)MPa。
优选的，所述过氧化氢酶与所述过氧化氢的比例为1000U：(1～2)mmol。
优选的，所述重组人透明质酸酶与所述透明质酸的比例为(2～6)×104U：1g。
优选的，所述混合酶解的温度为35～38℃，时间为3～5h。
优选的，所述过滤为超滤，所述超滤用膜的截留分子量为(3～5)kDa。
本发明提供了一种功能性透明质酸的生产方法。本发明通过在微高压下，利用过氧化氢对高分子量的透明质酸进行氧化降解，然后利用过氧化氢酶清除残留过氧化氢，并使用重组人透明质酸酶进一步降解透明质酸，防止透明质酸氧化降解过头而失去功效，同时保证在较短时间内，将高分子量的透明质酸降解成低分子量的透明质酸。
本发明创新性的加入过氧化氢酶，除了控制过氧化氢对透明质酸的氧化降解程度外，还可清除体系中的自由基，避免自由基对重组人透明质酸酶活力的影响，进而提高重组人透明质酸酶酶解效率，缩短了降解时间，对于提高功能性低分子透明质酸的生产效益具有显著意义。
具体实施方式
本发明提供了一种功能性透明质酸的生产方法，包括如下步骤：
(1)向透明质酸的水溶液中加入过氧化氢，反应，得到中间产物；
(2)将所述中间产物与复合酶制剂混合酶解，灭酶，过滤，得到功能性透明质酸。
本发明向透明质酸中加入过氧化氢，反应，得到中间产物。
在本发明中，所述透明质酸的分子量优选为(2000～5000)kDa，进一步优选为5000kDa。
在本发明中，所述透明质酸的水溶液的浓度优选为10～20g/L，进一步优选为12.5g/L。
在本发明中，所述过氧化氢的添加量优选为2～5mmol/g透明质酸；进一步优选为5mmol/g透明质酸。
在本发明中，所述反应的温度优选为20～25℃，进一步优选为25℃。
在本发明中，所述反应的时间优选为10～20min，进一步优选为15min。
在本发明中，所述反应时的压力优选为(0.2～0.3)MPa，进一步优选为0.25MPa。
本发明将所述中间产物与复合酶制剂混合酶解，灭酶，过滤，得到功能性透明质酸。
在本发明中，所述复合酶制剂优选包括过氧化氢酶和重组人透明质酸酶。
在本发明中，所述过氧化氢酶与所述过氧化氢的比例优选为1000U：(1～2)mmol，进一步优选为1000U：1mmol。
在本发明中，所述重组人透明质酸酶与所述透明质酸的比例优选为(2～6)×104U：1g，进一步优选为6×104U：1g。
在本发明中，所述混合酶解的温度优选为35～38℃，进一步优选为37℃。
在本发明中，所述混合酶解的时间优选为3～5h，进一步优选为5h。
在本发明中，所述过滤优选为超滤。
在本发明中，所述超滤用膜的截留分子量优选为(3～5)kDa，进一步优选为5kDa。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
本发明所用重组人透明质酸酶购自上海瀚香生物科技有限公司；所用过氧化氢酶购自夏盛(北京)生物科技开发有限公司。
实施例1
本实施例提供了一种功能性透明质酸的生产方法，具体过程如下：
(1)将1kg分子量为2000kDa的透明质酸溶于80L无菌水中，得到透明质酸溶液。向溶液中加入2000mmol过氧化氢，向二者的混合体系施加0.2MPa的压力，设置温度为25℃，反应15min，得到中间产物。
(2)向中间产物中加入复合酶制剂。复合酶制剂中包含过氧化氢酶和重组人透明质酸酶，其中过氧化氢酶的加酶量为2×106U，重组人透明质酸酶的加酶量为2×107U。将混合体系在37℃下酶解3h。酶解结束后，加热灭酶，将灭酶后的体系经截留分子量为5kDa的超滤膜过滤，将滤过液真空干燥，得到低分子量的功能性透明质酸。
实施例2
本实施例提供了一种功能性透明质酸的生产方法，具体过程如下：
(1)将1kg分子量为3000kDa的透明质酸溶于80L无菌水中，得到透明质酸溶液。向溶液中加入3000mmol过氧化氢，向二者的混合体系施加0.3MPa的压力，设置温度为25℃，反应15min，得到中间产物。
(2)向中间产物中加入复合酶制剂。复合酶制剂中包含过氧化氢酶和重组人透明质酸酶，其中过氧化氢酶的加酶量为3×106U，重组人透明质酸酶的加酶量为4×107U。将混合体系在37℃下酶解4h。酶解结束后，加热灭酶，将灭酶后的体系经截留分子量为5kDa的超滤膜过滤，将滤过液真空干燥，得到低分子量的功能性透明质酸。
实施例3
本实施例提供了一种功能性透明质酸的生产方法，具体过程如下：
(1)将1kg分子量为5000kDa的透明质酸溶于80L无菌水中，得到透明质酸溶液。向溶液中加入5000mmol过氧化氢，向二者的混合体系施加0.25MPa的压力，设置温度为25℃，反应25min，得到中间产物。
(2)向中间产物中加入复合酶制剂。复合酶制剂中包含过氧化氢酶和重组人透明质酸酶，其中过氧化氢酶的加酶量为5×106U，重组人透明质酸酶的加酶量为6×107U。将混合体系在37℃下酶解5h。酶解结束后，加热灭酶，将灭酶后的体系经截留分子量为5kDa的超滤膜过滤，将滤过液真空干燥，得到低分子量的功能性透明质酸。
对比例1
本对比例与实施例3的区别在于，将过氧化氢和过氧化酶替换为等体积的无菌水。其他操作与实施例3相同。
对比例2
本对比例与实施例3的区别在于，调整步骤(1)的反应时间为5min。其他操作与实施例3相同。
对比例3
本对比例与实施例3的区别在于，调整步骤(1)的反应时间为30min。其他操作与实施例3相同。
对比例4
本对比例与实施例3的区别在于，步骤(1)在常压下反应。其他操作与实施例3相同。
对比例5
本对比例与实施例3的区别在于，将过氧化氢替换为等量的过氧化氢和维生素C的混合物，其中过氧化氢和维生素C的摩尔比为2:1。其他操作与实施例3相同。
试验例1
本试验例统计了实施例1～3以及对比例1～5所得功能性透明质酸的产量，统计结果如表1所示。
表1各组功能性透明质酸的产量
从表1可以看出，采用实施例1～3的方法制备分子量低于5kDa的功能性透明质酸，收率可达91.6％。而对比例1仅靠重组人透明质酸酶酶解反应，在相同的酶解时间内，收率较低，降解效率低。对比例2缩短了过氧化氢的反应时间，收率较低，降解效率低；对比例3延长了过氧化氢的反应时间，收率更低，这表明，过氧化氢反应时间对透明质酸的收率有显著影响。对比例4在常压下进行，收率也显著低于实施例1～3。对比例5将过氧化氢替换为过氧化氢和维生素C的混合物，其收率也显著低于实施例1～3，这表明，本发明的方法需要采用特定的原料才能保证透明质酸的收率。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种功能性透明质酸的生产方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)向透明质酸的水溶液中加入过氧化氢，反应，得到中间产物；
(2)将所述中间产物与复合酶制剂混合酶解，灭酶，过滤，得到功能性透明质酸；
所述复合酶制剂包括过氧化氢酶和重组人透明质酸酶。
2.根据权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述透明质酸的分子量为(2000～5000)kDa。
3.根据权利要求2所述的生产方法，其特征在于，所述透明质酸的水溶液的浓度为10～20g/L。
4.根据权利要求3所述的生产方法，其特征在于，所述过氧化氢的添加量为2～5mmol/g透明质酸。
5.根据权利要求4所述的生产方法，其特征在于，所述反应的温度为20～25℃，时间为10～20min，压力为(0.2～0.3)MPa。
6.根据权利要求5所述的生产方法，其特征在于，所述过氧化氢酶与所述过氧化氢的比例为1000U：(1～2)mmol。
7.根据权利要求6所述的生产方法，其特征在于，所述重组人透明质酸酶与所述透明质酸的比例为(2～6)×104U：1g。
8.根据权利要求7所述的生产方法，其特征在于，所述混合酶解的温度为35～38℃，时间为3～5h。
9.根据权利要求8所述的生产方法，其特征在于，所述过滤为超滤，所述超滤用膜的截留分子量为(3～5)kDa。
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