CN117534539A - 一种2-(3'-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法 - Google Patents

一种2-(3'-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2‑(3'‑氯‑苯基)‑丙烯‑1‑醇的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明通过先利用间氯苯乙酮与格式试剂反应得到中间体1，将中间体1与双氧水混合反应得到中间体2；在中间体2与4‑硝基苯甲酰氯反应合成中间体3的过程中，以4‑二甲氨基吡啶作为酰氯酯化的催化剂，以二甲基二氯化锡提高伯醇的酯化选择性，以缚酸剂中和产生的氯化氢，进而提高二醇单酰化反应的选择性，提高中间体3的转化率；本发明通过在水解反应后依次进行萃取、洗涤和结晶，提高中间体3的纯度，进而有利于提高最终产品2‑(3'‑氯‑苯基)‑丙烯‑1‑醇的纯度和收率。

Description

一种2-(3'-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法。
背景技术
2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇是一种常见有机合成的中间体，其合成方法包括如下路线:
本合成路线将3-氯苯乙酮在(异丙氧基二甲基硅基)甲基格氏试剂的作用下得到中间体2，但是由中间体2到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇需要进行二醇单酰化反应。现有的二醇单酰化反应常用的方法为在催化量的二甲基锡和无机碱的存在下，与苯甲酰氯选择性地进行单苯甲酰化反应。众所周知，二丁基氧化锡是二醇单苯甲酰化的有用试剂，然而，这种方法需要经过较长反应时间的加热。这就要求使用超过等摩尔量的氧化二丁基锡，这将使产品的纯化过程复杂化，导致合成的2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的纯度较低，并使单苯甲酰化产品的大规模生产变得困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法。本发明提供的制备方法在制备2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇时操作方法简单，且得到的2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇纯度高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案:
本发明提供了1、一种2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将间氯苯乙酮溶液和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂混合，进行亲核加成反应得到混合溶液，向所述混合溶液中加入饱和氯化铵水溶液，然后依次进行洗涤和除水，得到中间体1溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的中间体1溶液与缓冲溶液混合，使中间体1溶液的pH值为6.5～7后与双氧水混合，进行氧化反应，然后依次进行提纯和浓缩，得到中间体2；
(3)将所述步骤(2)得到的中间体2与4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡、缚酸剂和有机溶剂混合得到混合溶液，在氮气保护下，将所述混合溶液与4-硝基苯甲酰氯溶液混合进行酯化反应后进行水解，再依次进行萃取、洗涤和结晶，得到中间体3；
(4)将所述步骤(3)得到的中间体3、脱水剂和溶剂混合，在氮气保护下进行回流分水，去除脱水剂后得到中间体4溶液；
(5)将所述步骤(4)得到的中间体4溶液、强碱、相转移催化剂和催化剂混合，在氮气保护下进行碱解反应，经提纯后得到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇。
优选地，所述步骤(1)中氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂的制备方法包括:将镁、氯化锂和四氢呋喃混合得到悬浊液，在氮气保护下，向所述悬浊液中加入氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液和引发剂，进行格式反应，得到氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂。
优选地，所述镁、氯化锂和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液中的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷的物质的量之比为(1.0～2.0):(0.1～2.0):1。
优选地，所述格式反应的温度为0～5℃；格式反应的时间为1～3h。
优选地，所述步骤(1)中亲核加成反应的温度为-5～0℃；亲核加成反应的时间为1～3h。
优选地，所述步骤(2)中氧化反应的温度为-5～0℃；氧化反应的时间为12～24h。
优选地，所述步骤(3)中酯化反应的温度为20～25℃；酯化反应的时间为10～24h。
优选地，所述步骤(4)中回流分水的温度为75～80℃；回流分水的时间为3～16h。
优选地，所述步骤(5)中的相转移催化剂包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或四甲基氢氧化铵。
优选地，所述步骤(5)中碱解反应的温度为20～35℃；碱解反应的时间为10～24h。
本发明提供了一种2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法，包括以下步骤：将间氯苯乙酮溶液和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂混合，进行亲核加成反应得到混合溶液，向所述混合溶液中加入饱和氯化铵水溶液，然后依次进行洗涤和除水，得到中间体1溶液；将中间体1溶液与缓冲溶液混合，使中间体1溶液的pH值为6.5～7后与双氧水混合，进行氧化反应，然后依次进行提纯和浓缩，得到中间体2；将所述中间体2与4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡、缚酸剂和有机溶剂混合得到混合溶液，在氮气保护下，将所述混合溶液与4-硝基苯甲酰氯溶液混合，进行酯化反应后进行水解，然后再依次进行萃取、洗涤和结晶，得到中间体3；将所述中间体3、脱水剂和溶剂混合，在氮气保护下进行回流分水，去除脱水剂后得到中间体4溶液；将所述中间体4溶液、强碱、相转移催化剂和催化剂混合，在氮气保护下进行碱解反应，进行提纯后得到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇。本发明通过先利用间氯苯乙酮与格式试剂反应得到中间体1，将中间体1与双氧水混合进行氧化反应得到中间体2；在中间体2与4-硝基苯甲酰氯反应合成中间体3的过程中，以4-二甲氨基吡啶作为酰氯酯化的催化剂，以二甲基二氯化锡提高伯醇的酯化选择性，以缚酸剂中和产生的氯化氢，进而提高二醇单酰化反应的选择性，提高中间体3的转化率；本发明通过在水解反应后依次进行萃取、洗涤和结晶，提高中间体3的纯度，进而有利于提高最终产品2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的纯度和收率。实施例结果显示，采用本发明提供的方法得到的2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的纯度可以达到99.5％，收率为90％。
具体实施方式
本发明提供了一种2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将间氯苯乙酮溶液和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂混合，进行亲核加成反应得到混合溶液，向所述混合溶液中加入饱和氯化铵水溶液，然后依次进行洗涤和除水，得到中间体1溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的中间体1溶液与缓冲溶液混合，使中间体1溶液的pH值为6.5～7后与双氧水混合，进行氧化反应，然后依次进行提纯和浓缩，得到中间体2；
(3)将所述步骤(2)得到的中间体2与4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡、缚酸剂和有机溶剂混合得到混合溶液，在氮气保护下，将所述混合溶液与4-硝基苯甲酰氯溶液混合进行酯化反应后进行水解，再依次进行萃取、洗涤和结晶，得到中间体3；
(4)将所述步骤(3)得到的中间体3、脱水剂和溶剂混合，在氮气保护下进行回流分水，去除脱水剂后得到中间体4溶液；
(5)将所述步骤(4)得到的中间体4溶液、强碱、相转移催化剂和催化剂混合，在氮气保护下进行碱解反应，进行提纯后得到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇。
本发明将间氯苯乙酮溶液和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂混合，进行亲核加成反应得到混合溶液，向所述混合溶液中加入饱和氯化铵水溶液，然后依次进行洗涤和除水，得到中间体1溶液。
在本发明中，所述氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂的制备方法优选包括将镁、氯化锂和四氢呋喃混合得到悬浊液，在氮气保护下，向所述悬浊液中加入氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液和引发剂，进行格式反应，得到氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂。在本发明中，所述氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂的合成原理优选如式(I)所示：
在本发明中，所述氯化锂能够降低格式试剂的碱性，在将制备的格式试剂与间氯苯乙酮反应时，能够防止间氯苯乙酮烯醇化导致原料反应不完全，从而提高间氯苯乙酮的转化率。
在本发明中，所述镁、氯化锂和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液中的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷的物质的量之比优选为(1.0～2.0):(0.1～2.0):1，更优选为1.05:0.1:1。本发明将镁、氯化锂和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷的物质的量控制在上述范围能够使格式反应更加充分。
在本发明中，所述四氢呋喃作为格式反应的溶剂。本发明对所述四氢呋喃的用量没有特殊限定，根据实际需要进行调整即可。在本发明中，当镁的物质的量为0.525mol时，所述四氢呋喃的质量优选为126g。
本发明对所述镁、氯化锂和四氢呋喃混合的方法没有特殊限定，将上述组分混合均匀即可。
本发明优选将所述镁、氯化锂和四氢呋喃混合得到的悬浊液在容器中氮气抽真空置换三次。本发明通过氮气抽真空置换能够使容器内被氮气保护。在本发明中，所述格式反应要求无氧环境，本发明通过氮气保护能够提供无氧环境。
本发明优选将所述悬浊液的温度降温至0～5℃，再向所述悬浊液中加入氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液和引发剂。在本发明中，所述氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液和引发剂的加入方式优选为滴加。在本发明中，格式反应为放热反应，本发明采用滴加的方式能够控制放热。本发明对所述滴加的速率没有特殊限定，能够防止容器的溶液快速升温即可。
在本发明中，向所述悬浊液中加入氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液和引发剂的方法优选为：向所述悬浊液中加入部分氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液和引发剂，引发反应后加入剩余部分的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶。在本发明中，所述部分氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液的用量优选为氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液总量的2.5％。本发明采用上述混合方式能够先引发格式反应，再进行格式反应，使格式反应更加充分。
在本发明中，所述氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液的质量浓度优选为20～60％，更优选为49.8％。在本发明中，所述氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液的溶剂优选为四氢呋喃。
在本发明中，所述引发剂优选为氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂。
在本发明中，所述格式反应的温度优选为0～5℃，更优选为0～4℃；格式反应的时间优选为1～3h，更优选为1h。本发明将格式反应的温度和时间控制在上述范围能够使格式反应充分进行。
在本发明中，所述间氯苯乙酮溶液的质量浓度优选为10～50％，更优选为33.2％。在本发明中，所述间氯苯乙酮溶液的溶剂优选为四氢呋喃、环戊基甲醚、2-甲基四氢呋喃或甲醛缩二乙醇。
在本发明中，所述间氯苯乙酮溶液中的间氯苯乙酮和格式试剂的物质的量之比优选为1:(1.1～1.5)，更优选为1:(1.2～1.3)。本发明将间氯苯乙酮和格式试剂的物质的量之比控制在上述范围能够在较少的格式试剂用量的情况下使间氯苯乙酮具有较高的转化率。
在本发明中，所述间氯苯乙酮溶液和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂混合的方法优选为向所述氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂滴加间氯苯乙酮溶液，所述滴加的时间优选为1h。本发明通过采用上述滴加的方式能够促使间氯苯乙酮反应更加完全。
在本发明中，所述亲核加成反应的温度优选为-5～0℃，更优选为-4～0℃；所述亲核加成反应的时间为1～3h，更优选为1～2h。本发明将亲核加成反应的温度和时间控制在上述范围能够促进亲核加成反应的充分进行。
亲核加成反应得到混合溶液后，本发明向所述混合溶液中加入饱和氯化铵水溶液，然后依次进行洗涤和除水，得到中间体1溶液。
本发明优选将所述混合溶液控制在10℃以下再加入饱和氯化铵水溶液。本发明通过向所述混合溶液中加入饱和氯化铵水溶液能够防止产物水解，提高产物的收率和纯度。在本发明中，当间氯苯乙酮的质量为69.5g时，所述饱和氯化铵水溶液的质量优选为86.1g。
本发明对所述洗涤和除水的方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的洗涤和除水的方法即可。在本发明中，所述洗涤和除水的方法优选为用饱和盐水洗涤3次，用硫酸镁干燥2h。本发明通过洗涤和除水能够去除混合液中的水和杂质。
除水结束后，本发明优选采用硅藻土对除水后的混合液进行过滤，得到中间体1溶液。本发明通过采用硅藻土去除硫酸镁。
本发明将间氯苯乙酮溶液和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂混合，进行亲核加成反应得到中间体1溶液的合成原理优选如式(II)所述:
得到中间体1溶液后，本发明将所述中间体1溶液与缓冲溶液混合，使中间体1溶液的pH值为6.5～7后与双氧水混合，进行氧化反应，然后依次进行提纯和浓缩，得到中间体2。
在本发明中，所述缓冲溶液优选为由乙酸、乙酸钠和碳酸氢钠溶于水得到。在本发明中，所述乙酸、乙酸钠和碳酸氢钠的质量和水的体积之比优选为(1～20)g:(5～25)g:(1～20)g:(30～100)mL，更优选为6g:8.2g:8.4g:50mL。本发明通过采用缓冲溶液能够将中间体1溶液的pH值调节至6.5～7。
本发明优选在所述中间体1溶液中加入甲醇，所述中间体1溶液和甲醇的质量之比优选为(300～400):(100～200)，更优选为342:140。
本发明优选将所述中间体1溶液与双氧水混合后降温至-5～0℃，再加入双氧水。在本发明中，所述双氧水的质量浓度优选为15～26％，更优选为26％。在本发明中，当双氧水的质量浓度为26％时，所述中间体1溶液和双氧水的质量之比优选为(300～400):(50～100)，更优选为342:68。
在本发明中，所述氧化反应的温度优选为-5～0℃，更优选为-4～0℃；所述氧化反应的时间优选为12～24h，更优选为12h。本发明将氧化反应的温度和时间控制在上述范围能够促进反应充分进行。
本发明优选向氧化反应后的混合液中加入亚硫酸氢钠，搅拌30min。本发明通过加入亚硫酸氢钠除去氧化性的双氧水。本发明对所述亚硫酸氢钠的用量没有特殊限定，根据需要进行调整，能够充分去除未反应的双氧水即可。
在本发明中，所述提纯和浓缩的方法优选为先采用硅藻土进行吸附，然后过滤除去硅藻土得到滤液，再采用乙酸乙酯对滤液进行萃取得到有机层，用饱和盐水洗涤所述有机层后加入硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁后，对得到的溶液进行浓缩，去除乙酸乙酯。
本发明由中间体1经氧化反应得到中间体2的合成原理优选如式(III)所示：
得到中间体2后，本发明将所述中间体2与4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡、缚酸剂和有机溶剂混合得到混合溶液，在氮气保护下，将所述混合溶液与4-硝基苯甲酰氯溶液混合进行酯化反应后进行水解，再依次进行萃取、洗涤和结晶，得到中间体3。
在本发明中，所述缚酸剂优选为三乙胺；所述有机溶剂优选为四氢呋喃。
在本发明中，所述中间体2、4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡和缚酸剂的物质的量之比优选为(0.1～1):(0.01～0.2):(0.01～0.2):(0.1～2)，更优选为0.4:0.04:0.04:0.8。
本发明对所述中间体2、4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡、缚酸剂和有机溶剂混合的方法没有特殊限定，能够将上述组分充分溶解于有机溶剂中即可。
本发明优选将所述混合溶液在氮气保护下使温度到20～25℃后，将所述混合溶液与4-硝基苯甲酰氯溶液混合。
在本发明中，所述4-硝基苯甲酰氯溶液的质量浓度优选为10～50％，更优选为38.2％；所述4-硝基苯甲酰氯溶液的溶剂优选为四氢呋喃。
在本发明中，所述混合溶液与4-硝基苯甲酰氯溶液混合的方法优选为将4-硝基苯甲酰氯溶液滴加至混合溶液中。本发明采用滴加的方式能够防止加入过快导致的反应液温度过快上升。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为20～25℃，更优选为23～25℃；所述酯化反应的时间优选为10～24h，更优选为10～12h。
在本发明中，所述水解的方法优选为将酯化反应后得到的体系倒入水中，搅拌30min。本发明通过水解得到中间体3。本发明对所述水的用量没有特殊限定，根据需要进行调整即可。
本发明对所述萃取、洗涤和结晶的操作方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的萃取、洗涤和结晶的操作方法即可。在本发明中，所述萃取的试剂优选为甲基叔丁基醚；所述洗涤的试剂优选为饱和盐水；所述结晶的试剂优选为正庚烷、乙酸乙酯、甲苯、丁酮、石油醚、乙酸乙酯或异丙醇。本发明通过萃取、洗涤和结晶对产物进行提纯，提高中间体3的纯度。
本发明以中间体2与4-硝基苯甲酰氯反应合成中间体3的合成原理优选如式(IV)所示：
本发明在由中间体2与4-硝基苯甲酰氯反应合成中间体3的过程中，以4-二甲氨基吡啶作为酰氯酯化的催化剂，以二甲基二氯化锡提高伯醇的酯化选择性，以缚酸剂中和产生的氯化氢，进而提高二醇单酰化反应的选择性，提高中间体3的转化率；本发明通过在水解反应后依次进行萃取、洗涤和结晶，提高中间体3的纯度，进而有利于提高最终产品2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的纯度和收率。
得到中间体3后，本发明将所述中间体3、脱水剂和溶剂混合，在氮气保护下进行回流分水，去除脱水剂后得到中间体4溶液。
在本发明中，所述脱水剂优选为硫酸氢钾、硫酸高铈或硫酸钴。本发明通过采用上述脱水剂能够促进中间体3脱水形成中间体4。本发明对脱水剂的用量没有特殊限定，根据需要进行调整即可。
在本发明中，所述溶剂优选包括环己烷、甲基环己烷或甲苯。本发明对溶剂的用量没有特殊限定，根据需要进行调整即可。
本发明对所述中间体3、脱水剂和溶剂混合的方法没有特殊限定，采用常规的混合方法将上述组分混合均匀即可。
在本发明中，所述回流分水的温度优选为75～80℃，更优选为78～80℃；所述回流分水的时间优选为3～16h，更优选为3～8h。
在本发明中，所述去除脱水剂的方法优选为过滤。
本发明通过中间体3合成中间体4溶液的合成原理优选如式(V)所示：
得到中间体4溶液后，本发明将所述中间体4溶液、强碱、相转移催化剂和催化剂混合，在氮气保护下进行碱解反应，进行提纯后得到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇。
在本发明中，所述强碱优选为氢氧化钠。
在本发明中，所述相转移催化剂优选为四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵或四丁基氯化铵。本发明利用四丁基溴化铵作为相转移催化剂。
在本发明中，所述催化剂优选为PEG400、乙二醇或二甘醇。本发明利用催化剂提高强碱的碱性，降低酯碱解的反应温度。
在本发明中，所述中间体4、强碱、相转移催化剂和催化剂的物质的量之比优选为(0.1～0.5):(0.1～1):(0.01～0.1):(0.1～1)，更优选为0.25:0.31:0.025:0.2。本发明将中间体4、强碱、相转移催化剂和催化剂的物质的量之比控制在上述范围能够使反应更加充分，提高产物的收率。
本发明对所述中间体4、强碱、相转移催化剂和催化剂混合的方法没有特殊限定，将上述组分混合均匀即可。
在本发明中，碱解反应的温度优选为20～35℃，更优选为23～25℃；所述碱解反应的时间优选为10～24h，更优选为10～12h。
在本发明中，所述提纯的方法优选为将所述碱解反应后得到的混合溶液进行分液，上层有机相先用PEG400洗涤一次，再用饱和盐水洗涤，减压浓缩出溶剂，粗品分子蒸馏得到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇。
本发明利用中间体4合成2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的合成原理优选如式(VI)所示：
本发明提供的方法的合成路线优选如式(VII)所示：
中间体1中间体2中间体3中间体4
本发明提供的方法通过先利用间氯苯乙酮与格式试剂反应得到中间体1，将中间体1与双氧水混合进行反应得到中间体2；在中间体2与4-硝基苯甲酰氯反应合成中间体3的过程中，以4-二甲氨基吡啶作为酰氯酯化的催化剂，以二甲基二氯化锡提高伯醇的酯化选择性，以缚酸剂中和产生的氯化氢，进而提高二醇单酰化反应的选择性，提高中间体3的转化率；本发明通过在水解反应后依次进行萃取、洗涤和结晶，提高中间体3的纯度，进而有利于提高最终产品2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的纯度和收率。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法，步骤为：
(1)氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂的制备方法，步骤为：向1L三口瓶中加入镁(0.525mol、12.6g)、氯化锂(0.1mol、4.25g)和THF(126g)，氮气抽真空置换三次，氮气保护下降温至0℃；将氯甲基二甲基异丙氧基硅烷(0.5mol、99.25g)和THF(100g)配制浓度为49.8％的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液，向上述三口瓶中滴加5g氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液，然后加入氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂5g进行引发，待格式引发成功后，控温0℃滴加剩余的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液(194.25g)。滴完后，0℃保温搅拌1h，得到氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂；其中，镁、氯化锂和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液中的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷的物质的量之比为1.05:0.2:1；
将间氯苯乙酮(0.45mol、69.5g)、140gTHF，加热溶解后得到间氯苯乙酮溶液，将间氯苯乙酮溶液转入500mL恒压滴液漏斗中，控温-5℃，向上述制备好的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂滴加间氯苯乙酮溶液，1h滴完；滴完后，-5℃保温搅拌1h；控温10℃以下，用饱和氯化铵水溶液(氯化铵32.1g、水54g)水解，用100mL饱和盐水洗涤3次，用硫酸镁干燥2h，用硅藻土过滤后，将滤液降温至0℃备用，得到中间体1溶液，其中中间体1的收率95％，纯度为96％；其中，间氯苯乙酮溶液中的间氯苯乙酮和格式试剂的物质的量之比为1:1.11；
(2)向1L三口瓶中加入中间体1溶液342g，甲醇140g和添加缓冲溶液(由乙酸6g、乙酸钠8.2g、碳酸氢钠8.4g和水50mL配制得到)混合，使中间体1溶液的pH值为6.5～7后与双氧水混合，将混合后的溶液降温至-5℃，控温-5℃滴加68g26％双氧水；滴完后，-5℃保温12h；反应结束后，向三口瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g，搅拌30min，加入5g硅藻土过滤；滤液加入250mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用100mL饱和盐水洗涤3次，硫酸镁干燥过滤浓缩溶剂得到中间体2，收率91％，纯度94.5％；其中，中间体1溶液、甲醇和双氧水的质量之比为342:140:68；
(3)向1L三口瓶中加入中间体2(74.6g，0.4mol)、THF250g、4-二甲氨基吡啶DMAP(4.9g，0.04mol)、二甲基二氯化锡(8.8g，0.04mol)、三乙胺(80.8g，0.8mol)混合得到混合溶液，氮气置换三次，氮气保护下使温度到23℃，之后控温23℃缓慢滴加4-硝基苯甲酰氯溶液(由92.8g，0.5mol的4-硝基苯甲酰氯和THF150g配制而成)，4h滴完；滴完后，23℃保温反应10h；将反应结束后的混合液加入300mL水中进行水解，之后用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，用100mL饱和盐水洗涤3次，减压浓缩出溶剂，用250g正庚烷结晶，烘干得到浅黄色固体，得到中间体3，收率91％，纯度99.5％；其中，中间体2、4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡和缚酸剂的物质的量之为0.4:0.04:0.04:0.8；
(4)向1L三口瓶中加入溶剂(甲苯)350g，脱水剂(硫酸氢钾)2g，中间体3(100g，0.3mol)，氮气置换三次，氮气保护下75℃回流分水6h，反应结束后降温至室温，过滤除去脱水剂，得到中间体4溶液，收率98％，纯度为99.5％。
(5)向1L三口瓶中加入所述步骤(4)得到的中间体4的溶液600g，其中含有中间体4(79.3g，0.25mol)，NaOH(12.4g，0.31mol)，四丁基溴化铵(8g，0.025mol)，PEG40080g，氮气置换三次，氮气保护下23℃搅拌反应20h；反应结束后，分液，上层有机相用PEG40050g洗涤一次，用100mL饱和盐水洗涤3次，减压浓缩出溶剂，粗品分子蒸馏得到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇，收率90％，纯度为99.5％；其中，中间体4、强碱、相转移催化剂和催化剂的物质的量之比为0.25:0.31:0.025:0.2。
实施例2
一种2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法，步骤为：
(1)采用实施例1的方法制备氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂；
将间氯苯乙酮(0.4mol、61.8g)、130gTHF，加热溶解后得到间氯苯乙酮溶液，将间氯苯乙酮溶液转入500mL恒压滴液漏斗中，控温0℃，向上述制备好的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂滴加间氯苯乙酮溶液，1h滴完；滴完后，0℃保温搅拌1h；控温10℃以下，用饱和氯化铵水溶液(氯化铵32.1g、水54g)水解，用100mL饱和盐水洗涤3次，用硫酸镁干燥2h，用硅藻土过滤后，将滤液降温至0℃备用，得到中间体1溶液，其中中间体1的收率94.5％，纯度为95.5％；其中，间氯苯乙酮溶液中的间氯苯乙酮和格式试剂的物质的量之比为1:1.25；
(2)向1L三口瓶中加入中间体1溶液332g，甲醇140g和添加缓冲溶液(由乙酸6g、乙酸钠8.2g、碳酸氢钠8.4g和水50mL配制得到)混合，使中间体1溶液的pH值为6.5～7后与双氧水混合，将混合后的溶液降温至-5℃，控温-5℃滴加68g26％双氧水；滴完后，-5℃保温12h；反应结束后，向三口瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g，搅拌30min，加入5g硅藻土过滤；滤液加入250mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用100mL饱和盐水洗涤3次，硫酸镁干燥过滤浓缩溶剂得到中间体2，收率92％，纯度94％；其中，中间体1溶液、甲醇和双氧水的质量之比为332:140:68；
(3)向1L三口瓶中加入中间体2(65.3g，0.35mol)、THF250g、4-二甲氨基吡啶DMAP(3.7g，0.03mol)、二甲基二氯化锡(8.8g，0.04mol)、三乙胺(80.8g，0.8mol)混合得到混合溶液，氮气置换三次，氮气保护下使温度到23℃，之后控温23℃缓慢滴加4-硝基苯甲酰氯溶液(由92.8g，0.5mol的4-硝基苯甲酰氯和THF150g配制而成)，4h滴完；滴完后，23℃保温反应10h；将反应结束后的混合液加入300mL水中进行水解，之后用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，用100mL饱和盐水洗涤3次，减压浓缩出溶剂，用250g正庚烷结晶，烘干得到浅黄色固体，得到中间体3，收率92％，纯度99.3％；其中，中间体2、4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡和缚酸剂的物质的量之为0.35:0.03:0.04:0.8；
(4)向1L三口瓶中加入溶剂(甲苯)350g，脱水剂(硫酸氢钾)2g，中间体3(100g，0.3mol)，氮气置换三次，氮气保护下75℃回流分水8h，反应结束后降温至室温，过滤除去脱水剂，得到中间体4溶液，收率98.5％，纯度为99.2％。
(5)向1L三口瓶中加入所述步骤(4)得到的中间体4的溶液600g，其中含有中间体4(101g，0.32mol)，NaOH(16g，0.4mol)，四丁基溴化铵(8g，0.025mol)，PEG40080g，氮气置换三次，氮气保护下23℃搅拌反应20h；反应结束后，分液，上层有机相用PEG40050g洗涤一次，用100mL饱和盐水洗涤3次，减压浓缩出溶剂，粗品分子蒸馏得到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇，收率90.2％，纯度为99.4％；其中，中间体4、强碱、相转移催化剂和催化剂的物质的量之比为0.32:0.4:0.025:0.2。
实施例3
一种2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法，步骤为：
(1)采用实施例1的方法制备氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂；
将间氯苯乙酮(0.38mol、58.7g)、120gTHF，加热溶解后得到间氯苯乙酮溶液，将间氯苯乙酮溶液转入500mL恒压滴液漏斗中，控温-2℃，向上述制备好的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂滴加间氯苯乙酮溶液，1h滴完；滴完后，-2℃保温搅拌1h；控温10℃以下，用饱和氯化铵水溶液(氯化铵32.1g、水54g)水解，用100mL饱和盐水洗涤3次，用硫酸镁干燥2h，用硅藻土过滤后，将滤液降温至0℃备用，得到中间体1溶液，其中中间体1的收率94％，纯度为96.2％；其中，间氯苯乙酮溶液中的间氯苯乙酮和格式试剂的物质的量之比为1:1.31；
(2)向1L三口瓶中加入中间体1溶液330g，甲醇140g和添加缓冲溶液(由乙酸6g、乙酸钠8.2g、碳酸氢钠8.4g和水50mL配制得到)混合，使中间体1溶液的pH值为6.5～7后与双氧水混合，将混合后的溶液降温至-5℃，控温-5℃滴加68g26％双氧水；滴完后，-5℃保温12h；反应结束后，向三口瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g，搅拌30min，加入5g硅藻土过滤；滤液加入250mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用100mL饱和盐水洗涤3次，硫酸镁干燥过滤浓缩溶剂得到中间体2，收率91.5％，纯度93.5％；其中，中间体1溶液、甲醇和双氧水的质量之比为330:140:68；
(3)向1L三口瓶中加入中间体2(61.5g，0.33mol)、THF250g、4-二甲氨基吡啶DMAP(6.1g，0.05mol)、二甲基二氯化锡(8.8g，0.04mol)、三乙胺(66.7g，0.66mol)混合得到混合溶液，氮气置换三次，氮气保护下使温度到23℃，之后控温23℃缓慢滴加4-硝基苯甲酰氯溶液(由92.8g，0.5mol的4-硝基苯甲酰氯和THF150g配制而成)，4h滴完；滴完后，23℃保温反应10h；将反应结束后的混合液加入300mL水中进行水解，之后用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，用100mL饱和盐水洗涤3次，减压浓缩出溶剂，用250g正庚烷结晶，烘干得到浅黄色固体，得到中间体3，收率91％，纯度99.1％；其中，中间体2、4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡和缚酸剂的物质的量之为0.33:0.05:0.04:0.66；
(4)向1L三口瓶中加入溶剂(甲苯)350g，脱水剂(硫酸氢钾)2g，中间体3(100g，0.3mol)，氮气置换三次，氮气保护下80℃回流分水4h，反应结束后降温至室温，过滤除去脱水剂，得到中间体4溶液，收率97.5％，纯度为99.35％。
(5)向1L三口瓶中加入所述步骤(4)得到的中间体4的溶液600g，其中含有中间体4(91.9g，0.29mol)，NaOH(12.4g，0.31mol)，四丁基溴化铵(8g，0.025mol)，PEG40080g，氮气置换三次，氮气保护下23℃搅拌反应20h；反应结束后，分液，上层有机相用PEG40050g洗涤一次，用100mL饱和盐水洗涤3次，减压浓缩出溶剂，粗品分子蒸馏得到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇，收率89.5％，纯度为99.35％；其中，中间体4、强碱、相转移催化剂和催化剂的物质的量之比为0.29:0.31:0.025:0.2。
实施例4
一种2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法，步骤为：
(1)采用实施例1的方法制备氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂；
将间氯苯乙酮(0.36mol、55.6g)、120gTHF，加热溶解后得到间氯苯乙酮溶液，将间氯苯乙酮溶液转入500mL恒压滴液漏斗中，控温-3℃，向上述制备好的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂滴加间氯苯乙酮溶液，1h滴完；滴完后，-3℃保温搅拌1h；控温10℃以下，用饱和氯化铵水溶液(氯化铵32.1g、水54g)水解，用100mL饱和盐水洗涤3次，用硫酸镁干燥2h，用硅藻土过滤后，将滤液降温至0℃备用，得到中间体1溶液，其中中间体1的收率92.5％，纯度为95％；其中，间氯苯乙酮溶液中的间氯苯乙酮和格式试剂的物质的量之比为1:1.4；
(2)向1L三口瓶中加入中间体1溶液320g，甲醇140g和添加缓冲溶液(由乙酸6g、乙酸钠8.2g、碳酸氢钠8.4g和水50mL配制得到)混合，使中间体1溶液的pH值为6.5～7后与双氧水混合，将混合后的溶液降温至-5℃，控温-5℃滴加68g26％双氧水；滴完后，-5℃保温12h；反应结束后，向三口瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g，搅拌30min，加入5g硅藻土过滤；滤液加入250mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用100mL饱和盐水洗涤3次，硫酸镁干燥过滤浓缩溶剂得到中间体2，收率90％，纯度93.5％；其中，中间体1溶液、甲醇和双氧水的质量之比为320:140:68；
(3)向1L三口瓶中加入中间体2(56.0g，0.3mol)、THF250g、4-二甲氨基吡啶DMAP(7.4g，0.06mol)、二甲基二氯化锡(11g，0.05mol)、三乙胺(80.8g，0.8mol)混合得到混合溶液，氮气置换三次，氮气保护下使温度到23℃，之后控温23℃缓慢滴加4-硝基苯甲酰氯溶液(由92.8g，0.5mol的4-硝基苯甲酰氯和THF150g配制而成)，4h滴完；滴完后，23℃保温反应10h；将反应结束后的混合液加入300mL水中进行水解，之后用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，用100mL饱和盐水洗涤3次，减压浓缩出溶剂，用250g正庚烷结晶，烘干得到浅黄色固体，得到中间体3，收率90.5％，纯度99.3％；其中，中间体2、4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡和缚酸剂的物质的量之为0.3:0.06:0.05:0.8；
(4)向1L三口瓶中加入溶剂(甲苯)350g，脱水剂(硫酸氢钾)2g，中间体3(100g，0.3mol)，氮气置换三次，氮气保护下78℃回流分水6h，反应结束后降温至室温，过滤除去脱水剂，得到中间体4溶液，收率97％，纯度为99.4％。
(5)向1L三口瓶中加入所述步骤(4)得到的中间体4的溶液600g，其中含有中间体4(84.5g，0.26mol)，NaOH(20.8g，0.52mol)，四丁基溴化铵(16g，0.05mol)，PEG40080g，氮气置换三次，氮气保护下23℃搅拌反应20h；反应结束后，分液，上层有机相用PEG40050g洗涤一次，用100mL饱和盐水洗涤3次，减压浓缩出溶剂，粗品分子蒸馏得到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇，收率90.2％，纯度为99.15％；其中，中间体4、强碱、相转移催化剂和催化剂的物质的量之比为0.26:0.52:0.05:0.2。
实施例5
一种2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法，步骤为：
(1)采用实施例1的方法制备氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂；
将间氯苯乙酮(0.42mol、64.9g)、110gTHF，加热溶解后得到间氯苯乙酮溶液，将间氯苯乙酮溶液转入500mL恒压滴液漏斗中，控温-2℃，向上述制备好的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂滴加间氯苯乙酮溶液，1h滴完；滴完后，-2℃保温搅拌1h；控温10℃以下，用饱和氯化铵水溶液(氯化铵32.1g、水54g)水解，用100mL饱和盐水洗涤3次，用硫酸镁干燥2h，用硅藻土过滤后，将滤液降温至0℃备用，得到中间体1溶液，其中中间体1的收率93％，纯度为94％；其中，间氯苯乙酮溶液中的间氯苯乙酮和格式试剂的物质的量之比为1:1.19；
(2)向1L三口瓶中加入中间体1溶液310g，甲醇140g和添加缓冲溶液(由乙酸6g、乙酸钠8.2g、碳酸氢钠8.4g和水50mL配制得到)混合，使中间体1溶液的pH值为6.5～7后与双氧水混合，将混合后的溶液降温至-5℃，控温-5℃滴加68g26％双氧水；滴完后，-5℃保温12h；反应结束后，向三口瓶中加入亚硫酸氢钠20.8g，搅拌30min，加入5g硅藻土过滤；滤液加入250mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用100mL饱和盐水洗涤3次，硫酸镁干燥过滤浓缩溶剂得到中间体2，收率93％，纯度93.5％；其中，中间体1溶液、甲醇和双氧水的质量之比为310:140:68；
(3)向1L三口瓶中加入中间体2(67.1g，0.36mol)、THF250g、4-二甲氨基吡啶DMAP(6.1g，0.05mol)、二甲基二氯化锡(11g，0.05mol)、三乙胺(80.8g，0.8mol)混合得到混合溶液，氮气置换三次，氮气保护下使温度到23℃，之后控温23℃缓慢滴加4-硝基苯甲酰氯溶液(由92.8g，0.5mol的4-硝基苯甲酰氯和THF150g配制而成)，4h滴完；滴完后，23℃保温反应10h；将反应结束后的混合液加入300mL水中进行水解，之后用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机层，用100mL饱和盐水洗涤3次，减压浓缩出溶剂，用250g正庚烷结晶，烘干得到浅黄色固体，得到中间体3，收率92.6％，纯度99.35％；其中，中间体2、4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡和缚酸剂的物质的量之为0.36:0.05:0.05:0.8；
(4)向1L三口瓶中加入溶剂(甲苯)350g，脱水剂(硫酸氢钾)2g，中间体3(100g，0.3mol)，氮气置换三次，氮气保护下80℃回流分水4h，反应结束后降温至室温，过滤除去脱水剂，得到中间体4溶液，收率93.2％，纯度为98.8％。
(5)向1L三口瓶中加入所述步骤(4)得到的中间体4的溶液600g，其中含有中间体4(99.8g，0.31mol)，NaOH(24g，0.6mol)，四丁基溴化铵(8g，0.025mol)，PEG40080g，氮气置换三次，氮气保护下23℃搅拌反应20h；反应结束后，分液，上层有机相用PEG40050g洗涤一次，用100mL饱和盐水洗涤3次，减压浓缩出溶剂，粗品分子蒸馏得到2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇，收率89.8％，纯度为99.2％；其中，中间体4、强碱、相转移催化剂和催化剂的物质的量之比为0.31:0.6:0.025:0.2。
从上述实施例结果可以看出，本发明提供的方法操作方法简单，得到的2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇的纯度高，能够解决现有技术中高纯度2-(3’-氯-苯基)-丙烯-1-醇合成方法路线长和条件苛刻的问题。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种2-(3'-氯-苯基)-丙烯-1-醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)将间氯苯乙酮溶液和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂混合，进行亲核加成反应得到混合溶液，向所述混合溶液中加入饱和氯化铵水溶液，然后依次进行洗涤和除水，得到中间体1溶液；
(2)将所述步骤(1)得到的中间体1溶液与缓冲溶液混合，使中间体1溶液的pH值为6.5～7后与双氧水混合，进行氧化反应，然后依次进行提纯和浓缩，得到中间体2；
(3)将所述步骤(2)得到的中间体2与4-二甲氨基吡啶、二甲基二氯化锡、缚酸剂和有机溶剂混合得到混合溶液，在氮气保护下，将所述混合溶液与4-硝基苯甲酰氯溶液混合进行酯化反应后进行水解，再依次进行萃取、洗涤和结晶，得到中间体3；
(4)将所述步骤(3)得到的中间体3、脱水剂和溶剂混合，在氮气保护下进行回流分水，去除脱水剂后得到中间体4溶液；
(5)将所述步骤(4)得到的中间体4溶液、强碱、相转移催化剂和催化剂混合，在氮气保护下进行碱解反应，经提纯后得到2-(3'-氯-苯基)-丙烯-1-醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂的制备方法包括：将镁、氯化锂和四氢呋喃混合得到悬浊液，在氮气保护下，向所述悬浊液中加入氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液和引发剂，进行格式反应，得到氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格式试剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述镁、氯化锂和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷溶液中的氯甲基二甲基异丙氧基硅烷的物质的量之比(1.0～2.0):(0.1～2.0):1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述格式反应的温度为0～5℃；格式反应的时间为1～3h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中亲核加成反应的温度为-5～0℃；亲核加成反应的时间为1～3h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中氧化反应的温度为-5～0℃；氧化反应的时间为12～24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中酯化反应的温度为20～25℃；酯化反应的时间为10～24h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中回流分水的温度为75～80℃；回流分水的时间为3～16h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中的相转移催化剂包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或四甲基氢氧化铵。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中碱解反应的温度为20～35℃；碱解反应的时间为10～24h。
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