CN117486695A - 一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，属于化学合成技术领域。该技术方案以邻苯二酚和MAC为原料，首先一步法合成邻(2‑甲基烯丙氧基)苯酚；在此基础上，在有机溶剂中以γ氧化铝为催化剂，催化邻(2‑甲基烯丙氧基)苯酚连续发生克莱森重排和Cope重排反应，生成4‑(2‑甲基烯丙基)‑1,2‑苯二酚；对于所得的4‑(2‑甲基烯丙基)‑1,2‑苯二酚，与一氯甲烷在加压条件下醚化反应得到1,2‑二甲氧基‑4‑(2‑甲基烯丙基)苯，再在低温下经臭氧氧化、锌粉还原得到藜芦酮成品。本发明不仅原料成本低，而且环境污染小，反应条件易于控制，同时具有较高的收率。本发明扩展了藜芦酮合成方法的可选范围，具有突出的技术优势。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法。
背景技术
藜芦酮，又名3,4-二甲氧基苯丙酮，为淡黄色至琥珀色液体。藜芦酮作为一种香料，在添加剂市场有一定的需求，更是医药行业中常见的合成中间体。藜芦酮是制备精神类药物的主要原料、是降压药甲基多巴的中间体、同时藜芦酮能够用于合成延胡索乙、异搏定盐酸盐等。
目前，藜芦酮的主要合成路线是以香兰醛为起始原料，经过甲基化制得藜芦醛后，与硝基乙烷在正丁胺催化下缩合，再用铁粉还原制得。但此工艺路线中所需要的原料硝基乙烷和正丁胺是目前国内短缺的原料，造价成本过高。此外该工艺路线生产过程中会产生大量的废渣铁泥，不适用于当前绿色化环保生产需求。此外，还可以香兰醛为起始原料，经甲基化制得藜芦醛后，与a-氯丙酸酯在醇钠催化下反应得到环氧竣酸防，再经皂化，脱竣重排而得到最终产物藜芦酮。此工艺路线中a-氯丙酸酯同样也是短缺的原料。另外，可以邻苯二酚为原料，经甲基化，氯甲基化制得3,4-二甲氧基苄氯，再与氰化钾反应生成3,4-二甲基苯乙腈，然后再与乙酸乙酯在醇钠催化下缩合，水解脱羧而得到最终产物藜芦酮。此工艺路线中原料较为易得，但在氯甲基化过程中，排放出的废气含有氯甲酸和二氯甲烷等致癌物质，对反应设备及其后处理工艺提出了较高要求。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的技术缺陷，提供一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，以解决常规合成方法的原料成本较高、环境污染严重等技术问题。
为实现以上技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，包括：
1)将邻苯二酚、无水碳酸钠和溶剂在反应釜中混合，搅拌下滴加2-甲基烯丙基氯，反应后分出反应生成的水，过滤除去盐渣，再减压脱溶，物料浓缩后停止脱溶，得到邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚；
2)在保护气氛围中，将步骤1)所得的邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚溶于溶剂中，向其中加入γ-氧化铝，升温后保温反应，反应液脱溶后真空精馏，得到4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚；
3)将步骤2)所得的4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚、氢氧化钠、四丁基溴化铵和水在高压反应釜中混合，持续通入一氯甲烷，升温升压后反应，分液，有机相蒸馏，收集无色澄清馏分，得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯；
4)将步骤3)所得的1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯与乙酸混合，降温后持续通入臭氧，停止通入臭氧后再持续通入保护气，再加入锌粉，搅拌反应，过滤，有机溶剂萃取，水洗，干燥，有机相脱溶后精馏，得到产物藜芦酮。
作为优选，步骤2)、步骤4)所述的保护气均为氮气。
作为优选，步骤1)中，当物料浓缩至邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚含量≥67％时停止脱溶。
作为优选，步骤2)所述溶剂为氯苯，所述升温的终温度为131℃，所述保温反应的时长为15h。
作为优选，步骤2)中，对于真空精馏的产物，收集沸程为126～128℃/5mmHg的馏分，得到4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚。
作为优选，步骤3)中，在通入一氯甲烷前先以氮气至少置换3次。
作为优选，步骤3)中所述升温升压的终温度为90℃，终压力为0.5MPa，反应时长为6h。
作为优选，步骤3)中，对于蒸馏产物，收集沸程为110～120℃/0.7KPa的馏分，得到无色澄清液体，即为1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯。
作为优选，步骤4)中，所述降温的终温度为0℃，通入臭氧的时长为1.5h，通入保护气的时长为0.5h，所述搅拌反应的温度为0℃，所述搅拌反应的时长为3h。
作为优选，步骤4)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，所述干燥过程是利用无水硫酸钠实现的；对于精馏产物，收集沸程为122～124℃/0.7KPa的馏分，即为产物藜芦酮。
本发明公开了一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法。该技术方案以邻苯二酚和MAC为原料，首先一步法合成邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚；在此基础上，在有机溶剂中以γ氧化铝为催化剂，催化邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚连续发生克莱森重排和Cope重排反应，生成4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚；对于所得的4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚，与一氯甲烷在加压条件下醚化反应得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯，再在低温下经臭氧氧化、锌粉还原得到藜芦酮成品。本发明不仅原料成本低，而且环境污染小，反应条件易于控制，同时具有较高的收率。本发明扩展了藜芦酮合成方法的可选范围，具有突出的技术优势。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
实施例1
一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，包括：
1)将邻苯二酚、无水碳酸钠和溶剂在反应釜中混合，搅拌下滴加2-甲基烯丙基氯，反应后分出反应生成的水，过滤除去盐渣，再减压脱溶，物料浓缩后停止脱溶，得到邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚；
2)在保护气氛围中，将步骤1)所得的邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚溶于溶剂中，向其中加入γ-氧化铝，升温后保温反应，反应液脱溶后真空精馏，得到4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚；
3)将步骤2)所得的4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚、氢氧化钠、四丁基溴化铵和水在高压反应釜中混合，持续通入一氯甲烷，升温升压后反应，分液，有机相蒸馏，收集无色澄清馏分，得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯；
4)将步骤3)所得的1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯与乙酸混合，降温后持续通入臭氧，停止通入臭氧后再持续通入保护气，再加入锌粉，搅拌反应，过滤，有机溶剂萃取，水洗，干燥，有机相脱溶后精馏，得到产物藜芦酮。含量98.5％，收率91.3％。
实施例2
一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，包括：
1)将邻苯二酚、无水碳酸钠和溶剂在反应釜中混合，搅拌下滴加2-甲基烯丙基氯，反应后分出反应生成的水，过滤除去盐渣，再减压脱溶，物料浓缩后停止脱溶，得到邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚；
2)在保护气氛围中，将步骤1)所得的邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚溶于溶剂中，向其中加入γ-氧化铝，升温后保温反应，反应液脱溶后真空精馏，得到4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚；
3)将步骤2)所得的4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚、氢氧化钠、四丁基溴化铵和水在高压反应釜中混合，持续通入一氯甲烷，升温升压后反应，分液，有机相蒸馏，收集无色澄清馏分，得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯；
4)将步骤3)所得的1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯与乙酸混合，降温后持续通入臭氧，停止通入臭氧后再持续通入保护气，再加入锌粉，搅拌反应，过滤，有机溶剂萃取，水洗，干燥，有机相脱溶后精馏，得到产物藜芦酮，含量99.2％，收率93.1％。
其中，步骤2)、步骤4)所述的保护气均为氮气。
步骤1)中，当物料浓缩至邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚含量≥67％时停止脱溶。
步骤2)所述溶剂为氯苯，所述升温的终温度为131℃，所述保温反应的时长为15h。
步骤2)中，对于真空精馏的产物，收集沸程为126～128℃/5mmHg的馏分，得到4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚。
步骤3)中，在通入一氯甲烷前先以氮气至少置换3次。
步骤3)中所述升温升压的终温度为90℃，终压力为0.5MPa，反应时长为6h。
步骤3)中，对于蒸馏产物，收集沸程为110～120℃/0.7KPa的馏分，得到无色澄清液体，即为1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯。
步骤4)中，所述降温的终温度为0℃，通入臭氧的时长为1.5h，通入保护气的时长为0.5h，所述搅拌反应的温度为0℃，所述搅拌反应的时长为3h。
步骤4)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，所述干燥过程是利用无水硫酸钠实现的；对于精馏产物，收集沸程为122～124℃/0.7KPa的馏分，即为产物藜芦酮。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，其特征在于，包括：
1)将邻苯二酚、无水碳酸钠和溶剂在反应釜中混合，搅拌下滴加2-甲基烯丙基氯，反应后分出反应生成的水，过滤除去盐渣，再减压脱溶，物料浓缩后停止脱溶，得到邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚；
2)在保护气氛围中，将步骤1)所得的邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚溶于溶剂中，向其中加入γ-氧化铝，升温后保温反应，反应液脱溶后真空精馏，得到4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚；
3)将步骤2)所得的4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚、氢氧化钠、四丁基溴化铵和水在高压反应釜中混合，持续通入一氯甲烷，升温升压后反应，分液，有机相蒸馏，收集无色澄清馏分，得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯；
4)将步骤3)所得的1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯与乙酸混合，降温后持续通入臭氧，停止通入臭氧后再持续通入保护气，再加入锌粉，搅拌反应，过滤，有机溶剂萃取，水洗，干燥，有机相脱溶后精馏，得到产物藜芦酮。
2.根据权利要求1所述的一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，其特征在于，步骤2)、步骤4)所述的保护气均为氮气。
3.根据权利要求1所述的一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，其特征在于，步骤1)中，当物料浓缩至邻(2-甲基烯丙氧基)苯酚含量≥67％时停止脱溶。
4.根据权利要求1所述的一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，其特征在于，步骤2)所述溶剂为氯苯，所述升温的终温度为131℃，所述保温反应的时长为15h。
5.根据权利要求1所述的一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，其特征在于，步骤2)中，对于真空精馏的产物，收集沸程为126～128℃/5mmHg的馏分，得到4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚。
6.根据权利要求1所述的一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，其特征在于，步骤3)中，在通入一氯甲烷前先以氮气至少置换3次。
7.根据权利要求1所述的一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，其特征在于，步骤3)中所述升温升压的终温度为90℃，终压力为0.5MPa，反应时长为6h。
8.根据权利要求1所述的一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，其特征在于，步骤3)中，对于蒸馏产物，收集沸程为110～120℃/0.7KPa的馏分，得到无色澄清液体，即为1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯。
9.根据权利要求1所述的一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述降温的终温度为0℃，通入臭氧的时长为1.5h，通入保护气的时长为0.5h，所述搅拌反应的温度为0℃，所述搅拌反应的时长为3h。
10.根据权利要求1所述的一种基于克莱森重排和醚化反应的藜芦酮合成方法，其特征在于，步骤4)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，所述干燥过程是利用无水硫酸钠实现的；对于精馏产物，收集沸程为122～124℃/0.7KPa的馏分，即为产物藜芦酮。
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| CN118146071A (zh) * | 2024-03-07 | 2024-06-07 | 江苏三吉利化工股份有限公司 | 一种4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚的合成工艺 |
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2023
- 2023-11-27 CN CN202311587057.1A patent/CN117486695A/zh active Pending
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