CN1174844A - N-保护天冬甜肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是N(N代表氨基,以下同)-保护天冬甜肽的制备方法,从L-天冬氨酸出发,一步合成N-保护的噁唑烷酮,在接肽反应中使用醋酸酯等低毒或无毒溶剂,该方法无β-异构体生成,合成路线短,生产成本低,反应产率高,有利于工业化生产。
Description
本发明是N(N代表氨基,以下同)-保护天冬甜肽的制备方法,涉及多肽的合成方法,特别是关于二肽甜味剂的合成方法。
天冬甜肽(α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯)是一种具有蔗糖甜度200倍的天然型二肽甜味剂,具有甜度高、热值低、口感佳、无毒副作用等优点,广泛的应用于食品、饮料领域。
自从1969年Muzar有关该二肽合成的第一篇文献报道(J.Am.Chem.Soc,1969;91:2684)以来,已经有大量的文献报道其合成。一类是酸酐法,将L-天冬氨酸制成N-保护的天冬氨酸酐,再与L-苯丙氨酸甲酯进行接肽反应,制成N-保护的天冬甜肽,然后脱除保护基而得天冬甜肽。如US 5,334,746;US 4,684,745;JP 56-75,053;EP 221,878等。其中的美国专利具有路线短的优点,但收率低,有β-异构体的产生,增加了分离、回收工序,不利于工业化生产。日本专利利用硫代羰基进行N-保护,虽然无β-异构体,但合成的天冬甜肽因含硫而具有不愉快的异味。欧洲专利用羰基进行N-保护,也无β-异构体,但因制备N-保护的天冬酸酐时需用剧毒的光气而限制了工业化生产。另一类是噁唑烷酮法,将L-天冬氨酸进行N-保护后,与醛类化合物反应制成噁唑烷酮,再经接肽反应,脱保护基而得天冬甜肽。如JP 87-164,692;JP 91-255,093。此法具有高选择性和高产率,但接肽反应是用苯、二氯甲烷等有毒溶剂,对环保和工人健康都不利,接肽产物用Pd/C还原,增加了生产成本。还有许多关于接肽中间体天冬氨酸的噁唑烷酮的研究,如Ber 95,1009-15;Khim.Geterotsikl Soedin 1978,(11)1472-3;Synthesis 1989,542等,但这些研究存在以下缺点:1、将天冬氨酸经N-保护后再与醛类化合物反应制备噁唑烷酮,这种两步法使步骤及辅助试剂增多,因而总收率降低,生产成本增加;2.保护基试剂价格昂贵,不易脱保护;3.接肽产物中N-羟甲基在酸性条件下不易水解脱去。
本发明的目的在于提供一种无β-异构体生成的区域选择性合成N-保护的天冬甜肽的制备方法,从L-天冬氨酸出发一步合成N-保护的噁唑烷酮,形成肽键的反应中使用低毒或无毒溶剂,并同时脱去保护基,产物收率高,生产成本低。
本发明的目的是这样实现的:以L-天冬氨酸、酰化剂、活性羰基化合物为原料,在醋酸酐、醋酸存在下,进行噁唑烷酮化反应,一步合成2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸,将此产物在低毒或无毒的极性溶剂中与L-苯丙氨酸甲酯或其盐、碱进行接肽反应,制得N-保护的天冬甜肽,其中:a、噁唑烷酮化反应中,酰化剂为甲酸或醋酸酐,活性羰基化合物为三氯乙醛、三溴乙醛、六氯丙酮、六氟丙酮,其用量比为:L-天冬氨酸(摩尔)∶酰化剂(摩尔)∶活性羰基化合物(摩尔)∶醋酸酐(摩尔)∶醋酸(升)=1∶1.2~4.0∶1.2~4.0∶2.5~10.0∶0.5~2.0,反应温度为30℃~100℃,反应时间为6~30小时;b、接肽反应中溶剂为醋酸酯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环,用量比为L-苯丙氨酸甲酯(摩尔)∶2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸(摩尔)∶溶剂(升)=1∶1~1.5∶0.5~3,或L-苯丙氨酸甲酯盐(摩尔)∶碱(摩尔)∶2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸(摩尔)∶溶剂(升)=1∶1~1.5∶1~1.3∶0.5~3。反应温度为20℃~100℃,反应时间为4~30小时。
其中的酰化剂用甲酸时产物N-保护基为甲酰基,可以直接使用的甲酸浓度为80%-98%。用醋酸酐时产物N-保护基为乙酰基。活性羰基化合物用于与天冬氨酸的氨基和α-羧基形成五元杂环化合物-噁唑烷酮,并决定2-取代基的种类。醋酸酐用于脱除甲酸中水份和反应过程中产生的水,同时将甲酸转化成甲酸乙酸酐,后者是更有效的甲酰化试剂;在进行乙酰化时,则直接作为酰化剂。
醋酸作为溶剂,同时还起催化作用。反应结束后醋酸可回收再利用。
L-苯丙氨酸甲酯盐为盐酸盐、硫酸盐。
碱为碱金属或碱土金属的有机酸盐、叔胺,如醋酸盐、三乙胺等。
噁唑烷酮化反应时的最佳温度为50℃~85℃。
本发明的具体操作为将L-天冬氨酸、酰化剂、活性羰基化合物、醋酸酐、醋酸按配比在搅拌下进行噁唑烷酮化反应,反应结束后除去醋酸,加入卤代烷烃溶解,冷冻结晶,过滤,洗涤,干燥得噁唑烷酮产物,将此产物与接肽溶剂、L-苯丙氨酸甲酯或其盐按配比在搅拌下进行接肽反应,反应结束后,除去溶剂,加水洗涤,干燥得N-保护的天冬甜肽。
本发明所制备的N-保护的天冬甜肽在醇、盐酸、水的混合溶液中很容易脱去保护基而得天冬甜肽。
本发明是将现有技术中的两步法并为一步制备噁唑烷酮,区域选择性合成N-保护的天冬甜肽,无β-异构体生成,合成路线短,反应产率高,所用溶剂低毒或无毒,生产成本低,有利于工业化生产。
下面是本发明的实施例。实施例一
在250毫升圆底烧瓶中加入13.4克(0.1摩尔)L-天冬氨酸,11毫升(0.248摩尔)85%甲酸和60毫升(0.64摩尔)乙酸酐,室温搅拌15分钟后,加入19.5毫升(0.2摩尔)三氯乙醛和100毫升乙酸,油浴加热,升温至75℃,反应15小时得一淡黄色澄明液,50℃以下减压除去溶剂,得一棕色油状液,加入30毫升二氯甲烷溶解,-10℃冷冻,析出晶体,过滤,石油醚洗涤,干燥得白色的2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸20.5克,产率:70.6%。MP:125~127℃(分解)。
在100毫升三颈瓶中加入上述的噁唑烷酮11.62克(0.04摩尔)和40毫升四氢呋喃,机械搅拌下,室温滴加7.16克(0.04摩尔)L-苯丙氨酸甲酯,滴加完毕,40℃恒温反应12小时,减压除去溶剂,残渣加水20毫升,稀氢氧化钠溶液中和至PH9,乙醚20毫升×2洗涤,水层用稀盐酸中和至PH2-3,冷冻,过滤,冰水洗涤,干燥得白色的N-甲酰基-天冬甜肽9.92克,产率:77.0%。MP∶132~135℃。
在2毫升甲醇、3.5毫升水和1.8毫升37%盐酸的混合溶剂中,加入上述的N-甲酰基-天冬甜肽6.44克(0.02摩尔),于55℃反应1小时,-10℃下冷却析出晶体,过滤,得天冬甜肽盐酸盐。将此盐酸盐溶于4毫升水,用碳酸钠调PH值为4.8,析出固体。过滤,干燥,得天冬甜肽4.41克,产率75%,MP:240~243℃,[α]20 D=15.0(4%,甲酸)。实施例二
在100毫升三颈瓶中加入8.62克(0.04摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、40毫升四氢呋喃和3.28克(0.04摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟后,加入11.62克(0.04摩尔)按实施例一制的噁唑烷酮,25℃恒温反应23小时,反应条件、操作按实施例一得N-甲酰基-天冬甜肽10.26克,产率:79.7%。实施例三
在250毫升圆底烧瓶中加入13.4克(0.1摩尔)L-天冬氨酸,7毫升(0.158摩尔)85%甲酸和40毫升(0.42摩尔)乙酸酐,室温搅拌15分钟后,加入19.5毫升(0.2摩尔)三氯乙醛和60毫升乙酸,油浴加热,升温至60℃,反应24小时,反应条件、操作按实施例一得2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸16.0克,产率:55.1%。
在100毫升三颈瓶中加入40毫升乙酸乙酯和5.81克(0.02摩尔)上述的噁唑烷酮化合物,机械搅拌下,室温滴加3.58克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯,滴加完毕,25℃恒温反应23小时,直接过滤,冰水洗涤,得N-甲酰基-天冬甜肽4.60克,产率:71.4%。实施例四
在100毫升三颈瓶中加入60毫升乙酸乙酯、12.93克(0.06摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和4.92克(0.06摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入17.45克(0.06摩尔)按实施例三制备的噁唑烷酮化合物,60℃恒温反应7小时,反应条件、操作按实施例三得N-甲酰基-天冬甜肽14.3克,产率:74.0%。实施例五
在250毫升圆底烧瓶中加入13.4克(0.1摩尔)L-天冬氨酸,8.5毫升(0.198摩尔)88%甲酸和50毫升(0.53摩尔)乙酸酐,室温搅拌15分钟后,加入19.5毫升(0.2摩尔)三氯乙醛和100毫升乙酸,油浴加热,升温至75℃,反应15小时反应条件、操作按实施例一得2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸18.9克,产率:65.1%。
在100毫升三颈瓶中加入上述的噁唑烷酮6.4克(0.022摩尔)和40毫升乙酸丁酯,机械搅拌下,室温滴加3.58克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯,滴加完毕,40℃恒温反应12小时,反应条件、操作按实施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.28克,产率:82.0%。实施例六
在100毫升三颈瓶中加入30毫升乙酸丁酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.64克(0.02摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入8.12克(0.028摩尔)按实施例五制备噁唑烷酮化合物,25℃恒温反应24小时,反应条件、操作按实施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.51克,产率:85.5%。实施例七
在500毫升圆底烧瓶中加入13.4克(0.1摩尔)L-天冬氨酸,11毫升(0.255摩尔)88%甲酸和80毫升(0.85摩尔)乙酸酐,室温搅拌15分钟后,加入24.5毫升(0.25摩尔)三氯乙醛和150毫升乙酸,油浴加热,升温至85℃,反应10小时,反应条件、操作按实施例一得2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸21.8克,产率:75.0%。
在100毫升三颈瓶中加入40毫升乙酸乙酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.64克(0.02摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入6.39克(0.022摩尔)上述的噁唑烷酮化合物,40℃恒温反应12小时,反应条件、操作按实施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.06克,产率:78.6%实施例八
在100毫升三颈瓶中加入30毫升乙酸乙酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.64克(0.02摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入6.97克(0.024摩尔)按实施例七制备的噁唑烷酮化合物,60℃恒温反应7小时,反应条件、操作按实施例三得N-甲酰基-天冬甜肽5.32克,产率:82.6%。实施例九
在250毫升圆底烧瓶中加入13.4克(0.1摩尔)L-天冬氨酸,13.3毫升(0.30摩尔)85%甲酸和50毫升(0.53摩尔)乙酸酐,室温搅拌15分钟后,加入14.7毫升(0.15摩尔)三氯乙醛和100毫升乙酸,油浴加热,升温至80℃,搅拌12小时得一淡黄色澄明液,低于50℃减压除去溶剂,得一棕色油状液,加入30毫升1,2-二氯乙烷溶解,-10℃冷冻,析出晶体,过滤,石油醚洗涤,干燥,得白色的2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸14.8克,产率:50.8%。
在100毫升三颈瓶中加入30毫升乙酸丁酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2.02克(0.02摩尔)三乙胺,室温机械搅拌15分钟,加入5.82克(0.02摩尔)上述的噁唑烷酮化合物,60℃恒温反应8小时,反应条件、操作按实施例三得N-甲酰基-天冬甜肽4.86克,产率:75.5%。实施例十
在100毫升三颈瓶中加入30毫升乙酸乙酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2.85克(0.02摩尔)醋酸镁,室温机械搅拌15分钟,加入5.82克(0.02摩尔)按实施例九制备的噁唑烷酮化合物,40℃恒温反应10小时,反应条件、操作按实施例一得N-甲酰基-天冬甜肽3.56克,产率:55.2%。实施例十一
在500毫升圆底烧瓶中加入13.4克(0.1摩尔)L-天冬氨酸,50毫升(0.53摩尔)乙酸酐和150毫升乙酸,室温搅拌15分钟后,加入24.5毫升(0.25摩尔)三氯乙醛,油浴加热,60℃反应15小时,反应条件、操作按实施例九得2-三氯甲基-3-N-乙酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸19.6克,MP:130~133℃,产率:64.4%。
在100毫升三颈瓶中加入30毫升乙酸丁酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.62克(0.02摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入6.1克(0.02摩尔)上述的噁唑烷酮化合物,40℃恒温反应12小时,反应条件、操作按实施例三得N-乙酰基-天冬甜肽4.46克,产率:66.4%。MP:140~142℃。实施例十二
在250毫升圆底烧瓶中加入13.4克(0.1摩尔)L-天冬氨酸,30毫升(0.32摩尔)乙酸酐和50毫升乙酸,室温搅拌15分钟后,加入17.5毫升(0.18摩尔)三氯乙醛,油浴加热,85℃反应10小时,反应条件、操作按实施例一得2-三氯甲基-3-N-乙酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸16.0克,产率:52.4%。
在100毫升三颈瓶中加入30毫升乙酸乙酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.64克(0.02摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入6.1克(0.02摩尔)上述的噁唑烷酮化合物,60℃恒温反应8小时,反应条件、操作按实施例三得N-乙酰基-天冬甜肽4.85克,产率:72.2%。实施例十三
在250毫升圆底烧瓶中加入13.4克(0.1摩尔)L-天冬氨酸,16毫升(0.37摩尔)88%甲酸和70毫升(0.74摩尔)乙酸酐,室温搅拌15分钟后,加入53克(0.2摩尔)六氯丙酮和100毫升乙酸,油浴加热,升温至50℃,反应15小时.反应条件、操作按实施例一得2,2-二-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸14.8克,产率:36.3%。
在100毫升三颈瓶中加入30毫升乙酸丁酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.64克(0.02摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入8.12克(0.02摩尔)上述的噁唑烷酮化合物,60℃恒温反应8小时,反应条件、操作按实施例三得N-甲酰基-天冬甜肽4.68克,产率:72.7%。实施例十四
在250毫升圆底烧瓶中加入13.4克(0.1摩尔)L-天冬氨酸,11毫升(0.255摩尔)88%甲酸和50毫升(0.53摩尔)乙酸酐,室温搅拌15分钟后,加入66.3克(0.25摩尔)六氯丙酮和120毫升乙酸,油浴加热,升温至90℃反应8小时,反应条件、操作按实施例九得2,2-二-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸21.8克,产率:53.4%。
在100毫升三颈瓶中加入30毫升乙酸乙酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.64克(0.02摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入8.12克(0.02摩尔)上述的噁唑烷酮化合物,35℃恒温反应12小时,反应条件、操作按实施例三得N-甲酰基-天冬甜肽4.16克,产率:64.6%。实施例十五
在2000毫升圆底烧瓶中加入134克(1摩尔)L-天冬氨酸,110毫升(2.55摩尔)85%甲酸和700毫升(7.4摩尔)乙酸酐,室温搅拌15分钟后,加入195毫升(2.0摩尔)三氯乙醛和800毫升乙酸,油浴加热,升温至75℃,反应15小时得淡黄色澄明液,50℃以下减压除去溶剂,得一棕色油状液,加入250毫升二氯甲烷溶解,-10℃冷冻析出晶体,过滤,石油醚洗涤,干燥得白色的2-三氯甲基-3-N-甲酰基-5-氧-4-噁唑烷乙酸210克,产率:72.3%。
在100毫升三颈瓶中加入上述的噁唑烷酮5.82克(0.02摩尔)和30毫升乙醚,机械搅拌下,室温滴加3.58克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯,滴加完毕,40℃恒温反应12小时,反应条件、操作按实施例一得白色的N-甲酰基-天冬甜肽3.53克,产率:54.8%。实施例十六
在100毫升三颈瓶中加入按实施例十五制备的噁唑烷酮5.82克(0.02摩尔)和30毫升二氧六环,机械搅拌下,室温滴加3.58克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯,滴加完毕,40℃恒温反应10小时,反应条件、操作同实施例一得N-甲酰基-天冬甜肽4.90克,产率:76.1%。实施例十七
在100毫升三颈瓶中加入30毫升二氧六环、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.64克(0.02摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入5.82克(0.02摩尔)按实施例十五制备的噁唑烷酮化合物,60℃恒温反应8小时,反应条件、操作按实施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.22克,产率:81.1%。实施例十八
在100毫升三颈瓶中加入按实施例十五制备的噁唑烷酮5.82克(0.02摩尔)和30毫升乙酸甲酯,机械搅拌下,室温滴加3.58克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯,滴加完毕,30℃恒温反应15小时,反应条件、操作按实施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.06克,产率:78.6%。实施例十九
在100毫升三颈瓶中加入30毫升乙酸甲酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.64克(0.02摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入5.82克(0.02摩尔)按实施例十五制备的噁唑烷酮化合物,60℃恒温反应8小时,反应条件、操作按实施例一得N-甲酰基-天冬甜肽5.20克,产率:80.7%。实施例二十
100毫升三颈瓶中加入40毫升乙酸丙酯、4.32克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.97克(0.024摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入5.82克(0.02摩尔)按实施例十五制备的噁唑烷酮化合物,40℃恒温反应12小时,反应条件、操作按实施例三得N-甲酰基-天冬甜肽5.34克,产率:82.9%。实施例二十一
在100毫升三颈瓶中加入按实施例十五制备的噁唑烷酮8.12克(0.028摩尔)和30毫升乙酸丙酯,机械搅拌下,室温滴加3.58克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯,滴加完毕,40℃恒温反应10小时,反应条件、操作按实施例三得N-甲酰基-天冬甜肽5.46克,产率:84.7%。实施例二十二
100毫升三颈瓶中加入30毫升乙酸丙酯、4.31克(0.02摩尔)L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和1.64克(0.02摩尔)醋酸钠,室温机械搅拌15分钟,加入5.82克(0.02摩尔)按实施例十五制备的噁唑烷酮化合物,90℃恒温反应5小时,反应条件、操作按实施例三得N-甲酰基-天冬甜肽4.43克,产率:68.8%。
Claims (5)
1、一种N(N代表氨基,以下同)-保护的天冬甜肽的制备方法,其特征在于以L-天冬氨酸、酰化剂、活性羰基化合物为原料,在醋酸酐、醋酸的存在下,进行噁唑烷酮化反应,一步合成2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸,将此产物再于低毒或无毒的极性溶剂中与L-苯丙氨酸甲酯或其盐、碱进行接肽反应,制得N-保护的天冬甜肽,其中:
a、噁唑烷酮化反应中,酰化剂为甲酸、醋酸酐,活性羰基化合物为三氯乙醛、三溴乙醛、六氯丙酮、六氟丙酮,其用量比为:天冬氨酸(摩尔)∶酰化剂(摩尔)∶活性羰基化合物(摩尔)∶醋酸酐(摩尔)∶醋酸(升)=1∶1.2~4.0∶1.2~4.0∶2.5~10.0∶0.5~2.0,反应温度为30℃~100℃,反应时间为6~30小时。
b、接肽反应中溶剂为醋酸酯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环,用量比为L-苯丙氨酸甲酯(摩尔):2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸(摩尔)∶溶剂(升)=1∶1~1.5∶0.5~3,或L-苯丙氨酸甲酯盐(摩尔)∶碱(摩尔)∶2-取代-3-N-酰基化-5-氧-4-噁唑烷乙酸(摩尔)∶溶剂(升)=1∶1~1.5∶1~1.3∶0.5~3 反应温度为20℃~100℃,反应时间为4~30小时
2、根据权利要求1所述的N-保护的天冬甜肽的制备方法,其特征在于接肽反应中的L-苯丙氨酸甲酯盐为盐酸盐、硫酸盐,碱为碱金属或碱土金属的有机酸盐,叔胺,如醋酸盐,三乙胺。
3、根据权利要求1所述的N-保护的天冬甜肽的制备方法,其特征在于噁唑烷酮化反应时的最佳温度为50℃~85℃。
4、根据权利要求1所述的N-保护的天冬甜肽的制备方法,其特征在于甲酸的浓度可用80%~98%
5、根据权利要求1所述的N-保护的天冬甜肽的制备方法,其特征在于噁唑烷酮化反应时噁唑烷酮的析出试剂为卤代烷烃。
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