CN117482082A - 金松双黄酮在制备抗慢性肾损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了金松双黄酮在制备抗慢性肾损伤药物中的应用。通过动物实验验证，金松双黄酮对单侧输尿管梗阻诱导的小鼠肾损伤具有显著的改善作用，可用于慢性肾脏病纤维化的治疗。本发明首次明确了金松双黄酮对肾损伤的修复和治疗作用，为将金松双黄酮开发成肾脏疾病治疗药物提供了实验依据。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及天然产物成分的医药用途，具体涉及金松双黄酮或其药学上可接受的盐在制备抗慢性肾损伤药物中的应用。
背景技术
慢性肾脏病已成为影响人类生命健康的重大公共卫生问题，具有患病率高、并发症多及死亡率高等特点。慢性肾脏病患者的肾脏结构受损，生理功能下降，最终发展到终末期肾衰竭。肾衰竭患者需要进行肾脏移植或长期依赖透析，给患者及社会造成巨大的负担。目前，临床治疗早中期慢性肾脏病、肾损伤的常用药物主要是血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂，但长期使用此类药物在疗效与安全性等方面仍存在争议。因此，如何有效防治慢性肾脏病是全球医药科学家亟需解决的难题之一。
中药及天然产物对于慢性肾脏病的治疗具有独特优势，成为抗肾损伤药物开发的重要方向之一。金松双黄酮为裸子植物银杏、红豆杉、罗汉松等的化学成分，现有技术中尚未见金松双黄酮在肾脏疾病治疗应用中的相关报道。
发明内容
探寻开发新的抗肾损伤药物是现代医学领域的重要任务之一。本发明的目的旨在明确金松双黄酮或其药学上可接受的盐对肾损伤的修复和治疗作用，有望为临床提供一种新的治疗肾功能损伤的候选药物。
为实现上述技术目的，本发明验证了金松双黄酮在肾脏疾病治疗，尤其是慢性肾脏病纤维化治疗中的作用。
首先，本发明请求保护金松双黄酮或其药学上可接受的盐在制备抗慢性肾损伤药物中的应用。
基于本发明所述的应用，所述慢性肾损伤由单侧输尿管梗阻诱导。
具体地，所述金松双黄酮或其药学上可接受的盐用于慢性肾脏病纤维化的治疗。
进一步地，所述金松双黄酮或其药学上可接受的盐对肾脏间质纤维化具有防治作用。
进一步地，所述金松双黄酮或其药学上可接受的盐具有促进肾组织的修复和减少肾损伤的作用。
本专利发明人研究发现，金松双黄酮对单侧输尿管梗阻(UUO)诱导的肾损伤模型小鼠有显著的改善作用，说明金松双黄酮有望为临床提供一种新的治疗肾功能损伤的候选药物。
基于研究发现，本发明请求保护一种抗慢性肾损伤药物。所述药物的活性成分包括所述的金松双黄酮或其药学上可接受的盐。
具体地，本发明请求保护一种对肾脏间质纤维化具有预防和治疗作用的药物。所述药物的活性成分包括所述的金松双黄酮或其药学上可接受的盐。
进一步地，所述药物的组分还包括在药学上可接受的载体。
本发明采用金松双黄酮或其药学上可接受的盐治疗慢性肾脏病。所述药物由活性组分和在药学上可接受的载体的制成。药学上可接受的载体，比如是适宜于肠胃内和肠胃外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂。本发明所述药物制备成常规药用制剂的形式，优选地，如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等。上述药物制剂中可含有润湿剂、稳定剂、辅料和其它常用的添加剂，如橄榄油、玉米淀粉、柠檬酸、硬脂酸、乙二醇、乳糖、石膏粉、硬脂酸镁、抗坏血酸、明胶、琼脂等。本发明的药物制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。
作为药学的优选实施方式，本领域技术人员通常将具有生物活性的化合物或其药学上可接受的盐配伍药学上可接受的载体加工成药物制剂后使用。为将本发明所述金松双黄酮或其药学上可接受的盐用于制备抗肾损伤药物，在药学上可采用的制剂剂型包括胶囊剂、片剂、散剂或颗粒剂等。本领域技术人员应当知晓，这种药物的组分除含有金松双黄酮或其药学外，还包括药学上可接受的载体或助剂，如橄榄油、玉米淀粉、柠檬酸、硬脂酸、乙二醇、乳糖、石膏粉、硬脂酸镁、抗坏血酸、明胶、琼脂等。
本发明还进一步提供了金松双黄酮的优选制备方法，及其结构鉴定。
金松双黄酮的制备：
将20kg银杏外种皮室温浸泡于10倍体积的95％乙醇中，浸提72小时，重复3次，合并提取液，减压浓缩提取液，得到棕黄色浸膏。将所得浸膏溶于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇进行萃取，浓缩各段萃取物。将乙酸乙酯萃取物通过MCI GEL色谱柱梯度洗脱，洗脱剂为甲醇:水(30％～100％)，得到7段。取第5段产物进一步通过硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝100:1～1:1)进行分离，得到8段，取其中第6段经HPLC(高效液相色谱)制备，经鉴定得到化合物单体金松双黄酮，纯度为99.08％。
金松双黄酮的结构鉴定：
本发明制得的金松双黄酮为淡黄色固体粉末，结构鉴定的核磁数据为：1H NMR(DMSO-d6，800MHz)δ:13.86(1H,s,5-OH),13.56(l H,s,5”-OH),10.89(l H,s,7”-OH),8.52(l H,dd,J＝8.8,2.5Hz,H-2'),8.16(I H,d,J＝2.5Hz,H-6'),7.75(2H,d,J＝9.0Hz,H-2”,6”),7.36(l H,d,J＝8.9Hz,H-5'),7.15(l H,s,H-3”),7.00(2H,d,J＝9.0Hz,H-3”’,H-5”’),6.92(1H,s,H-3),6.69(1H,d,J＝2.3Hz,H-6),6.59(l H,s,H-6”),6.37(1H,d,J＝2.3Hz,H-8),3.80(3H,s,7-OCH3),3.69(3H,s,4’-OCH3),3.60(3H,s,4”’-OCH3)；13C NMR(DMSO-d6，200MHz)δ:164.8(C-2),105.4(C-3),183.5(C-4),162.8(C5),100.1(C-6),163.2(C-7),93.4(C-8),155.9(C-9),104.6(C-10),56.2(7-OCH3),121.6(C-1'),130.9(C-2'),122.8(C-3'),161.1(C-4'),112.3(C-5'),128.9(C-6'),55.8(4’-OCH3),164.2(C-2”),106.3(C-3”),183.2(C-4”),161.9(C-5”),99.1(C-6”),166.2(C-7”),158.5(C-9”),105.2(C-10”),122.4(C-1”’),128.6(C-2”’,6”),115.3(C-3”’,5”’),163.9(C-4”’),56.4(4”’-OCH3)。
所得金松双黄酮的化学结构式如下。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案至少具备下述的有益效果或优点：
本发明首次验证并明确了金松双黄酮对肾损伤的修复和治疗作用。具体地，金松双黄酮能有效降低UUO模型小鼠血清中的肌酐与尿素氮水平；能有效改善UUO模型小鼠的肾间质大量的炎性细胞浸润、肾小管上皮细胞萎缩扁平、肾小管腔扩张及间质增宽、肾间质中出现局灶状纤维化等病变；能有效改善UUO模型小鼠的肾间质纤维化。本发明以UUO小鼠模型对金松双黄酮进行了抗慢性肾损伤活性研究，充分说明了金松双黄酮对慢性肾脏病纤维化的治疗效果，为金松双黄酮作为一种新的治疗肾功能损伤候选药物提供了实验依据。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，描述中的附图仅用于说明本发明的一些实施例。
图1为假手术组、UUO模型组和金松双黄酮治疗组小鼠血液中的肌酐和尿素氮水平。其中，Crea表示血清中肌酐水平，BUN表示血清中尿素氮水平。
图2为假手术组、UUO模型组和金松双黄酮治疗组小鼠肾组织的HE染色图和Masson染色图。
图3为假手术组、UUO模型组和金松双黄酮治疗组小鼠梗阻肾中肾纤维化程度的Masson’s trichrome染色定量分析结果。
其中，Sham表示假手术组，UUO表示UUO模型组，Sciadopitysin表示金松双黄酮治疗组，##表示P<0.01，＊＊表示P<0.01。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行说明，但是，本发明并不限于下述的实施例。各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。实施例中所用金松双黄酮可采用本发明的方法制备得到，也可从市场上购买到金松双黄酮。
为了说明金松双黄酮对慢性肾脏病纤维化治疗的效果，专利发明人以UUO小鼠模型探究金松双黄酮的抗慢性肾损伤活性。具体实验过程及结果描述如下。
组别设置：将30只雄性C57BL/6小鼠(购买于西安交通大学医学部实验动物中心，5～7周)随机分为假手术(Sham)组、UUO组和金松双黄酮治疗组，每组10只。
UUO小鼠模型的构建：手术前对各组小鼠禁食，用3％水合氯醛将小鼠麻醉，去毛消毒后将小鼠左侧腹部切开，暴露出肾脏，分离输尿管，在肾脏下端用4-0手术缝合线结扎，并于该结扎处后一段距离再次结扎，剪断两个结扎点中的输尿管，然后将肾脏复位，腹腔缝合并消毒皮肤。
假手术组C57BL/6小鼠仅剥离输尿管，不进行其他操作。
给药：金松双黄酮治疗组小鼠每天灌胃20mg/kg(体重)金松双黄酮，假手术组和UUO组小鼠同时给予等体积饮用水，两周结束后，麻醉处死各组小鼠，留取血清及肾组织用于实验。
药效计算与统计分析：结果均以平均值±SE表示，采用t检验计算P值，将UUO组与假手术组、金松双黄酮治疗组与UUO组进行组间差异性比较，P<0.01为有非常显著性差异，判断药物(金松双黄酮)对小鼠慢性肾脏病纤维化的治疗效果。
小鼠血清生化指标分析：通过自动生化仪分析血清中肌酐(creatinine，Crea)与尿素氮(BUN)含量，结果如图1所示。由图1可知，手术后14天，与假手术(Sham)组相比，UUO组小鼠血清中Crea和BUN水平明显升高，金松双黄酮治疗组与UUO模型组相比则有明显降低。
梗阻肾组织HE染色组织病理学分析：图2为假手术(Sham)组、UUO模型组和金松双黄酮治疗组小鼠肾组织的HE染色图和Masson染色图。由图2可知，假手术组小鼠肾脏组织形态未见明显变化，均表现为肾小管上皮细胞胞质丰富，肾小管之间背靠背，肾间质中未见明显炎症细胞浸润；手术后2周UUO模型组小鼠显示肾间质大量的炎性细胞浸润、肾小管上皮细胞萎缩扁平，肾小管腔扩张及间质增宽，肾间质中出现局灶状纤维化。金松双黄酮治疗组对UUO小鼠肾脏病理改变类似于UUO模型组的改变，但各种病变程度均明显轻于UUO模型组。由此可见，金松双黄酮对UUO模型组小鼠具有较好的防治作用，对肾脏间质纤维化具有防治和促进肾组织的修复作用。
梗阻肾组织Masson染色分析肾间质纤维化：图3为假手术组、UUO模型组和金松双黄酮治疗组小鼠梗阻肾中肾纤维化程度的Masson’s trichrome染色定量分析结果。由图2和图3可知，UUO小鼠的Masson’s trichrome染色同样显示严重的肾小管扩张和肾皮质区严重的肾小球周围的纤维化；Masson染色显示金松双黄酮治疗组对UUO小鼠肾脏病理改变类似于模型组的改变，但各种病变程度都明显轻于UUO组。由此可见，金松双黄酮对UUO模型组小鼠具有较好的治疗作用，对肾脏间质纤维化具有治疗和减少肾损伤的作用。
基于上述实施结果，金松双黄酮可作为临床上使用的一种治疗肾损伤的药物，具有广阔的应用前景。
以上所述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。在依据本发明构思的条件下本领域普通技术人员进行的相关推演和替换，在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (9)
1.金松双黄酮或其药学上可接受的盐在制备抗慢性肾损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述慢性肾损伤由单侧输尿管梗阻诱导。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述金松双黄酮或其药学上可接受的盐用于慢性肾脏病纤维化的治疗。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述金松双黄酮或其药学上可接受的盐对肾脏间质纤维化具有防治作用。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述金松双黄酮或其药学上可接受的盐具有促进肾组织的修复和减少肾损伤的作用。
6.一种抗慢性肾损伤药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括权利要求1所述的金松双黄酮或其药学上可接受的盐。
7.一种对肾脏间质纤维化具有预防和治疗作用的药物，其特征在于，所述药物的活性成分包括权利要求1所述的金松双黄酮或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6所述药物，或根据权利要求7所述药物，其特征在于，还包括在药学上可接受的载体。
9.根据权利要求6所述药物，或根据权利要求7所述药物，其特征在于，制备成胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂中的任一种。
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