CN117442557A - 一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂及其制备方法,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%‑15.0%;海藻酸钠:0.01%‑5.0%;红藻提取物:0.01%‑5.0%;氯化钠:0.1%‑0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。本申请低聚糖雾化剂肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,进而增强抗生素杀菌效力。此外,还能在呼吸道黏膜受损处形成临时保护膜,并保持润滑,防止二次感染和物理损伤,进而提高呼吸道疾病的治疗效果和缩短病程。通过各组分协同作用,还能更好的抗肺部纤维化和自由基氧化,及活化细胞和排除重金属,帮助肺部疾病的愈后恢复和活化肺功能。
Description
技术领域
本申请涉及生物医药技术领域,特别是涉及一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂及其制备方法。
背景技术
慢性呼吸道疾病是一个重大的世界健康问题,有超过10亿人受到影响,每年导致超过4万人过早死亡,在许多慢性呼吸系统疾病中,高粘性/弹性粘液的产生会阻碍清除并延长感染和气道炎症,而这种“粘液屏障”将使得治疗靶向上皮肺表面的困难因上皮表面上细菌生物膜的存在而加剧,且痰液粘稠不能及时排出会进一步导致患者呼吸道感染、呼吸困难、感染蔓延、最终病程延长。
免疫分为非特异性免疫和特异性免疫,是人体的一种生理功能,具有免疫监视、防御、调控的作用,人体依靠免疫系统识别自己和异己物质,例如外界进入人体的病毒、病菌类抗原物质,人体自身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等,并通过免疫应答排除异物,维持身体生理平衡,是人体中至关重要的存在。肺是人体通过口鼻连通外界最频繁的人体器官,因此也是最容易与外界各种病原微生接触感染病菌、病毒等内部器官,因此抗肺部感染类药物和增加肺黏膜的防护类药物在预防传染性疾病方面至关重要。而传统的治疗肺部感染的药物多为内服或注射用抗生素类药物,受体面积大,容易对其他正常组织或器官造成不必要的伤害。雾化吸入治疗由于用药剂量较口服或注射用量少,且能够直接作用于病变部位,只在人体局部用药,对其他正常组织或器官不造成或少造成伤害而越来越受到重视。而当前专门用于雾化治疗的雾化剂极少,大部分是采用静脉制剂代替雾化吸入制剂使用,由于静脉制剂中常含有酚、亚硝酸盐等防腐剂,吸入后可诱发哮喘发作,而且非雾化吸入制剂的药物无法达到有效雾化颗粒要求,无法经呼吸道清除,可能沉积在肺部,从而还容易增加肺部感染的发生率,如传统的“呼三联”(地塞米松、庆大霉素、α-糜蛋白酶)曾在临床中广泛应用,但其不仅剂量、疗程及疗效无统一规范,而且其雾化都是直接采用生理盐水稀释,不仅药剂浓度是不可控的,同时容易产生咸、涩异味,部分病人有不适,生理上的不适进一步引起心理上的不适,甚至有些患者不配合。倘若雾化吸入治疗不规范,不仅会直接影响治疗效果,更可能带来安全隐患,危及患者生命健康。而当前极少的专用雾化剂也多是保健类型的,其在治疗呼吸道感染中抑制呼吸道病原微生物、病毒、排痰化痰、减少呼吸道分泌物不明显,效果不佳,抵抗炎症效果不突出。
发明内容
基于上述问题,提供一种用于治疗呼吸道感染,尤其是治疗肺部感染和稀释痰液,同时能够激活和促进免疫系统功效的一种低聚糖雾化剂及其制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-15.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;红藻提取物:0.01%-5.0%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。组分中所述古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力。其中,患者痰液的粘稠度增加主要是由于糖蛋白分子依靠不同的键(如二硫键、氢键等)交叉联接在一起,形成凝胶网。并且痰液含有电解质,其中Ca2+含量高,可以增加粘稠度。呼吸道感染时,由于大量炎症细胞的核破坏而产生的DNA亦使痰液的粘稠度显著提高,形成所谓脓痰,不易排出。而所述古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。另外,很多患者的呼吸道疾病是由于病毒引起的,如甲型流感(H1N1)通过呼吸道传播引起患者发热、咳嗽咽痛、头痛、发冷和疲劳等症状,常规治疗都是退热治疗和使用抗生素治疗,副作用较大且对呼吸道功能的恢复无促进作用,而本申请组分中所述古罗糖醛酸寡糖能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制甲型流感(H1N1)等病毒的复制,还能够减轻患者的疼痛感,并且本申请组分中所述古罗糖醛酸寡糖通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,其机理主要为:古罗糖醛酸寡糖抑制脂多糖(LPS,又称内毒素)与宿主TLR的结合,抑制脂多糖对NF-kB、MAP激酶的活性,降低脂多糖诱导的炎症介质(NOPGE2、ROS)、炎症因子(TNF-a,IL-1β,and IL-6)浓度水平,从而达到抗菌消炎的作用。而且本申请组分中所述古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。
而本申请组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本申请中主要用作稳定剂和成膜剂。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,为了解决这个问题,本申请中海藻酸钠与古罗糖醛酸寡糖及红藻提取物在雾化吸入后,能够与呼吸道破损处的吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且由于成膜物质不会被人体吸收,待新的黏膜生成后,会从新黏膜上脱落,溶解,进而随痰液一起排出。而本申请组分中红藻提取物具有增湿保湿的作用,也具备抗自由基氧化、抑菌消炎、抗病毒、抗凝血的功效,在本申请治疗呼吸道感染的作用中,其与海藻酸钠一起主要用于人体呼吸道被感染后,对表面黏膜破损处的保护和消炎,其增湿的作用可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,并为新黏膜的形成提供温润的环境。
其中,红藻提取物不仅能够直接杀伤病毒,还能抑制病毒的吸附、侵入和脱壳过程、以及抑制病毒的转录和复制。主要表现为:首先,红藻提取物可以通过其携带的负电荷与病毒表面直接作用从而抑制病毒的感染能力。红藻提取物对多种含有囊膜的病毒具有直接杀伤作用,使其失去感染能力从而有效地降低病毒的增殖。其次,病毒侵入细胞的第一步首先是要通过静电作用结合到细胞表面,并且由不稳定的可逆结合变为稳定的不可逆吸附才能实现随后的侵入过程。大量研究表明红藻提取物可以通过硫酸基团的负电荷来屏蔽细胞表面的正电荷从而干扰病毒对于细胞的吸附过程。红藻提取物可以通过直接结合流感病毒颗粒来抑制流感病毒的吸附过程,但是对于流感病毒的侵入过程则几乎没有影响。再者,病毒的侵入过程通常是通过病毒内吞作用,病毒与细胞膜的融合作用以及病毒的移位作用等方式来完成的。而病毒的脱壳则通常发生在侵入细胞之后,少数噬菌体是发生在侵入的同时。此外病毒脱壳有的是借助壳体变构引起的破损,有些要借助特殊的蛋白酶作用,而红藻提取物可以通过负电荷干扰病毒与受体作用,进而抑制病毒受体介导的内吞作用从而抑制病毒的侵入。而抑制病毒的转录和复制则表现为,红藻提取物可以进入被感染细胞,不仅可以抑制病毒侵入过程还能够抑制病毒侵入细胞之后的转录和复制过程。这种抑制作用既包括对病毒复制相关酶的直接干扰,也包括对于宿主细胞内部相关靶点的影响。不仅如此,红藻提取物在本申请雾化剂中还能够通过诱导I型干扰素(INF-α/β)的合成来调节宿主的抗病毒免疫反应:病毒感染细胞之后会诱发细胞产生抗病毒免疫反应,而其中I型干扰素系统(INF-α/β系统)是宿主防御病毒感染的第一道防线,宿主的NK细胞和巨噬细胞也发挥着重要作用。因此,通过增强宿主的免疫力,提高NK细胞力,或者促进I型干扰素和抗病毒免疫因子的产生也可以间接地抑制病毒复制,加速病毒的清除过程。此外,本申请雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
在其中一个实施例中,本申请雾化剂外用擦拭还能够抑制单纯性疱疹病毒(HSV)的复制,进而帮助由单纯疱疹病毒引起的感染性皮肤疾病的治疗和恢复。
在其中一个实施例中,本申请雾化剂对人乳头瘤病毒(HPV)、乙肝病毒等病毒的复制也能够起到很好的抑制作用。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.5%-10.0%;海藻酸钠:0.5%-2.5%;红藻提取物:0.5%-2.5%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本申请低聚糖雾化剂的雾化颗粒大小更适宜治疗上呼吸道感染。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.5%-15.0%;海藻酸钠:0.5%-5.0%;红藻提取物:0.5%-2.5%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:1%-10.0%;所述海藻酸钠:1%-2.5%;所述红藻提取物:1%-1.5%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及所述蒸馏水/纯化水:余量。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.1%-2.0%;所述海藻酸钠:0.1%-2.0%;所述红藻提取物:0.1%-2.0%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本申请低聚糖雾化剂的雾化颗粒大小更适宜治疗上呼吸道感染。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖;按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:2.5%-8.0%;所述海藻酸钠:1.0%-2.5%;所述红藻提取物:1%-1.5%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述壳聚糖:1.0%-2.5%;所述蒸馏水/纯化水:余量。在该实施例中,由于海藻酸钠为阴离子型化合物,遇阳离子可产生凝胶层,而壳聚糖分子链带有大量的正电荷,因此,在本申请雾化剂组分中,海藻酸钠能与壳聚糖通过静电作用形成微囊,而该微囊具有载体的作用,且这种载体对包封在微囊中的不同电性的药物具有不同的包载能力,一般情况下,海藻酸钠与壳聚糖形成的载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,而对于电中性的药物包封率较低。如此设置,本申请该实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,从而拓宽本申请雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,且被携带的药剂在海藻酸钠与壳聚糖形成的微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助(如携带抗生素类的抗菌剂等)。此外,壳聚糖本身也具有较好的广谱抗菌性、成膜性、阳离子吸附性、保湿性以及促进表皮细胞生长、创面修复的功效,且这种天然高分子的生物官能性、血液相容性、安全性和微生物降解性优良。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,而壳聚糖在非破损处或粘膜薄弱处也能成膜,可以有效保护因感染导致的薄弱粘膜使其不再受到伤害,起到临时保护黏膜的作用,使感染受损粘膜的部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且其优良的广谱抗菌性、保湿性能够对表面黏膜破损处有效保护,其保湿性和成膜性的作用可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,并为新黏膜的形成提供温润的环境,且其还能够促进表皮细胞生长和修复创面,进而加快呼吸道感染损伤的治愈,进一步缩短病程。此外,壳聚糖不会被人体吸收,且易被微生物降解,病患治愈后不会有残留。同时,壳寡糖的分子链带有大量的正电荷,能够很好的吸附肺壁沉积的金属离子,促进肺部排除重金属,并能够起到抗自由基氧化、抑菌消炎的作用。从而通过本申请雾化制剂各组分的协同作用,还能够更好的激发各组分的功效和人体的生物功能(如激活免疫系统等),尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括舒张剂;按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:5%-7.5%;所述海藻酸钠:1.5%-2.0%;所述红藻提取物:1.0%-1.5%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述壳聚糖:1.5%-2.0%;所述舒张剂:0.01%-0.05%;所述蒸馏水/纯化水:余量。在舒张剂的作用下,本产品具有扩张支气管,缓解支气管平滑肌,缓解气流受限的作用,能够很好的防止部分人群的气管在药物刺激下痉挛,从而达到解痉平喘,使雾化剂能够沉积的更深,提高治疗功效。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖和抑菌剂;按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.5%-8.0%;海藻酸钠:0.5%-1%;红藻提取物:1%-2.0%;氯化钠:0.1%-0.9%;所述壳聚糖:0.5%-1%;所述抑菌剂:0.01%-0.03%;以及蒸馏水/纯化水:余量。
在该实施例中,所述抗菌剂可以是抗生素类药物。由于单纯的抗生素一般需要经过肝脏代谢才能起效,脂溶性低、水溶性高,与肺部气道黏膜组织结合较少,肺内沉积率低,与糖皮质激素受体的亲和力低,且在气道内滞留时间短,较难通过雾化吸入发挥局部抗炎作用,疗效较差。而所述古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,且具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,并在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,加入本方案既定量的抗菌剂雾化后能够被完全携带共同沉积于病灶位置,协同作用,从而起到更好的治疗效果。在携带抗菌剂的过程中,壳聚糖与海藻酸钠通过静电作用形成的微囊作用显著,且能够更好的携带和缓释抗菌剂。其原理如下:由于海藻酸钠为阴离子型化合物,遇阳离子可产生凝胶层,而壳聚糖分子链带有大量的正电荷,因此,在本申请雾化剂组分中,海藻酸钠能与壳聚糖通过静电作用形成微囊,而该微囊具有载体的作用,且这种载体对包封在微囊中的不同电性的药物具有不同的包载能力,一般情况下,海藻酸钠与壳聚糖形成的载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,而对于电中性的药物包封率较低。如此设置,本申请该实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,从而拓宽本申请雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,且被携带的药剂在海藻酸钠与壳聚糖形成的微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助。此外,本申请组分配比雾化颗粒大小可以同时对上呼吸道和下呼吸道主气道都起到很好的治疗效果和保护作用。
在其中一个实施例中,所述古罗糖醛酸寡糖由α-1,4-L古罗糖醛酸和β-1,4-D-甘露糖醛酸通过1→4糖苷键连接而成的直链多糖;所述海藻酸钠由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸按(1→4)键连接而成。
在其中一个实施例中,所述舒张剂为沙丁胺醇、特布他林、异丙托溴铵中的至少一种。
在其中一个实施例中,所述抗菌剂为庆大霉素、阿米卡星、万古霉素中的至少一种。
在其中一个实施例中,所述沙丁胺醇为吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
在其中一个实施例中,所述特布他林为硫酸特布他林雾化液。
在其中一个实施例中,所述异丙托溴铵为异丙托溴铵雾化吸入溶液。
在其中一个实施例中,所述庆大霉素采用庆大霉素注射剂,或庆大霉素片,或者直接采用庆大霉素液体,廉价易得。
在其中一个实施例中,所述阿米卡星采用阿米卡星的结晶粉末,或按照特定比例溶解在蒸馏水中的阿米卡星水溶液。
在其中一个实施例中,所述万古霉素采用万古霉素粉末,或采用万古霉素粉末加入注射用水所得的溶解液。
在其中一个实施例中,所述抗菌剂中包括双烷基季铵盐和醋酸氯己定,所述双烷基季铵盐和醋酸氯己定的重量百分量相等。
在其中一个实施例中,所述壳聚糖也可以用壳寡糖代替,其效果会有差异。
上述提供的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力,其中所述古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。此外,本申请还能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制如甲型流感(H1N1)等病毒的复制,并且通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,以及能够减轻患者的疼痛感。而且本申请组分中所述古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本申请组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本申请中主要用作稳定剂和成膜剂,通过在呼吸道破损处与吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,其增湿保湿的作用,以及具备抗自由基氧化、抑菌消炎、抗病毒、抗凝血的功效,可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,为新黏膜的形成提供温润的环境的同时,还能够促进创面愈合。此外,本申请雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
根据上述内容,本申请还提供了一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-10.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;红藻提取物:0.01%-5%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。组分中所述古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力。其中,患者痰液的粘稠度增加主要是由于糖蛋白分子依靠不同的键(如二硫键、氢键等)交叉联接在一起,形成凝胶网。并且痰液含有电解质,其中Ca2+含量高,可以增加粘稠度。呼吸道感染时,由于大量炎症细胞的核破坏而产生的DNA亦使痰液的粘稠度显著提高,形成所谓脓痰,不易排出。而所述古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。另外,很多患者的呼吸道疾病是由于病毒引起的,如甲型流感(H1N1)通过呼吸道传播引起患者发热、咳嗽咽痛、头痛、发冷和疲劳等症状,常规治疗都是退热治疗和使用抗生素治疗,副作用较大且对呼吸道功能的恢复无促进作用,而本申请组分中所述古罗糖醛酸寡糖能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制甲型流感(H1N1)等病毒的复制,还能够减轻患者的疼痛感,并且本申请组分中所述古罗糖醛酸寡糖通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,其机理主要为:古罗糖醛酸寡糖抑制脂多糖(LPS,又称内毒素)与宿主TLR的结合,抑制脂多糖对NF-kB、MAP激酶的活性,降低脂多糖诱导的炎症介质(NOPGE2、ROS)、炎症因子(TNF-a,IL-1β,and IL-6)浓度水平,从而达到抗菌消炎的作用。而且本申请组分中所述古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本申请组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本申请中主要用作稳定剂和成膜剂。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,为了解决这个问题,本申请中海藻酸钠与古罗糖醛酸寡糖及红藻提取物在雾化吸入后,能够与呼吸道破损处的吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且由于成膜物质不会被人体吸收,待新的黏膜生成后,会从新黏膜上脱落,溶解,进而随痰液一起排出。而本申请组分中红藻提取物具有增湿保湿的作用,也具备抗自由基氧化、抑菌消炎、抗病毒、抗凝血的功效,在本申请治疗呼吸道感染的作用中,其与海藻酸钠一起主要用于人体呼吸道被感染后,对表面黏膜破损处的保护和消炎,其增湿的作用可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,并为新黏膜的形成提供温润的环境。此外,本申请雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.1%-2.0%;所述海藻酸钠:0.1%-2.0%;所述红藻提取物:0.1%-2.0%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,不仅对呼吸道感染的治疗效果更佳,而且,通过在既定范围内进行浓度调节,在保障治疗效果的基础上,还能够通过配比的调节调整雾化颗粒的大小,进而可以更具针对性的对上呼吸道,和/或下呼吸道进行治疗,进一步减少用药剂受体面积,同时节省用药量。此外,在调节雾化颗粒大小的过程中,调节所述海藻酸钠的配比效果更明显。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖;按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.1%-0.9%;所述海藻酸钠:0.05%-0.5%;所述红藻提取物:0.05%-0.5%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述壳聚糖:0.05%-0.5%;所述蒸馏水/纯化水:余量。在该实施例中,由于海藻酸钠为阴离子型化合物,遇阳离子可产生凝胶层,而壳聚糖分子链带有大量的正电荷,因此,在本申请雾化剂组分中,海藻酸钠能与壳聚糖通过静电作用形成微囊,而该微囊具有载体的作用,且这种载体对包封在微囊中的不同电性的药物具有不同的包载能力,一般情况下,海藻酸钠与壳聚糖形成的载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,而对于电中性的药物包封率较低。如此设置,本申请该实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,从而拓宽本申请雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,且被携带的药剂在海藻酸钠与壳聚糖形成的微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助(如携带抗生素类的抗菌剂等)。此外,壳聚糖本身也具有较好的广谱抗菌性、成膜性、阳离子吸附性、保湿性以及促进表皮细胞生长、创面修复的功效,且这种天然高分子的生物官能性、血液相容性、安全性和微生物降解性优良。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,而壳聚糖在非破损处或粘膜薄弱处也能成膜,可以有效保护因感染导致的薄弱粘膜使其不再受到伤害,起到临时保护黏膜的作用,使感染受损粘膜的部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且其优良的广谱抗菌性、保湿性能够对表面黏膜破损处有效保护,其保湿性和成膜性的作用可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,并为新黏膜的形成提供温润的环境,且其还能够促进表皮细胞生长和修复创面,进而加快呼吸道感染损伤的治愈,进一步缩短病程。此外,壳聚糖不会被人体吸收,且易被微生物降解,病患治愈后不会有残留。同时,壳寡糖的分子链带有大量的正电荷,能够很好的吸附肺壁沉积的金属离子,促进肺部排除重金属,并能够起到抗自由基氧化、抑菌消炎的作用。从而通过本申请雾化制剂各组分的协同作用,还能够更好的激发各组分的功效和人体的生物功能(如激活免疫系统等),尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括舒张剂;按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.25%-0.5%;所述海藻酸钠:0.1%-0.25%;所述红藻提取物:0.1%-0.2%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;所述壳聚糖:0.1%-0.25%;所述舒张剂:0.01%-0.05%;所述蒸馏水/纯化水:余量。在舒张剂的作用下,本产品具有扩张支气管,缓解支气管平滑肌,缓解气流受限的作用,能够很好的防止部分人群的气管在药物刺激下痉挛,从而达到解痉平喘,使雾化剂能够沉积的更深,提高治疗功效。
在其中一个实施例中,所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖和抑菌剂;按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.25%-0.8%;海藻酸钠:0.1%-0.25%;红藻提取物:0.05%-0.25%;氯化钠:0.1%-0.9%;所述壳聚糖:0.1%-0.25%;所述抑菌剂:0.001%-0.025%;以及蒸馏水/纯化水:余量。在该实施例中,所述抗菌剂可以是抗生素类药物。由于单纯的抗生素一般需要经过肝脏代谢才能起效,脂溶性低、水溶性高,与肺部气道黏膜组织结合较少,肺内沉积率低,与糖皮质激素受体的亲和力低,且在气道内滞留时间短,较难通过雾化吸入发挥局部抗炎作用,疗效较差。而所述古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,且具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,并在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,加入本方案既定量的抗菌剂雾化后能够被完全携带共同沉积于病灶位置,协同作用,从而起到更好的治疗效果。在携带抗菌剂的过程中,壳聚糖与海藻酸钠通过静电作用形成的微囊作用显著,且能够更好的携带和缓释抗菌剂。其原理如下:由于海藻酸钠为阴离子型化合物,遇阳离子可产生凝胶层,而壳聚糖分子链带有大量的正电荷,因此,在本申请雾化剂组分中,海藻酸钠能与壳聚糖通过静电作用形成微囊,而该微囊具有载体的作用,且这种载体对包封在微囊中的不同电性的药物具有不同的包载能力,一般情况下,海藻酸钠与壳聚糖形成的载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,而对于电中性的药物包封率较低。如此设置,本申请该实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,从而拓宽本申请雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,且被携带的药剂在海藻酸钠与壳聚糖形成的微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助。此外,本申请组分配比雾化颗粒大小可以同时对上呼吸道和下呼吸道主气道都起到很好的治疗效果和保护作用。
在其中一个实施例中,所述古罗糖醛酸寡糖由α-1,4-L古罗糖醛酸和β-1,4-D-甘露糖醛酸通过1→4糖苷键连接而成的直链多糖;所述海藻酸钠由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸按(1→4)键连接而成。
在其中一个实施例中,所述舒张剂为沙丁胺醇、特布他林、异丙托溴铵中的至少一种。
在其中一个实施例中,所述抗菌剂为庆大霉素、阿米卡星、万古霉素中的至少一种。
在其中一个实施例中,所述沙丁胺醇为吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
在其中一个实施例中,所述特布他林为硫酸特布他林雾化液。
在其中一个实施例中,所述异丙托溴铵为异丙托溴铵雾化吸入溶液。
在其中一个实施例中,所述庆大霉素采用庆大霉素注射剂,或庆大霉素片,或者直接采用庆大霉素液体,廉价易得。
在其中一个实施例中,所述阿米卡星采用阿米卡星的结晶粉末,或按照特定比例溶解在蒸馏水中的阿米卡星水溶液。
在其中一个实施例中,所述万古霉素采用万古霉素粉末,或采用万古霉素粉末加入注射用水所得的溶解液。
在其中一个实施例中,所述抗菌剂中包括双烷基季铵盐和醋酸氯己定,所述双烷基季铵盐和醋酸氯己定的重量百分量相等。
在其中一个实施例中,所述壳聚糖也可以用壳寡糖代替,其效果会有差异。
上述提供的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力,其中所述古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。此外,本申请还能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制如甲型流感(H1N1)等病毒的复制,并且通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,以及能够减轻患者的疼痛感。而且本申请组分中所述古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本申请组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本申请中主要用作稳定剂和成膜剂,通过在呼吸道破损处与吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,其增湿保湿的作用,以及具备抗自由基氧化、抑菌消炎、抗病毒、抗凝血的功效,可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,为新黏膜的形成提供温润的环境的同时,还能够促进创面愈合。此外,本申请雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
根据上述内容,本申请还提供了制造上述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂的制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,所述雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,所述制备方法具体包括以下步骤:
S11:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液;该步骤采用先稀释后浓缩的思路,将既定重量的氯化钠先加入足量的蒸馏水/纯化水中,一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的氯化钠溶液后再将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物等其他配方成分加入到溶液中搅拌和过滤,一方面能够便于各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂。
S12:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S11得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到足量的氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
S13:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液;在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
S14:保持步骤S13中海藻酸钠滤液的温度恒定,并将步骤S12得到的混合滤液加入到步骤S13得到的海藻酸钠滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;在该步骤中,步骤S12得到的混合滤液适宜缓慢加入到步骤S13得到的海藻酸钠滤液中,例如以10-50ml/小时的速度加入。
S15:保持步骤S14中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,有助于提高组合成分的稳定性。
在其中一个实施例中,步骤S13还通过调节蒸馏水/纯化水的PH值至7.5-9之间,提高海藻酸钠的溶解速度。
在其中一个实施例中,采用碳酸氢钠调节步骤S13蒸馏水/纯化水的PH值。
在其中一个实施例中,步骤S13加热蒸馏水/纯化水的温度至80℃-90℃之间。
在其中一个实施例中,步骤S14中将步骤S12得到的混合滤液以50-100ml/小时的速度加入到步骤S13得到的海藻酸钠-氯化钠滤液中,并快速搅拌。
在其中一个实施例中,本申请中过滤所得的滤液通常为滤掉杂质和/或未溶解的部分物质的溶液。
在其中一个实施例中,本申请中过滤所得的滤液也允许含有少量未溶解的溶质。
在其中一个实施例中,所述雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S21:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液,并将所得绿化钠溶液分成2份装在容器中;该步骤采用先稀释后浓缩的思路,将既定重量的氯化钠先加入足量的蒸馏水/纯化水中,一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的氯化钠溶液后再将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物等其他配方成分加入到溶液中搅拌和过滤,一方面能够便于各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂,而分成两份则便于不同药剂成分的分别溶解,从而合理的规避不同药剂成分溶解性和溶解环境,如温度、酸碱度等的影响,同时该种方式也可以提高本申请低聚糖雾化剂在生产制造过程中的生产效率。
S22:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S21得到的其中一份氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到足量的氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
S23:加热步骤S21中得到的另一份氯化钠溶液至80℃以上,然后加入既定重量的海藻酸钠,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠滤液;在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
S24:保持步骤S23中海藻酸钠-氯化钠滤液的温度恒定,并将步骤S22得到的混合滤液以10-50ml/小时的速度,缓慢加入到步骤S23得到的海藻酸钠-氯化钠滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S25:保持步骤S24中得到的混合滤液温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,有助于提高组合成分的稳定性。
在其中一个实施例中,步骤S23还通过调节氯化钠溶液的PH值至7.5-9之间,提高海藻酸钠的溶解速度。
在其中一个实施例中,采用碳酸氢钠调节步骤S23氯化钠溶液的PH值。
在其中一个实施例中,步骤S23加热氯化钠溶液的温度至80℃-90℃之间。
在其中一个实施例中,步骤S24中将步骤S22得到的混合滤液以50-100ml/小时的速度加入到步骤S23得到的海藻酸钠-氯化钠滤液中,并快速搅拌。
在其中一个实施例中,所述雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S31:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液;该步骤采用先稀释后浓缩的思路,将既定重量的氯化钠先加入足量的蒸馏水/纯化水中,一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的氯化钠溶液后再将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物等其他配方成分加入到溶液中搅拌和过滤,一方面能够便于各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂。
S32:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S31得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到足量的氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
S33:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液;
S34:将足量的蒸馏水/纯化水加热至80℃以上,并调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,过滤,得到壳聚糖滤液;该步骤中壳聚糖溶解形成的壳聚糖胶束会在溶液中形成数以亿计的分子级核壳结构,古罗糖醛酸寡糖和海藻酸钠也有类似的过程,因此不仅能够具备载药的功能,还能增加多糖类胶束的浓度,提高载药的稳定性。而壳聚糖溶液富含阳离子基团,可吸附于阴离子表面并可与金属离子螯合,且在PH<6.5时,电荷密度可显著提高,是一种带有活泼羟基与氨基的线型聚电解质,可与带负电荷的海藻酸钠通过静电作用形成微囊,而这种微囊可以进一步提高载非亲水药剂的能力,并使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S35:保持步骤S34中壳聚糖滤液的温度恒定,并加入步骤S33得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液;由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。在该步骤中,壳聚糖带正电荷,海藻酸钠带负电荷,二者在溶液中通过静电作用能够形成海藻酸钠-壳聚糖微囊结构,海藻酸钠-壳聚糖形成的微囊载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,可以使本申请雾化剂具备包载其他药剂的能力,同时可以使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S36:保持步骤S35中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液温度恒定,并将步骤S32得到的混合滤液以10-50ml/小时的速度,缓慢加入到步骤S35得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;按照该步骤实施,可以使海藻酸钠-壳聚糖微囊大小更均匀,包载性更好,海藻酸钠-壳聚糖微囊包覆古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物形成数以亿计的微小水弹,可以在治疗呼吸道感染疾病时,直达病灶,并在病灶处缓释,不仅可以在黏膜破损处形成微膜防止呼吸道黏膜受损处受到二次伤害,而且能够缓慢释放药物成分,延长药物作用时间,提高治疗效果和缩短病程,而且还能促进免疫系统激活,和表皮细胞修复,进一步提高呼吸道疾病的治疗效果和缩短病程,同时也能为其他抗生素治疗手段提供减轻病情的重要辅助手段。
S37:保持步骤S36中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到既定浓度的混合滤液;该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,以壳聚糖为例,当壳聚糖浓度较低时,壳聚糖聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,壳聚糖的聚合物会自组装形成聚合物胶束,壳聚糖疏水链段由于疏水作用会自动聚集在一起,形成胶束的“内核”,可以包裹一些疏水性的药物,而壳聚糖亲水链段则会自发伸展在水溶液中,形成胶束的“外壳”,起到稳定胶束和增溶的作用,而古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠及红藻提取物也均有类似的作用。所以,在低温低压蒸发掉多余的水份时,各组分浓度升高的过程,也是聚合物胶束捕获和携带其他非亲水药物的过程,且与一些小分子的表面活性剂相比较,聚合物胶束的稳定性好,分子设计性强,载药量大。并且,通过对疏水链段的设计可以提高胶束的载药量和胶束的稳定性,通过对亲水链段的设计可以提高胶束的靶向性、药物的刺激响应性释放、内吞性等,实现控释缓释。另一方面,由于例如像壳聚糖的聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低,这使得聚合物在人体内很少的量就能够保证聚合物胶束不会分散,即使分散,其过程也是一个很缓慢的过程,这保证了聚合物胶束能够在人体内较长时间稳定存在,到达靶向目标,增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到很好的治疗效果,提高药物的生物利用率。此外,该步骤在蒸发过程中也可以配合搅拌,效果更佳。
S38:调节步骤S37混合滤液的PH值为7±0.05%,得到中性混合滤液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。由于步骤S34将PH值调节至6.0-6.5之间,是偏酸性的环境。而海藻酸钠溶液的PH值在6-8之间,为了使本申请低聚糖雾化剂更温和,减少酸性或碱性对人体细胞的伤害,本申请低聚糖雾化制剂将PH值调节为7±0.05%更佳。
在其中一个实施例中,在步骤S34中,海藻酸钠滤液以50-100ml/小时的速度加入到壳聚糖滤液中。
在其中一个实施例中,所述制备方法还包括,用醋酸调节PH值。
在其中一个实施例中,所述制备方法还包括,用碳酸氢钠调节PH值。
根据上述内容,本申请还提供了另外一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,所述雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S41:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液,并将所得绿化钠溶液分成3份装在容器中;该步骤采用先稀释后浓缩的思路,将既定重量的氯化钠先加入足量的蒸馏水/纯化水中,一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的氯化钠溶液后再将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物等其他配方成分加入到溶液中搅拌和过滤,一方面能够便于各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂,而分成三份则便于不同药剂成分的分别溶解,从而合理的规避不同药剂成分溶解性和溶解环境,如温度、酸碱度等的影响,同时该种方式也可以提高本申请低聚糖雾化剂在生产制造过程中的生产效率。
S42:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S41得到的第一份氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到足量的氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
S43:加热步骤S41中得到的第二份氯化钠溶液至80℃以上,并加入既定重量的海藻酸钠,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠滤液;在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
S44:加热步骤S41中得到的第三份氯化钠溶液至80℃以上,并调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,过滤,得到壳聚糖-氯化钠滤液;该步骤中壳聚糖溶解形成的壳聚糖胶束会在溶液中形成数以亿计的分子级核壳结构,古罗糖醛酸寡糖和海藻酸钠也有类似的过程,因此不仅能够具备载药的功能,还能增加多糖类胶束的浓度,提高载药的稳定性。而壳聚糖溶液富含阳离子基团,可吸附于阴离子表面并可与金属离子螯合,且在PH<6.5时,电荷密度可显著提高,是一种带有活泼羟基与氨基的线型聚电解质,可与带负电荷的海藻酸钠通过静电作用形成微囊,而这种微囊可以进一步提高载非亲水药剂的能力,并使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S45:保持步骤S44中壳聚糖滤液的温度恒定,并加入步骤S43得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液;由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。在该步骤中,壳聚糖带正电荷,海藻酸钠带负电荷,二者在溶液中通过静电作用能够形成海藻酸钠-壳聚糖微囊结构,海藻酸钠-壳聚糖形成的微囊载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,可以使本申请雾化剂具备包载其他药剂的能力,同时可以使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S46:保持步骤S45中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液恒定,并将步骤S42得到的混合滤液以50-100ml/小时的速度,加入到步骤S45得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;按照该步骤实施,可以使海藻酸钠-壳聚糖微囊大小更均匀,包载性更好,海藻酸钠-壳聚糖微囊包覆古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物形成数以亿计的微小水弹,可以在治疗呼吸道感染疾病时,直达病灶,并在病灶处缓释,不仅可以在黏膜破损处形成微膜防止呼吸道黏膜受损处受到二次伤害,而且能够缓慢释放药物成分,延长药物作用时间,提高治疗效果和缩短病程,而且还能促进免疫系统激活,和表皮细胞修复,进一步提高呼吸道疾病的治疗效果和缩短病程,同时也能为其他抗生素治疗手段提供减轻病情的重要辅助手段。
S47:保持步骤S46中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到既定浓度的混合溶液;该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,以壳聚糖为例,当壳聚糖浓度较低时,壳聚糖聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,壳聚糖的聚合物会自组装形成聚合物胶束,壳聚糖疏水链段由于疏水作用会自动聚集在一起,形成胶束的“内核”,可以包裹一些疏水性的药物,而壳聚糖亲水链段则会自发伸展在水溶液中,形成胶束的“外壳”,起到稳定胶束和增溶的作用,而古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠及红藻提取物也均有类似的作用。所以,在低温低压蒸发掉多余的水份时,各组分浓度升高的过程,也是聚合物胶束捕获和携带其他非亲水药物的过程,且与一些小分子的表面活性剂相比较,聚合物胶束的稳定性好,分子设计性强,载药量大。并且,通过对疏水链段的设计可以提高胶束的载药量和胶束的稳定性,通过对亲水链段的设计可以提高胶束的靶向性、药物的刺激响应性释放、内吞性等,实现控释缓释。另一方面,由于例如像壳聚糖的聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低,这使得聚合物在人体内很少的量就能够保证聚合物胶束不会分散,即使分散,其过程也是一个很缓慢的过程,这保证了聚合物胶束能够在人体内较长时间稳定存在,到达靶向目标,增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到很好的治疗效果,提高药物的生物利用率。此外,该步骤在蒸发过程中也可以配合搅拌,效果更佳。
S48:调节步骤S47混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。由于制备过程中进行了酸碱度调节,使得最终成品通常呈现弱酸性,但对于雾化制剂而言,尽管是若酸性,也因为是直接在体内炎症处直接给药,同样容易对人体造成一定的损伤,或阻碍某些药效的发挥,因此,本申请通常在制得最终成品前再进行一次PH调节,并优选使用醋酸和碳酸氢钠进行PH调节,调节后的低聚糖雾化剂成品患者使用时更加温和不刺激,而且治疗效果也更佳。
根据上述内容,本申请还提供了另外一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,所述雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、舒张剂、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S51:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液;该步骤可采用3-5倍既定重量的蒸馏水/纯化水,以便于提供充足的溶剂。
S52:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S51得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;在该步骤中,利用古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都极易溶于水的特性,讲成分中的杂质剔除。
S53:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液;
S54:将既定重量的舒张剂加入到足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌得到稀释的舒张剂稀释溶液;
S55:加热步骤S54得到的舒张剂溶液至80℃以上,并在加热过程中调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后加入既定重量的壳聚糖,搅拌,至温度达到80℃以上后,过滤,得到壳聚糖-舒张剂滤液;在该步骤中,壳聚糖以缓慢匀速的方式加入,通常以50-100ML/小时的速度加入,可以兼顾效率与产品品质。
S56:保持步骤S55中壳聚糖-舒张剂滤液的温度恒定,加入步骤S53得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到含有舒张剂的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液;
S57:保持步骤S56中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液的温度恒定,并将步骤S52得到的混合滤液加入到步骤S55得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;在该步骤中,步骤S52得到的混合滤液以10-50ml/小时的速度,缓慢均速加入到步骤S55得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物可以更好的分布在海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,以便于在后续的蒸发浓缩过程中,以及雾化汽中微观胶束和微囊颗粒更均匀。
S58:保持步骤S57中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到既定浓度的混合溶液;本申请组分使用的低聚糖多属于两亲性聚合物,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,可以包裹一些疏水性的药物,亲水链段则会自发伸展在水溶液中,形成胶束的“外壳”,起到稳定胶束和增溶的作用。所以,在低温低压蒸发掉多余的水份时,各组分浓度升高的过程,也是聚合物胶束捕获和携带舒张剂、抗菌剂药物的过程,且与一些小分子的表面活性剂相比较,聚合物胶束的稳定性好,分子设计性强,载药量大。并且,通过对疏水链段的设计可以提高胶束的载药量和胶束的稳定性,通过对亲水链段的设计可以提高胶束的靶向性、药物的刺激响应性释放、内吞性等,实现控释缓释。另一方面,由于例如像壳聚糖的聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低,这使得聚合物在人体内很少的量就能够保证聚合物胶束不会分散,即使分散,其过程也是一个很缓慢的过程,这保证了聚合物胶束能够在人体内较长时间稳定存在,到达靶向目标,增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到很好的治疗效果,提高药物的生物利用率。
S59:调节步骤S58混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。
根据上述内容,本申请还提供了另外一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,所述雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、舒张剂、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S61:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液,并将所得绿化钠溶液分成3份装在容器中;
S62:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S61得到的第一份氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S63:加热步骤S61中得到的第二份氯化钠溶液至80℃以上,并加入既定重量的海藻酸钠,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠滤液;
S64:将既定重量的舒张剂加入到第三份氯化钠溶液中,搅拌,得到稀释的舒张剂-氯化钠溶液;
S65:加热步骤S64得到的舒张剂-氯化钠溶液至80℃以上,并在加热过程中调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,至温度达到80℃以上后,过滤,得到壳聚糖-舒张剂滤液;(在该步骤中,壳聚糖以缓慢匀速的方式加入,通常以50-100ML/小时的速度加入,可以兼顾效率与产品品质。
S66:保持步骤S65中壳聚糖-舒张剂滤液的温度恒定,加入步骤S63得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到含有舒张剂的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液;
S67:保持步骤S66中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液的温度恒定,并将步骤S62得到的混合滤液加入到步骤S65得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;在该步骤中,步骤S62得到的混合滤液以10-50ml/小时的速度,缓慢均速加入到步骤S65得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物可以更好的分布在海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,以便于在后续的蒸发浓缩过程中,以及雾化汽中微观胶束和微囊颗粒更均匀。
S68:保持步骤S67中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到既定浓度的混合溶液;
S69:调节步骤S68混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。
根据上述内容,本申请还提供了另外一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,所述雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、抑菌剂、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S71:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液;该步骤中,将既定重量的氯化钠先加入足量的蒸馏水/纯化水中,一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的氯化钠溶液后再将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物等其他配方成分加入到溶液中搅拌和过滤,一方面能够便于各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂。
S72:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S71得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到足量的氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
S73:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液;在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
S74:将足量的蒸馏水/纯化水加热至80℃以上,并调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,过滤,得到壳聚糖滤液;该步骤中壳聚糖溶解形成的壳聚糖胶束会在溶液中形成数以亿计的分子级核壳结构,古罗糖醛酸寡糖和海藻酸钠也有类似的过程,因此不仅能够具备载药的功能,还能增加多糖类胶束的浓度,提高载药的稳定性。而壳聚糖溶液富含阳离子基团,可吸附于阴离子表面并可与金属离子螯合,且在PH<6.5时,电荷密度可显著提高,是一种带有活泼羟基与氨基的线型聚电解质,因此还可以与带负电荷的海藻酸钠通过静电作用形成微囊,而这种微囊可以进一步提高载非亲水药剂的能力,并使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S75:保持步骤S74中壳聚糖滤液的温度恒定,并加入步骤S73得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液;在该步骤中,壳聚糖带正电荷,海藻酸钠带负电荷,二者在溶液中通过静电作用能够形成海藻酸钠-壳聚糖微囊结构,海藻酸钠-壳聚糖形成的微囊载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,可以使本申请雾化剂具备包载其他药剂的能力,同时可以使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S76:保持步骤S75中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液温度恒定,并将步骤S72得到的混合滤液加入到步骤S75得到的海藻酸钠-壳聚糖微豪滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;在该步骤中,通常将步骤S72得到的混合滤液以10-50m1/小时的速度,缓慢均匀的加入到步骤S75得到的海藻酸钠-壳聚糖微豪滤液中,可以使海藻酸钠-壳聚糖微囊大小更均匀,包载性更好,海藻酸钠-壳聚糖微囊包覆古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物形成数以亿计的微小水弹,可以在治疗呼吸道感染疾病时,直达病灶,并在病灶处缓释,不仅可以在黏膜破损处形成微膜防止呼吸道黏膜受损处受到二次伤害,而且能够缓慢释放药物成分,延长药物作用时间,提高治疗效果和缩短病程,而且还能促进免疫系统激活,和表皮细胞修复,进一步提高呼吸道疾病的治疗效果和缩短病程,同时也能为其他抗生素治疗手段提供减轻病情的重要辅助手段。
S77:降低步骤S76得到的混合滤液温度至40℃至50℃之间,然后滴入既定重量的抑菌剂,搅拌,得到含有抑菌剂的混合滤液;在该步骤中,抑菌剂通常在一个标准大气压下以5-20滴/分钟的速度加入到步骤S76得到的混合滤液中,使分散均匀,而溶液在后续的蒸发过程中将形成数以亿计的分子级核壳结构,包载分散在溶液中的抑菌剂,使得非亲水性的抑菌剂得以均匀的分散在溶液中并被对人体温和的低聚糖薄膜包覆携带。
S78:保持步骤S77中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.3-0.5bar,得到既定浓度的混合溶液;采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,以壳聚糖为例,当壳聚糖浓度较低时,壳聚糖聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,壳聚糖的聚合物会自组装形成聚合物胶束,壳聚糖疏水链段由于疏水作用会自动聚集在一起,形成胶束的“内核”,可以包裹一些疏水性的药物,而壳聚糖亲水链段则会自发伸展在水溶液中,形成胶束的“外壳”,起到稳定胶束和增溶的作用,而古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠及红藻提取物也均有类似的作用。所以,在低温低压蒸发掉多余的水份时,各组分浓度升高的过程,也是聚合物胶束捕获和携带其他非亲水药物的过程,且与一些小分子的表面活性剂相比较,聚合物胶束的稳定性好,分子设计性强,载药量大。并且,通过对疏水链段的设计可以提高胶束的载药量和胶束的稳定性,通过对亲水链段的设计可以提高胶束的靶向性、药物的刺激响应性释放、内吞性等,实现控释缓释。另一方面,由于例如像壳聚糖的聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低,这使得聚合物在人体内很少的量就能够保证聚合物胶束不会分散,即使分散,其过程也是一个很缓慢的过程,这保证了聚合物胶束能够在人体内较长时间稳定存在,到达靶向目标,增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到很好的治疗效果,提高药物的生物利用率。此外,该步骤在蒸发过程中也可以配合搅拌,效果更佳。
S79:调节步骤S78混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。本申请低聚糖雾化剂在所有组分制造完成后,其通常呈现弱酸性,但对于雾化制剂而言,尽管是若酸性,也因为是直接在体内炎症处直接给药,同样容易对人体造成一定的损伤,或阻碍某些药效的发挥,因此,本申请通常在制得最终成品前再进行一次PH调节,并优选使用醋酸和碳酸氢钠进行PH调节,调节后的低聚糖雾化剂成品患者使用时更加温和不刺激,而且治疗效果也更佳。
根据上述内容,本申请还提供了另外一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,所述雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、抑菌剂、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S81:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液,并将所得绿化钠溶液分成3份装在容器中;
S82:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S81得到的第一份氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S83:加热步骤S81中得到的第二份氯化钠溶液至80℃以上,并加入既定重量的海藻酸钠,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠滤液;
S84:加热步骤S81中得到的第三份氯化钠溶液至80℃以上,并调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,过滤,得到壳聚糖-氯化钠滤液;
S85:保持步骤S84中壳聚糖-氯化钠滤液的温度恒定,并加入步骤S83得到的海藻酸钠-氯化钠滤液,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液;
S86:保持步骤S85中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液温度恒定,并将步骤S82得到的混合滤液加入到步骤S85得到的海藻酸钠-壳聚糖微豪滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;在该步骤中,通常将步骤S82得到的混合滤液以10-50m1/小时的速度,缓慢均匀的加入到步骤S85得到的海藻酸钠-壳聚糖微豪滤液中,可以使海藻酸钠-壳聚糖微囊大小更均匀,包载性更好,海藻酸钠-壳聚糖微囊包覆古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物形成数以亿计的微小水弹,可以在治疗呼吸道感染疾病时,直达病灶,并在病灶处缓释,不仅可以在黏膜破损处形成微膜防止呼吸道黏膜受损处受到二次伤害,而且能够缓慢释放药物成分,延长药物作用时间,提高治疗效果和缩短病程,而且还能促进免疫系统激活,和表皮细胞修复,进一步提高呼吸道疾病的治疗效果和缩短病程,同时也能为其他抗生素治疗手段提供减轻病情的重要辅助手段。
S87:降低步骤S86得到的混合滤液温度至40℃至50℃之间,然后滴入既定重量的抑菌剂,搅拌,得到含有抑菌剂的混合滤液;在该步骤中,抑菌剂通常在一个标准大气压下以5-20滴/分钟的速度加入到步骤S86得到的混合滤液中,使分散均匀,而溶液在后续的蒸发过程中将形成数以亿计的分子级核壳结构,包载分散在溶液中的抑菌剂,使得非亲水性的抑菌剂得以均匀的分散在溶液中并被对人体温和的低聚糖薄膜包覆携带。
S88:保持步骤S87中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.3-0.5bar,得到既定浓度的混合溶液;采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,以壳聚糖为例,当壳聚糖浓度较低时,壳聚糖聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,壳聚糖的聚合物会自组装形成聚合物胶束,壳聚糖疏水链段由于疏水作用会自动聚集在一起,形成胶束的“内核”,可以包裹一些疏水性的药物,而壳聚糖亲水链段则会自发伸展在水溶液中,形成胶束的“外壳”,起到稳定胶束和增溶的作用,而古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠及红藻提取物也均有类似的作用。所以,在低温低压蒸发掉多余的水份时,各组分浓度升高的过程,也是聚合物胶束捕获和携带其他非亲水药物的过程,且与一些小分子的表面活性剂相比较,聚合物胶束的稳定性好,分子设计性强,载药量大。并且,通过对疏水链段的设计可以提高胶束的载药量和胶束的稳定性,通过对亲水链段的设计可以提高胶束的靶向性、药物的刺激响应性释放、内吞性等,实现控释缓释。另一方面,由于例如像壳聚糖的聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低,这使得聚合物在人体内很少的量就能够保证聚合物胶束不会分散,即使分散,其过程也是一个很缓慢的过程,这保证了聚合物胶束能够在人体内较长时间稳定存在,到达靶向目标,增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到很好的治疗效果,提高药物的生物利用率。此外,该步骤在蒸发过程中也可以配合搅拌,效果更佳。
S89:调节步骤S88混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。本申请低聚糖雾化剂在所有组分制造完成后,其通常呈现弱酸性,但对于雾化制剂而言,尽管是若酸性,也因为是直接在体内炎症处直接给药,同样容易对人体造成一定的损伤,或阻碍某些药效的发挥,因此,本申请通常在制得最终成品前再进行一次PH调节,并优选使用醋酸和碳酸氢钠进行PH调节,调节后的低聚糖雾化剂成品患者使用时更加温和不刺激,而且治疗效果也更佳。
在其中一个实施例中,制备方法还包括:将上述任意一项制备方法得到的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,以40℃至50℃的温度进行烘干3-4小时,压制成形,分割,铝塑包装,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂的片剂。
根据上述内容,本申请还提供了一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂片剂的制备方法,具体包括:
S91:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液;
S92:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖的1/3至1/2,及红藻提取物加入到步骤S91得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S93:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液;
S94:保持步骤S93中海藻酸钠滤液的温度恒定,并将步骤S12得到的混合滤液加入到步骤S93得到的海藻酸钠滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S95:保持步骤S94中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至溶液呈现凝胶状态,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到低聚糖雾化剂凝胶;
S96:将步骤S95得到的低聚糖雾化剂凝胶以40℃至50℃的温度进行烘干3-4小时,粉碎,得到低聚糖混合粉末;
S97:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖剩余部分加入到步骤S95得到的低聚糖粉末中,搅拌至混合均匀,压制成形,铝塑包装,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂的片剂。
上述提供的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂片剂的制备方法,便于进行大规模制备本申请雾化剂,并也能够基于同一原液制备不同浓度的雾化制剂产品,同时制得的产品均匀、纯净,还能够具备一定携带疏水性抗生素类药物的功能,且能够便于进行靶向性改造和控制药物的释放速度,从而增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到更好的治疗效果,提高药物的生物利用率,且该雾化剂基础原料纯天然、无毒、本身更是具有抗菌消炎,促进和提高机体自身免疫系统功能的功效,对呼吸道疾病的治疗可以起到很大的促进作用,对呼吸道疾病治疗后的机体功能恢复也有很好的促进作用。
具体实施方式
为使本申请的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂,下面对本申请的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本申请。但是本申请能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本申请内涵的情况下做类似改进,因此本申请不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义,本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的,不是旨在于限制本申请。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-15.0%;海藻酸钠:0.01%-5.0%;红藻提取物:0.01%-5.0%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。组分中古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力。其中,患者痰液的粘稠度增加主要是由于糖蛋白分子依靠不同的键(如二硫键、氢键等)交叉联接在一起,形成凝胶网。并且痰液含有电解质,其中Ca2+含量高,可以增加粘稠度。呼吸道感染时,由于大量炎症细胞的核破坏而产生的DNA亦使痰液的粘稠度显著提高,形成所谓脓痰,不易排出。而古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。另外,很多患者的呼吸道疾病是由于病毒引起的,如甲型流感(H1N1)通过呼吸道传播引起患者发热、咳嗽咽痛、头痛、发冷和疲劳等症状,常规治疗都是退热治疗和使用抗生素治疗,副作用较大且对呼吸道功能的恢复无促进作用,而本申请组分中古罗糖醛酸寡糖能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制甲型流感(H1N1)等病毒的复制,还能够减轻患者的疼痛感,并且本申请组分中古罗糖醛酸寡糖通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,其机理主要为:古罗糖醛酸寡糖抑制脂多糖(LPS,又称内毒素)与宿主TLR的结合,抑制脂多糖对NF-kB、MAP激酶的活性,降低脂多糖诱导的炎症介质(NOPGE2、ROS)、炎症因子(TNF-a,IL-1β,and IL-6)浓度水平,从而达到抗菌消炎的作用。而且本申请组分中古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本申请组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本申请中主要用作稳定剂和成膜剂。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,为了解决这个问题,本申请中海藻酸钠与古罗糖醛酸寡糖及红藻提取物在雾化吸入后,能够与呼吸道破损处的吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且由于成膜物质不会被人体吸收,待新的黏膜生成后,会从新黏膜上脱落,溶解,进而随痰液一起排出。而本申请组分中红藻提取物具有增湿保湿的作用,也具备抗自由基氧化、抑菌消炎、抗病毒、抗凝血的功效,在本申请治疗呼吸道感染的作用中,其与海藻酸钠一起主要用于人体呼吸道被感染后,对表面黏膜破损处的保护和消炎,其增湿的作用可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,并为新黏膜的形成提供温润的环境。其中,红藻提取物不仅能够直接杀伤病毒,还能抑制病毒的吸附、侵入和脱壳过程、以及抑制病毒的转录和复制。主要表现为:首先,红藻提取物可以通过其携带的负电荷与病毒表面直接作用从而抑制病毒的感染能力。红藻提取物对多种含有囊膜的病毒具有直接杀伤作用,使其失去感染能力从而有效地降低病毒的增殖。其次,病毒侵入细胞的第一步首先是要通过静电作用结合到细胞表面,并且由不稳定的可逆结合变为稳定的不可逆吸附才能实现随后的侵入过程。大量研究表明红藻提取物可以通过硫酸基团的负电荷来屏蔽细胞表面的正电荷从而干扰病毒对于细胞的吸附过程。红藻提取物可以通过直接结合流感病毒颗粒来抑制流感病毒的吸附过程,但是对于流感病毒的侵入过程则几乎没有影响。再者,病毒的侵入过程通常是通过病毒内吞作用,病毒与细胞膜的融合作用以及病毒的移位作用等方式来完成的。而病毒的脱壳则通常发生在侵入细胞之后,少数噬菌体是发生在侵入的同时。此外病毒脱壳有的是借助壳体变构引起的破损,有些要借助特殊的蛋白酶作用,而红藻提取物可以通过负电荷干扰病毒与受体作用,进而抑制病毒受体介导的内吞作用从而抑制病毒的侵入。而抑制病毒的转录和复制则表现为,红藻提取物可以进入被感染细胞,不仅可以抑制病毒侵入过程还能够抑制病毒侵入细胞之后的转录和复制过程。这种抑制作用既包括对病毒复制相关酶的直接干扰,也包括对于宿主细胞内部相关靶点的影响。不仅如此,红藻提取物在本申请雾化剂中还能够通过诱导I型干扰素(INF-α/β)的合成来调节宿主的抗病毒免疫反应:病毒感染细胞之后会诱发细胞产生抗病毒免疫反应,而其中I型干扰素系统(INF-α/β系统)是宿主防御病毒感染的第一道防线,宿主的NK细胞和巨噬细胞也发挥着重要作用。因此,通过增强宿主的免疫力,提高NK细胞力,或者促进I型干扰素和抗病毒免疫因子的产生也可以间接地抑制病毒复制,加速病毒的清除过程。此外,本申请雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
在其中一个实施例中,本申请雾化剂外用擦拭还能够抑制单纯性疱疹病毒(HSV)的复制,进而帮助由单纯疱疹病毒引起的感染性皮肤疾病的治疗和恢复。
在其中一个实施例中,本申请雾化剂对人乳头瘤病毒(HPV)、乙肝病毒等病毒的复制也能够起到很好的抑制作用。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.5%-10.0%;海藻酸钠:0.5%-2.5%;红藻提取物:0.5%-2.5%;氯化钠:0.1%-0.9%;以及蒸馏水/纯化水:余量。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.5%-15.0%。海藻酸钠:0.5%-5.0%。红藻提取物:0.5%-2.5%。氯化钠:0.1%-0.9%。以及蒸馏水/纯化水:余量。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:1%-10.0%。海藻酸钠:1%-2.5%。红藻提取物:1%-1.5%。氯化钠:0.1%-0.9%。以及蒸馏水/纯化水:余量。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:所述古罗糖醛酸寡糖:0.1%-2.0%;所述海藻酸钠:0.1%-2.0%;所述红藻提取物:0.1%-2.0%;所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及所述蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,使得本申请低聚糖雾化剂的雾化颗粒大小更适宜治疗上呼吸道感染。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖。按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:2.5%-8.0%。海藻酸钠:1.0%-2.5%。红藻提取物:1%-1.5%。氯化钠:0.1%-0.9%。壳聚糖:1.0%-2.5%。蒸馏水/纯化水:余量。在该实施例中,由于海藻酸钠为阴离子型化合物,遇阳离子可产生凝胶层,而壳聚糖分子链带有大量的正电荷,因此,在本申请雾化剂组分中,海藻酸钠能与壳聚糖通过静电作用形成微囊,而该微囊具有载体的作用,且这种载体对包封在微囊中的不同电性的药物具有不同的包载能力,一般情况下,海藻酸钠与壳聚糖形成的载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,而对于电中性的药物包封率较低。如此设置,本申请该实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,从而拓宽本申请雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,且被携带的药剂在海藻酸钠与壳聚糖形成的微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助(如携带抗生素类的抗菌剂等)。此外,壳聚糖本身也具有较好的广谱抗菌性、成膜性、阳离子吸附性、保湿性以及促进表皮细胞生长、创面修复的功效,且这种天然高分子的生物官能性、血液相容性、安全性和微生物降解性优良。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,而壳聚糖在非破损处或粘膜薄弱处也能成膜,可以有效保护因感染导致的薄弱粘膜使其不再受到伤害,起到临时保护黏膜的作用,使感染受损粘膜的部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且其优良的广谱抗菌性、保湿性能够对表面黏膜破损处有效保护,其保湿性和成膜性的作用可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,并为新黏膜的形成提供温润的环境,且其还能够促进表皮细胞生长和修复创面,进而加快呼吸道感染损伤的治愈,进一步缩短病程。此外,壳聚糖不会被人体吸收,且易被微生物降解,病患治愈后不会有残留。同时,壳寡糖的分子链带有大量的正电荷,能够很好的吸附肺壁沉积的金属离子,促进肺部排除重金属,并能够起到抗自由基氧化、抑菌消炎的作用。从而通过本申请雾化制剂各组分的协同作用,还能够更好的激发各组分的功效和人体的生物功能(如激活免疫系统等),尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括舒张剂。按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:5%-7.5%。海藻酸钠:1.5%-2.0%。红藻提取物:1.0%-1.5%。氯化钠:0.1%-0.9%。壳聚糖:1.5%-2.0%。舒张剂:0.01%-0.05%。蒸馏水/纯化水:余量。在舒张剂的作用下,本产品具有扩张支气管,缓解支气管平滑肌,缓解气流受限的作用,能够很好的防止部分人群的气管在药物刺激下痉挛,从而达到解痉平喘,使雾化剂能够沉积的更深,提高治疗功效。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖和抑菌剂。按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.5%-8.0%。海藻酸钠:0.5%-1%。红藻提取物:1%-2.0%。氯化钠:0.1%-0.9%。壳聚糖:0.5%-1%。抑菌剂:0.01%-0.03%。以及蒸馏水/纯化水:余量。
在该实施例中,抗菌剂可以是抗生素类药物。由于单纯的抗生素一般需要经过肝脏代谢才能起效,脂溶性低、水溶性高,与肺部气道黏膜组织结合较少,肺内沉积率低,与糖皮质激素受体的亲和力低,且在气道内滞留时间短,较难通过雾化吸入发挥局部抗炎作用,疗效较差。而古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,且具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,并在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,加入本方案既定量的抗菌剂雾化后能够被完全携带共同沉积于病灶位置,协同作用,从而起到更好的治疗效果。在携带抗菌剂的过程中,壳聚糖与海藻酸钠通过静电作用形成的微囊作用显著,且能够更好的携带和缓释抗菌剂。其原理如下:由于海藻酸钠为阴离子型化合物,遇阳离子可产生凝胶层,而壳聚糖分子链带有大量的正电荷,因此,在本申请雾化剂组分中,海藻酸钠能与壳聚糖通过静电作用形成微囊,而该微囊具有载体的作用,且这种载体对包封在微囊中的不同电性的药物具有不同的包载能力,一般情况下,海藻酸钠与壳聚糖形成的载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,而对于电中性的药物包封率较低。如此设置,本申请该实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,从而拓宽本申请雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,且被携带的药剂在海藻酸钠与壳聚糖形成的微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助。此外,本申请组分配比雾化颗粒大小可以同时对上呼吸道和下呼吸道主气道都起到很好的治疗效果和保护作用。
在其中一个实施例中,古罗糖醛酸寡糖由α-1,4-L古罗糖醛酸和β-1,4-D-甘露糖醛酸通过1→4糖苷键连接而成的直链多糖。海藻酸钠由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸按(1→4)键连接而成。
在其中一个实施例中,舒张剂为沙丁胺醇、特布他林、异丙托溴铵中的至少一种。
在其中一个实施例中,抗菌剂为庆大霉素、阿米卡星、万古霉素中的至少一种。
在其中一个实施例中,沙丁胺醇为吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
在其中一个实施例中,特布他林为硫酸特布他林雾化液。
在其中一个实施例中,异丙托溴铵为异丙托溴铵雾化吸入溶液。
在其中一个实施例中,庆大霉素采用庆大霉素注射剂,或庆大霉素片,或者直接采用庆大霉素液体,廉价易得。
在其中一个实施例中,阿米卡星采用阿米卡星的结晶粉末,或按照特定比例溶解在蒸馏水中的阿米卡星水溶液。
在其中一个实施例中,万古霉素采用万古霉素粉末,或采用万古霉素粉末加入注射用水所得的溶解液。
在其中一个实施例中,抗菌剂中包括双烷基季铵盐和醋酸氯己定,双烷基季铵盐和醋酸氯己定的重量百分量相等。
在其中一个实施例中,壳聚糖可以用壳寡糖代替,但其效果会有差异。
在其中一个实施例中,组分还含有萜烯,萜烯的重量百分比为:0.001%-0.003%,在该实施例中,萜烯为含有桉油精、柠檬烯和α-蒎烯的药物组合物,且按照质量百分比计,其组份包括:所述桉油精:35%-50%;所述柠檬烯:25%-35%;所述α-蒎烯:20%-30%。
在其中一个实施例中,组分还含有维生素C,其质量百分比为:0.001%-0.02%。
上述提供的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力,其中古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。此外,本申请还能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制如甲型流感(H1N1)等病毒的复制,并且通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,以及能够减轻患者的疼痛感。而且本申请组分中古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本申请组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本申请中主要用作稳定剂和成膜剂,通过在呼吸道破损处与吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,其增湿保湿的作用,以及具备抗自由基氧化、抑菌消炎、抗病毒、抗凝血的功效,可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,为新黏膜的形成提供温润的环境的同时,还能够促进创面愈合。此外,本申请雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
根据上述内容,本申请还提供了一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.01%-10.0%。海藻酸钠:0.01%-5.0%。红藻提取物:0.01%-5%。氯化钠:0.1%-0.9%。以及蒸馏水/纯化水:余量。组分中古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力。其中,患者痰液的粘稠度增加主要是由于糖蛋白分子依靠不同的键(如二硫键、氢键等)交叉联接在一起,形成凝胶网。并且痰液含有电解质,其中Ca2+含量高,可以增加粘稠度。呼吸道感染时,由于大量炎症细胞的核破坏而产生的DNA亦使痰液的粘稠度显著提高,形成所谓脓痰,不易排出。而古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。另外,很多患者的呼吸道疾病是由于病毒引起的,如甲型流感(H1N1)通过呼吸道传播引起患者发热、咳嗽咽痛、头痛、发冷和疲劳等症状,常规治疗都是退热治疗和使用抗生素治疗,副作用较大且对呼吸道功能的恢复无促进作用,而本申请组分中古罗糖醛酸寡糖能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制甲型流感(H1N1)等病毒的复制,还能够减轻患者的疼痛感,并且本申请组分中古罗糖醛酸寡糖通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,其机理主要为:古罗糖醛酸寡糖抑制脂多糖(LPS,又称内毒素)与宿主TLR的结合,抑制脂多糖对NF-kB、MAP激酶的活性,降低脂多糖诱导的炎症介质(NOPGE2、ROS)、炎症因子(TNF-a,IL-1β,and IL-6)浓度水平,从而达到抗菌消炎的作用。而且本申请组分中古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本申请组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本申请中主要用作稳定剂和成膜剂。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,为了解决这个问题,本申请中海藻酸钠与古罗糖醛酸寡糖及红藻提取物在雾化吸入后,能够与呼吸道破损处的吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且由于成膜物质不会被人体吸收,待新的黏膜生成后,会从新黏膜上脱落,溶解,进而随痰液一起排出。而本申请组分中红藻提取物具有增湿保湿的作用,也具备抗自由基氧化、抑菌消炎、抗病毒、抗凝血的功效,在本申请治疗呼吸道感染的作用中,其与海藻酸钠一起主要用于人体呼吸道被感染后,对表面黏膜破损处的保护和消炎,其增湿的作用可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,并为新黏膜的形成提供温润的环境。此外,本申请雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.1%-2.0%。海藻酸钠:0.1%-2.0%。红藻提取物:0.1%-2.0%。氯化钠:0.1%-0.9%。以及蒸馏水/纯化水:余量。如此设置,不仅对呼吸道感染的治疗效果更佳,而且,通过在既定范围内进行浓度调节,在保障治疗效果的基础上,还能够通过配比的调节调整雾化颗粒的大小,进而可以更具针对性的对上呼吸道,和/或下呼吸道进行治疗,进一步减少用药剂受体面积,同时节省用药量。此外,在调节雾化颗粒大小的过程中,调节海藻酸钠的配比效果更明显。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖。按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.1%-0.9%。海藻酸钠:0.05%-0.5%。红藻提取物:0.05%-0.5%。氯化钠:0.1%-0.9%。壳聚糖:0.05%-0.5%。蒸馏水/纯化水:余量。在该实施例中,由于海藻酸钠为阴离子型化合物,遇阳离子可产生凝胶层,而壳聚糖分子链带有大量的正电荷,因此,在本申请雾化剂组分中,海藻酸钠能与壳聚糖通过静电作用形成微囊,而该微囊具有载体的作用,且这种载体对包封在微囊中的不同电性的药物具有不同的包载能力,一般情况下,海藻酸钠与壳聚糖形成的载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,而对于电中性的药物包封率较低。如此设置,本申请该实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,从而拓宽本申请雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,且被携带的药剂在海藻酸钠与壳聚糖形成的微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助(如携带抗生素类的抗菌剂等)。此外,壳聚糖本身也具有较好的广谱抗菌性、成膜性、阳离子吸附性、保湿性以及促进表皮细胞生长、创面修复的功效,且这种天然高分子的生物官能性、血液相容性、安全性和微生物降解性优良。人体呼吸道被感染后,表面黏膜易受到破坏,因而容易受到二次感染,即使在治疗过程中,由于呼吸道直接连通外界,各种致病微生物和病原体在没有黏膜的阻挡下会直接侵害人体,延长病程或产生其他疾病,而壳聚糖在非破损处或粘膜薄弱处也能成膜,可以有效保护因感染导致的薄弱粘膜使其不再受到伤害,起到临时保护黏膜的作用,使感染受损粘膜的部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,且其优良的广谱抗菌性、保湿性能够对表面黏膜破损处有效保护,其保湿性和成膜性的作用可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,并为新黏膜的形成提供温润的环境,且其还能够促进表皮细胞生长和修复创面,进而加快呼吸道感染损伤的治愈,进一步缩短病程。此外,壳聚糖不会被人体吸收,且易被微生物降解,病患治愈后不会有残留。同时,壳寡糖的分子链带有大量的正电荷,能够很好的吸附肺壁沉积的金属离子,促进肺部排除重金属,并能够起到抗自由基氧化、抑菌消炎的作用。从而通过本申请雾化制剂各组分的协同作用,还能够更好的激发各组分的功效和人体的生物功能(如激活免疫系统等),尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括舒张剂。按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.25%-0.5%。海藻酸钠:0.1%-0.25%。红藻提取物:0.1%-0.2%。氯化钠:0.1%-0.9%。壳聚糖:0.1%-0.25%。舒张剂:0.01%-0.05%。蒸馏水/纯化水:余量。在舒张剂的作用下,本产品具有扩张支气管,缓解支气管平滑肌,缓解气流受限的作用,能够很好的防止部分人群的气管在药物刺激下痉挛,从而达到解痉平喘,使雾化剂能够沉积的更深,提高治疗功效。
在其中一个实施例中,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,还包括壳聚糖和抑菌剂。按照重量百分比计,其组份包括:古罗糖醛酸寡糖:0.25%-0.8%。海藻酸钠:0.1%-0.25%。红藻提取物:0.05%-0.25%。氯化钠:0.1%-0.9%。壳聚糖:0.1%-0.25%。抑菌剂:0.001%-0.025%。以及蒸馏水/纯化水:余量。在该实施例中,抗菌剂可以是抗生素类药物。由于单纯的抗生素一般需要经过肝脏代谢才能起效,脂溶性低、水溶性高,与肺部气道黏膜组织结合较少,肺内沉积率低,与糖皮质激素受体的亲和力低,且在气道内滞留时间短,较难通过雾化吸入发挥局部抗炎作用,疗效较差。而古罗糖醛酸寡糖肺内沉积率高,且具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,并在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,加入本方案既定量的抗菌剂雾化后能够被完全携带共同沉积于病灶位置,协同作用,从而起到更好的治疗效果。在携带抗菌剂的过程中,壳聚糖与海藻酸钠通过静电作用形成的微囊作用显著,且能够更好的携带和缓释抗菌剂。其原理如下:由于海藻酸钠为阴离子型化合物,遇阳离子可产生凝胶层,而壳聚糖分子链带有大量的正电荷,因此,在本申请雾化剂组分中,海藻酸钠能与壳聚糖通过静电作用形成微囊,而该微囊具有载体的作用,且这种载体对包封在微囊中的不同电性的药物具有不同的包载能力,一般情况下,海藻酸钠与壳聚糖形成的载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,而对于电中性的药物包封率较低。如此设置,本申请该实施例的低聚糖雾化剂除了自身组分协同具备的功效外,还能够通过携带其他药剂对呼吸道感染部位进行作用治疗,从而拓宽本申请雾化剂治疗呼吸道疾病的病症范围,可针对各种不同的呼吸道疾病增加不同的治疗药剂处方,且被携带的药剂在海藻酸钠与壳聚糖形成的微囊载体内系随着微囊的溶解慢慢被释放,可以有效提高被携带药剂的作用时间与维持药剂有效浓度,这对提高治疗呼吸道感染的效果和缩短病程都很有帮助。此外,本申请组分配比雾化颗粒大小可以同时对上呼吸道和下呼吸道主气道都起到很好的治疗效果和保护作用。
在其中一个实施例中,古罗糖醛酸寡糖由α-1,4-L古罗糖醛酸和β-1,4-D-甘露糖醛酸通过1→4糖苷键连接而成的直链多糖。海藻酸钠由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸按(1→4)键连接而成。
在其中一个实施例中,舒张剂为沙丁胺醇、特布他林、异丙托溴铵中的至少一种。
在其中一个实施例中,抗菌剂为庆大霉素、阿米卡星、万古霉素中的至少一种。
在其中一个实施例中,沙丁胺醇为吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
在其中一个实施例中,特布他林为硫酸特布他林雾化液。
在其中一个实施例中,异丙托溴铵为异丙托溴铵雾化吸入溶液。
在其中一个实施例中,庆大霉素采用庆大霉素注射剂,或庆大霉素片,或者直接采用庆大霉素液体,廉价易得。
在其中一个实施例中,阿米卡星采用阿米卡星的结晶粉末,或按照特定比例溶解在蒸馏水中的阿米卡星水溶液。
在其中一个实施例中,万古霉素采用万古霉素粉末,或采用万古霉素粉末加入注射用水所得的溶解液。
在其中一个实施例中,抗菌剂中包括双烷基季铵盐和醋酸氯己定,双烷基季铵盐和醋酸氯己定的重量百分量相等。
在其中一个实施例中,壳聚糖也可以用壳寡糖代替,其效果会有差异。
上述提供的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,肺内沉积率高,不仅具有免疫调节、消炎、保护神经、破坏耐药菌生物膜等多重生物活性,而且在呼吸道疾病中能够有效的降低痰液黏弹性,破坏耐药菌生物膜,增强抗生素杀菌效力,其中古罗糖醛酸寡糖通过改变粘液中大分子物质的组装方式,使痰液结构及完整性受到破坏,能够产生很多小孔贯穿痰液内外,使痰液的弹性、黏度等大幅度下降,进而使患者痰液变稀、断裂、便于顺利排出。此外,本申请还能够通过增强体液免疫和细胞免疫、直接或间接的抑制如甲型流感(H1N1)等病毒的复制,并且通过促进病原菌的聚集、瓦解生物膜加速细胞死亡,能够有效的避免抗药菌的形成,在直接抗菌作用外,还能够全方位的抑制炎症反应的作用,以及能够减轻患者的疼痛感。而且本申请组分中古罗糖醛酸寡糖发挥效力的作用温和不刺激,这对包括慢性阻塞性肺炎等关于呼吸道疾病的治疗非常有益。而本申请组分中海藻酸钠是一种天然多糖,具有优良的生物相容性、生物可降解性和生物黏附性,在本申请中主要用作稳定剂和成膜剂,通过在呼吸道破损处与吞噬细胞一起形成薄薄的一层膜,可以在呼吸道感染的治疗过程中于感染严重处形成保护膜,起到临时保护黏膜受损处的作用,使感染受损部位不易被二次感染,提高治疗效果和缩短病程,其增湿保湿的作用,以及具备抗自由基氧化、抑菌消炎、抗病毒、抗凝血的功效,可以使黏膜破损处保持润滑,防止痰液侵袭,为新黏膜的形成提供温润的环境的同时,还能够促进创面愈合。此外,本申请雾化制剂通过各个组分的协同作用,还能够更好的激发功能,尤其是能够更好的抗肺部纤维化、抑菌消炎、抗病毒、抗自由基氧化、活化细胞和排除重金属,从而不仅能够很好的治疗患者的呼吸道感染疾病,还有助于患者肺部疾病的愈后恢复,肺部功能活化,以及对常规肺部清洁和保养都非常有帮助。
根据上述内容,本申请还提供了制造上述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂的制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,制备方法具体包括以下步骤:
S11:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液。该步骤采用先稀释后浓缩的思路,将既定重量的氯化钠先加入足量的蒸馏水/纯化水中,一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的氯化钠溶液后再将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物等其他配方成分加入到溶液中搅拌和过滤,一方面能够便于各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂。
S12:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S11得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到足量的氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
S13:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液。在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
S14:保持步骤S13中海藻酸钠滤液的温度恒定,并将步骤S12得到的混合滤液加入到步骤S13得到的海藻酸钠滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。在该步骤中,步骤S12得到的混合滤液适宜缓慢加入到步骤S13得到的海藻酸钠滤液中,例如以10-50ml/小时的速度加入。
S15:保持步骤S14中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,有助于提高组合成分的稳定性。
在其中一个实施例中,步骤S13还通过调节蒸馏水/纯化水的PH值至7.5-9之间,提高海藻酸钠的溶解速度。
在其中一个实施例中,采用碳酸氢钠调节步骤S13蒸馏水/纯化水的PH值。
在其中一个实施例中,步骤S13加热蒸馏水/纯化水的温度至80℃-90℃之间。
在其中一个实施例中,步骤S14中将步骤S12得到的混合滤液以50-100ml/小时的速度加入到步骤S13得到的海藻酸钠-氯化钠滤液中,并快速搅拌。
在其中一个实施例中,本申请中过滤所得的滤液通常为滤掉杂质和/或未溶解的部分物质的溶液。
在其中一个实施例中,本申请中过滤所得的滤液也允许含有少量未溶解的溶质。
在其中一个实施例中,雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S21:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液,并将所得绿化钠溶液分成2份装在容器中。该步骤采用先稀释后浓缩的思路,将既定重量的氯化钠先加入足量的蒸馏水/纯化水中,一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的氯化钠溶液后再将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物等其他配方成分加入到溶液中搅拌和过滤,一方面能够便于各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂,而分成两份则便于不同药剂成分的分别溶解,从而合理的规避不同药剂成分溶解性和溶解环境,如温度、酸碱度等的影响,同时该种方式也可以提高本申请低聚糖雾化剂在生产制造过程中的生产效率。
S22:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S21得到的其中一份氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到足量的氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
S23:加热步骤S21中得到的另一份氯化钠溶液至80℃以上,然后加入既定重量的海藻酸钠,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠滤液。在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
S24:保持步骤S23中海藻酸钠-氯化钠滤液的温度恒定,并将步骤S22得到的混合滤液以10-50ml/小时的速度,缓慢加入到步骤S23得到的海藻酸钠-氯化钠滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。
S25:保持步骤S24中得到的混合滤液温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,有助于提高组合成分的稳定性。
在其中一个实施例中,步骤S23还通过调节氯化钠溶液的PH值至7.5-9之间,提高海藻酸钠的溶解速度。
在其中一个实施例中,采用碳酸氢钠调节步骤S23氯化钠溶液的PH值。
在其中一个实施例中,步骤S23加热氯化钠溶液的温度至80℃-90℃之间。
在其中一个实施例中,步骤S24中将步骤S22得到的混合滤液以50-100ml/小时的速度加入到步骤S23得到的海藻酸钠-氯化钠滤液中,并快速搅拌。
在其中一个实施例中,雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S31:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液。该步骤采用先稀释后浓缩的思路,将既定重量的氯化钠先加入足量的蒸馏水/纯化水中,一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的氯化钠溶液后再将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物等其他配方成分加入到溶液中搅拌和过滤,一方面能够便于各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂。
S32:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S31得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到足量的氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
S33:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液。
S34:将足量的蒸馏水/纯化水加热至80℃以上,并调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,过滤,得到壳聚糖滤液。该步骤中壳聚糖溶解形成的壳聚糖胶束会在溶液中形成数以亿计的分子级核壳结构,古罗糖醛酸寡糖和海藻酸钠也有类似的过程,因此不仅能够具备载药的功能,还能增加多糖类胶束的浓度,提高载药的稳定性。而壳聚糖溶液富含阳离子基团,可吸附于阴离子表面并可与金属离子螯合,且在PH<6.5时,电荷密度可显著提高,是一种带有活泼羟基与氨基的线型聚电解质,可与带负电荷的海藻酸钠通过静电作用形成微囊,而这种微囊可以进一步提高载非亲水药剂的能力,并使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S35:保持步骤S34中壳聚糖滤液的温度恒定,并加入步骤S33得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液。由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。在该步骤中,壳聚糖带正电荷,海藻酸钠带负电荷,二者在溶液中通过静电作用能够形成海藻酸钠-壳聚糖微囊结构,海藻酸钠-壳聚糖形成的微囊载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,可以使本申请雾化剂具备包载其他药剂的能力,同时可以使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S36:保持步骤S35中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液温度恒定,并将步骤S32得到的混合滤液以10-50ml/小时的速度,缓慢加入到步骤S35得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。按照该步骤实施,可以使海藻酸钠-壳聚糖微囊大小更均匀,包载性更好,海藻酸钠-壳聚糖微囊包覆古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物形成数以亿计的微小水弹,可以在治疗呼吸道感染疾病时,直达病灶,并在病灶处缓释,不仅可以在黏膜破损处形成微膜防止呼吸道黏膜受损处受到二次伤害,而且能够缓慢释放药物成分,延长药物作用时间,提高治疗效果和缩短病程,而且还能促进免疫系统激活,和表皮细胞修复,进一步提高呼吸道疾病的治疗效果和缩短病程,同时也能为其他抗生素治疗手段提供减轻病情的重要辅助手段。
S37:保持步骤S36中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到既定浓度的混合滤液。该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,以壳聚糖为例,当壳聚糖浓度较低时,壳聚糖聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,壳聚糖的聚合物会自组装形成聚合物胶束,壳聚糖疏水链段由于疏水作用会自动聚集在一起,形成胶束的“内核”,可以包裹一些疏水性的药物,而壳聚糖亲水链段则会自发伸展在水溶液中,形成胶束的“外壳”,起到稳定胶束和增溶的作用,而古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠及红藻提取物也均有类似的作用。所以,在低温低压蒸发掉多余的水份时,各组分浓度升高的过程,也是聚合物胶束捕获和携带其他非亲水药物的过程,且与一些小分子的表面活性剂相比较,聚合物胶束的稳定性好,分子设计性强,载药量大。并且,通过对疏水链段的设计可以提高胶束的载药量和胶束的稳定性,通过对亲水链段的设计可以提高胶束的靶向性、药物的刺激响应性释放、内吞性等,实现控释缓释。另一方面,由于例如像壳聚糖的聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低,这使得聚合物在人体内很少的量就能够保证聚合物胶束不会分散,即使分散,其过程也是一个很缓慢的过程,这保证了聚合物胶束能够在人体内较长时间稳定存在,到达靶向目标,增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到很好的治疗效果,提高药物的生物利用率。此外,该步骤在蒸发过程中也可以配合搅拌,效果更佳。
S38:调节步骤S37混合滤液的PH值为7±0.05%,得到中性混合滤液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。由于步骤S34将PH值调节至6.0-6.5之间,是偏酸性的环境。而海藻酸钠溶液的PH值在6-8之间,为了使本申请低聚糖雾化剂更温和,减少酸性或碱性对人体细胞的伤害,本申请低聚糖雾化制剂将PH值调节为7±0.05%更佳。
在其中一个实施例中,在步骤S34中,海藻酸钠滤液以50-100ml/小时的速度加入到壳聚糖滤液中。
在其中一个实施例中,制备方法还包括,用醋酸调节PH值。
在其中一个实施例中,制备方法还包括,用碳酸氢钠调节PH值。
根据上述内容,本申请还提供了另外一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S41:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液,并将所得绿化钠溶液分成3份装在容器中。该步骤采用先稀释后浓缩的思路,将既定重量的氯化钠先加入足量的蒸馏水/纯化水中,一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的氯化钠溶液后再将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物等其他配方成分加入到溶液中搅拌和过滤,一方面能够便于各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂,而分成三份则便于不同药剂成分的分别溶解,从而合理的规避不同药剂成分溶解性和溶解环境,如温度、酸碱度等的影响,同时该种方式也可以提高本申请低聚糖雾化剂在生产制造过程中的生产效率。
S42:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S41得到的第一份氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到足量的氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
S43:加热步骤S41中得到的第二份氯化钠溶液至80℃以上,并加入既定重量的海藻酸钠,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠滤液。在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
S44:加热步骤S41中得到的第三份氯化钠溶液至80℃以上,并调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,过滤,得到壳聚糖-氯化钠滤液。该步骤中壳聚糖溶解形成的壳聚糖胶束会在溶液中形成数以亿计的分子级核壳结构,古罗糖醛酸寡糖和海藻酸钠也有类似的过程,因此不仅能够具备载药的功能,还能增加多糖类胶束的浓度,提高载药的稳定性。而壳聚糖溶液富含阳离子基团,可吸附于阴离子表面并可与金属离子螯合,且在PH<6.5时,电荷密度可显著提高,是一种带有活泼羟基与氨基的线型聚电解质,可与带负电荷的海藻酸钠通过静电作用形成微囊,而这种微囊可以进一步提高载非亲水药剂的能力,并使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S45:保持步骤S44中壳聚糖滤液的温度恒定,并加入步骤S43得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液。由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。在该步骤中,壳聚糖带正电荷,海藻酸钠带负电荷,二者在溶液中通过静电作用能够形成海藻酸钠-壳聚糖微囊结构,海藻酸钠-壳聚糖形成的微囊载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,可以使本申请雾化剂具备包载其他药剂的能力,同时可以使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S46:保持步骤S45中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液恒定,并将步骤S42得到的混合滤液以50-100ml/小时的速度,加入到步骤S45得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。按照该步骤实施,可以使海藻酸钠-壳聚糖微囊大小更均匀,包载性更好,海藻酸钠-壳聚糖微囊包覆古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物形成数以亿计的微小水弹,可以在治疗呼吸道感染疾病时,直达病灶,并在病灶处缓释,不仅可以在黏膜破损处形成微膜防止呼吸道黏膜受损处受到二次伤害,而且能够缓慢释放药物成分,延长药物作用时间,提高治疗效果和缩短病程,而且还能促进免疫系统激活,和表皮细胞修复,进一步提高呼吸道疾病的治疗效果和缩短病程,同时也能为其他抗生素治疗手段提供减轻病情的重要辅助手段。
S47:保持步骤S46中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到既定浓度的混合溶液。该步骤采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,以壳聚糖为例,当壳聚糖浓度较低时,壳聚糖聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,壳聚糖的聚合物会自组装形成聚合物胶束,壳聚糖疏水链段由于疏水作用会自动聚集在一起,形成胶束的“内核”,可以包裹一些疏水性的药物,而壳聚糖亲水链段则会自发伸展在水溶液中,形成胶束的“外壳”,起到稳定胶束和增溶的作用,而古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠及红藻提取物也均有类似的作用。所以,在低温低压蒸发掉多余的水份时,各组分浓度升高的过程,也是聚合物胶束捕获和携带其他非亲水药物的过程,且与一些小分子的表面活性剂相比较,聚合物胶束的稳定性好,分子设计性强,载药量大。并且,通过对疏水链段的设计可以提高胶束的载药量和胶束的稳定性,通过对亲水链段的设计可以提高胶束的靶向性、药物的刺激响应性释放、内吞性等,实现控释缓释。另一方面,由于例如像壳聚糖的聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低,这使得聚合物在人体内很少的量就能够保证聚合物胶束不会分散,即使分散,其过程也是一个很缓慢的过程,这保证了聚合物胶束能够在人体内较长时间稳定存在,到达靶向目标,增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到很好的治疗效果,提高药物的生物利用率。此外,该步骤在蒸发过程中也可以配合搅拌,效果更佳。
S48:调节步骤S47混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。由于制备过程中进行了酸碱度调节,使得最终成品通常呈现弱酸性,但对于雾化制剂而言,尽管是若酸性,也因为是直接在体内炎症处直接给药,同样容易对人体造成一定的损伤,或阻碍某些药效的发挥,因此,本申请通常在制得最终成品前再进行一次PH调节,并优选使用醋酸和碳酸氢钠进行PH调节,调节后的低聚糖雾化剂成品患者使用时更加温和不刺激,而且治疗效果也更佳。
根据上述内容,本申请还提供了另外一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、舒张剂、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S51:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液。该步骤可采用3-5倍既定重量的蒸馏水/纯化水,以便于提供充足的溶剂。
S52:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S51得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。在该步骤中,利用古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都极易溶于水的特性,讲成分中的杂质剔除。
S53:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液。
S54:将既定重量的舒张剂加入到足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌得到稀释的舒张剂稀释溶液。
S55:加热步骤S54得到的舒张剂溶液至80℃以上,并在加热过程中调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后加入既定重量的壳聚糖,搅拌,至温度达到80℃以上后,过滤,得到壳聚糖-舒张剂滤液。在该步骤中,壳聚糖以缓慢匀速的方式加入,通常以50-100ML/小时的速度加入,可以兼顾效率与产品品质。此外,加入的舒张剂在本申请限定范围的量能够全部被如壳聚糖及海藻酸钠溶解形成的核壳结构胶束捕获和携带。
S56:保持步骤S55中壳聚糖-舒张剂滤液的温度恒定,加入步骤S53得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到含有舒张剂的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液。
S57:保持步骤S56中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液的温度恒定,并将步骤S52得到的混合滤液加入到步骤S55得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。在该步骤中,步骤S52得到的混合滤液以10-50ml/小时的速度,缓慢均速加入到步骤S55得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物可以更好的分布在海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,以便于在后续的蒸发浓缩过程中,以及雾化汽中微观胶束和微囊颗粒更均匀。
S58:保持步骤S57中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到既定浓度的混合溶液。本申请组分使用的低聚糖多属于两亲性聚合物,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,可以包裹一些疏水性的药物,亲水链段则会自发伸展在水溶液中,形成胶束的“外壳”,起到稳定胶束和增溶的作用。所以,在低温低压蒸发掉多余的水份时,各组分浓度升高的过程,也是聚合物胶束捕获和携带舒张剂、抗菌剂药物的过程,且与一些小分子的表面活性剂相比较,聚合物胶束的稳定性好,分子设计性强,载药量大。并且,通过对疏水链段的设计可以提高胶束的载药量和胶束的稳定性,通过对亲水链段的设计可以提高胶束的靶向性、药物的刺激响应性释放、内吞性等,实现控释缓释。另一方面,由于例如像壳聚糖的聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低,这使得聚合物在人体内很少的量就能够保证聚合物胶束不会分散,即使分散,其过程也是一个很缓慢的过程,这保证了聚合物胶束能够在人体内较长时间稳定存在,到达靶向目标,增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到很好的治疗效果,提高药物的生物利用率。
S59:调节步骤S58混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。
在其中一个实施例中,所述方法还包括,将步骤S56中得到的含有舒张剂的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液置于交变磁场或旋转磁场中60-90min,如此设置,能够进一步促进各糖类胶束捕获和携带舒张剂等其他药剂。
在其中一个实施例中,所述方法还包括,在步骤S52和/或S53中还加入针剂用活性炭进行脱色处理。
根据上述内容,本申请还提供了另外一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、舒张剂、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S61:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液,并将所得绿化钠溶液分成3份装在容器中。
S62:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S61得到的第一份氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。
S63:加热步骤S61中得到的第二份氯化钠溶液至80℃以上,并加入既定重量的海藻酸钠,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠滤液;
S64:将既定重量的舒张剂加入到第三份氯化钠溶液中,搅拌,得到稀释的舒张剂-氯化钠溶液。
S65:加热步骤S64得到的舒张剂-氯化钠溶液至80℃以上,并在加热过程中调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,至温度达到80℃以上后,过滤,得到壳聚糖-舒张剂滤液。(在该步骤中,壳聚糖以缓慢匀速的方式加入,通常以50-100ML/小时的速度加入,可以兼顾效率与产品品质。
S66:保持步骤S65中壳聚糖-舒张剂滤液的温度恒定,加入步骤S63得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到含有舒张剂的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液。
S67:保持步骤S66中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液的温度恒定,并将步骤S62得到的混合滤液加入到步骤S65得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。在该步骤中,步骤S62得到的混合滤液以10-50ml/小时的速度,缓慢均速加入到步骤S65得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物可以更好的分布在海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,以便于在后续的蒸发浓缩过程中,以及雾化汽中微观胶束和微囊颗粒更均匀。
S68:保持步骤S67中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到既定浓度的混合溶液。
S69:调节步骤S68混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。
在其中一个实施例中,将步骤S69中得到的室温混合溶液在冷却至室温后还置于交变磁场或旋转磁场中120-150min。
根据上述内容,本申请还提供了另外一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、抑菌剂、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S71:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液。该步骤中,将既定重量的氯化钠先加入足量的蒸馏水/纯化水中,一般为2-3倍既定重量的蒸馏水/纯化水,搅拌,得到足够量的氯化钠溶液后再将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物等其他配方成分加入到溶液中搅拌和过滤,一方面能够便于各成分的溶解和杂质的过滤,另一方面便于后期作为原液进行再加工得到不同浓度的药剂。
S72:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S71得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。该步骤中,古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物都是极易溶于水的成份,将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到足量的氯化钠溶液中,将快速溶解,而不能溶解的杂质将会被分离出来,通过过滤,可以得到较为纯净的混合溶液,可以为雾化制剂剔除杂质。
S73:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液。在该步骤中,由于海藻酸钠微溶于水,且溶于水成粘稠状液体,而加热至80℃以上时溶解度增加且可使溶液粘性降低,便于溶解和过滤。
S74:将足量的蒸馏水/纯化水加热至80℃以上,并调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,过滤,得到壳聚糖滤液。该步骤中壳聚糖溶解形成的壳聚糖胶束会在溶液中形成数以亿计的分子级核壳结构,古罗糖醛酸寡糖和海藻酸钠也有类似的过程,因此不仅能够具备载药的功能,还能增加多糖类胶束的浓度,提高载药的稳定性。而壳聚糖溶液富含阳离子基团,可吸附于阴离子表面并可与金属离子螯合,且在PH<6.5时,电荷密度可显著提高,是一种带有活泼羟基与氨基的线型聚电解质,因此还可以与带负电荷的海藻酸钠通过静电作用形成微囊,而这种微囊可以进一步提高载非亲水药剂的能力,并使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S75:保持步骤S74中壳聚糖滤液的温度恒定,并加入步骤S73得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液。在该步骤中,壳聚糖带正电荷,海藻酸钠带负电荷,二者在溶液中通过静电作用能够形成海藻酸钠-壳聚糖微囊结构,海藻酸钠-壳聚糖形成的微囊载体对于带正电与负电的药物均具有较高的包封率,可以使本申请雾化剂具备包载其他药剂的能力,同时可以使得溶液组分在协同作用下更稳定,不易变质,使保质期更长。
S76:保持步骤S75中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液温度恒定,并将步骤S72得到的混合滤液加入到步骤S75得到的海藻酸钠-壳聚糖微豪滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。在该步骤中,通常将步骤S72得到的混合滤液以10-50m1/小时的速度,缓慢均匀的加入到步骤S75得到的海藻酸钠-壳聚糖微豪滤液中,可以使海藻酸钠-壳聚糖微囊大小更均匀,包载性更好,海藻酸钠-壳聚糖微囊包覆古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物形成数以亿计的微小水弹,可以在治疗呼吸道感染疾病时,直达病灶,并在病灶处缓释,不仅可以在黏膜破损处形成微膜防止呼吸道黏膜受损处受到二次伤害,而且能够缓慢释放药物成分,延长药物作用时间,提高治疗效果和缩短病程,而且还能促进免疫系统激活,和表皮细胞修复,进一步提高呼吸道疾病的治疗效果和缩短病程,同时也能为其他抗生素治疗手段提供减轻病情的重要辅助手段。
S77:降低步骤S76得到的混合滤液温度至40℃至50℃之间,然后滴入既定重量的抑菌剂,搅拌,得到含有抑菌剂的混合滤液。在该步骤中,抑菌剂通常在一个标准大气压下以5-20滴/分钟的速度加入到步骤S76得到的混合滤液中,使分散均匀,而溶液在后续的蒸发过程中将形成数以亿计的分子级核壳结构,包载分散在溶液中的抑菌剂,使得非亲水性的抑菌剂得以均匀的分散在溶液中并被对人体温和的低聚糖薄膜包覆携带。
S78:保持步骤S77中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.3-0.5bar,得到既定浓度的混合溶液。采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,以壳聚糖为例,当壳聚糖浓度较低时,壳聚糖聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,壳聚糖的聚合物会自组装形成聚合物胶束,壳聚糖疏水链段由于疏水作用会自动聚集在一起,形成胶束的“内核”,可以包裹一些疏水性的药物,而壳聚糖亲水链段则会自发伸展在水溶液中,形成胶束的“外壳”,起到稳定胶束和增溶的作用,而古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠及红藻提取物也均有类似的作用。所以,在低温低压蒸发掉多余的水份时,各组分浓度升高的过程,也是聚合物胶束捕获和携带其他非亲水药物的过程,且与一些小分子的表面活性剂相比较,聚合物胶束的稳定性好,分子设计性强,载药量大。并且,通过对疏水链段的设计可以提高胶束的载药量和胶束的稳定性,通过对亲水链段的设计可以提高胶束的靶向性、药物的刺激响应性释放、内吞性等,实现控释缓释。另一方面,由于例如像壳聚糖的聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低,这使得聚合物在人体内很少的量就能够保证聚合物胶束不会分散,即使分散,其过程也是一个很缓慢的过程,这保证了聚合物胶束能够在人体内较长时间稳定存在,到达靶向目标,增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到很好的治疗效果,提高药物的生物利用率。此外,该步骤在蒸发过程中也可以配合搅拌,效果更佳。
S79:调节步骤S78混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。本申请低聚糖雾化剂在所有组分制造完成后,其通常呈现弱酸性,但对于雾化制剂而言,尽管是若酸性,也因为是直接在体内炎症处直接给药,同样容易对人体造成一定的损伤,或阻碍某些药效的发挥,因此,本申请通常在制得最终成品前再进行一次PH调节,并优选使用醋酸和碳酸氢钠进行PH调节,调节后的低聚糖雾化剂成品患者使用时更加温和不刺激,而且治疗效果也更佳。
在其中一个实施例中,将步骤S79中得到的室温混合溶液在冷却至室温后还置于交变磁场或旋转磁场中120-150min。
根据上述内容,本申请还提供了另外一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法。
一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,雾化剂为上述成分为古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠、红藻提取物、壳聚糖、抑菌剂、氯化钠以及蒸馏水/纯化水的任何一项实施例中用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,具体包括以下步骤:
S81:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液,并将所得绿化钠溶液分成3份装在容器中。
S82:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S81得到的第一份氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。
S83:加热步骤S81中得到的第二份氯化钠溶液至80℃以上,并加入既定重量的海藻酸钠,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-氯化钠滤液。
S84:加热步骤S81中得到的第三份氯化钠溶液至80℃以上,并调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,过滤,得到壳聚糖-氯化钠滤液。
S85:保持步骤S84中壳聚糖-氯化钠滤液的温度恒定,并加入步骤S83得到的海藻酸钠-氯化钠滤液,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液。
S86:保持步骤S85中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液温度恒定,并将步骤S82得到的混合滤液加入到步骤S85得到的海藻酸钠-壳聚糖微豪滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。在该步骤中,通常将步骤S82得到的混合滤液以10-50m1/小时的速度,缓慢均匀的加入到步骤S85得到的海藻酸钠-壳聚糖微豪滤液中,可以使海藻酸钠-壳聚糖微囊大小更均匀,包载性更好,海藻酸钠-壳聚糖微囊包覆古罗糖醛酸寡糖和红藻提取物形成数以亿计的微小水弹,可以在治疗呼吸道感染疾病时,直达病灶,并在病灶处缓释,不仅可以在黏膜破损处形成微膜防止呼吸道黏膜受损处受到二次伤害,而且能够缓慢释放药物成分,延长药物作用时间,提高治疗效果和缩短病程,而且还能促进免疫系统激活,和表皮细胞修复,进一步提高呼吸道疾病的治疗效果和缩短病程,同时也能为其他抗生素治疗手段提供减轻病情的重要辅助手段。
S87:降低步骤S86得到的混合滤液温度至40℃至50℃之间,然后滴入既定重量的抑菌剂,搅拌,得到含有抑菌剂的混合滤液。在该步骤中,抑菌剂通常在一个标准大气压下以5-20滴/分钟的速度加入到步骤S86得到的混合滤液中,使分散均匀,而溶液在后续的蒸发过程中将形成数以亿计的分子级核壳结构,包载分散在溶液中的抑菌剂,使得非亲水性的抑菌剂得以均匀的分散在溶液中并被对人体温和的低聚糖薄膜包覆携带。
S88:保持步骤S87中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.3-0.5bar,得到既定浓度的混合溶液。采用低温低压的蒸发方式,蒸发掉多余的自由水分,可以提高药剂的浓度,使药剂个成分的浓度控制在既定百分比范围内。另外方面,由于两亲性聚合物与表面活性剂相似,当聚合物的浓度较低时,聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,聚合物会自组装形成聚合物胶束,以壳聚糖为例,当壳聚糖浓度较低时,壳聚糖聚合物分子是以单个分子链的形式存在与水溶液中,当浓度升高至临界胶束浓度以上后,壳聚糖的聚合物会自组装形成聚合物胶束,壳聚糖疏水链段由于疏水作用会自动聚集在一起,形成胶束的“内核”,可以包裹一些疏水性的药物,而壳聚糖亲水链段则会自发伸展在水溶液中,形成胶束的“外壳”,起到稳定胶束和增溶的作用,而古罗糖醛酸寡糖、海藻酸钠及红藻提取物也均有类似的作用。所以,在低温低压蒸发掉多余的水份时,各组分浓度升高的过程,也是聚合物胶束捕获和携带其他非亲水药物的过程,且与一些小分子的表面活性剂相比较,聚合物胶束的稳定性好,分子设计性强,载药量大。并且,通过对疏水链段的设计可以提高胶束的载药量和胶束的稳定性,通过对亲水链段的设计可以提高胶束的靶向性、药物的刺激响应性释放、内吞性等,实现控释缓释。另一方面,由于例如像壳聚糖的聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC)很低,这使得聚合物在人体内很少的量就能够保证聚合物胶束不会分散,即使分散,其过程也是一个很缓慢的过程,这保证了聚合物胶束能够在人体内较长时间稳定存在,到达靶向目标,增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到很好的治疗效果,提高药物的生物利用率。此外,该步骤在蒸发过程中也可以配合搅拌,效果更佳。
S89:调节步骤S88混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。本申请低聚糖雾化剂在所有组分制造完成后,其通常呈现弱酸性,但对于雾化制剂而言,尽管是若酸性,也因为是直接在体内炎症处直接给药,同样容易对人体造成一定的损伤,或阻碍某些药效的发挥,因此,本申请通常在制得最终成品前再进行一次PH调节,并优选使用醋酸和碳酸氢钠进行PH调节,调节后的低聚糖雾化剂成品患者使用时更加温和不刺激,而且治疗效果也更佳。
在其中一个实施例中,将步骤S89中得到的室温混合溶液在冷却至室温后还置于交变磁场或旋转磁场中120-150min。
在其中一个实施例中,制备方法还包括:将上述任意一项制备方法得到的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,以40℃至50℃的温度进行烘干3-4小时,压制成形,分割,铝塑包装,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂的片剂。
根据上述内容,本申请还提供了一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂片剂的制备方法,具体包括:
S91:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液。
S92:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖的1/3至1/2,及红藻提取物加入到步骤S91得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。
S93:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液。
S94:保持步骤S93中海藻酸钠滤液的温度恒定,并将步骤S12得到的混合滤液加入到步骤S93得到的海藻酸钠滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液。
S95:保持步骤S94中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至溶液呈现凝胶状态,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到低聚糖雾化剂凝胶。
S96:将步骤S95得到的低聚糖雾化剂凝胶以40℃至50℃的温度进行烘干3-4小时,粉碎,得到低聚糖混合粉末。
S97:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖剩余部分加入到步骤S95得到的低聚糖粉末中,搅拌至混合均匀,压制成形,铝塑包装,得到用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂的片剂。
上述提供的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂片剂的制备方法,便于进行大规模制备本申请雾化剂,并也能够基于同一原液制备不同浓度的雾化制剂产品,同时制得的产品均匀、纯净,各项同性,载药稳定,药剂不容易挥发,还能够具备一定携带疏水性抗生素类药物的功能,且能够便于进行靶向性改造和控制药物的释放速度,从而增加药物在病变部位的累积浓度,进而完成药物的释放,起到更好的治疗效果,提高药物的生物利用率,且该雾化剂基础原料纯天然、无毒、本身更是具有抗菌消炎,促进和提高机体自身免疫系统功能的功效,对呼吸道疾病的治疗可以起到很大的促进作用,对呼吸道疾病治疗后的机体功能恢复也有很好的促进作用。
以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。
以上实施例仅表达了本申请的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本申请构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本申请的保护范围。因此,本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,其特征在于,按照重量百分比计,其组份包括:
古罗糖醛酸寡糖:0.01%-15.0%;
海藻酸钠:0.01%-5.0%;
红藻提取物:0.01%-5.0%;
氯化钠:0.1%-0.9%;以及
蒸馏水/纯化水:余量。
2.根据权利要求1所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,其特征在于,按照重量百分比计,其组份包括:
古罗糖醛酸寡糖:0.5%-10.0%;
海藻酸钠:0.5%-2.5%;
红藻提取物:0.5%-2.5%;
氯化钠:0.1%-0.9%;以及
蒸馏水/纯化水:余量。
3.根据权利要求1所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,其特征在于,按照重量百分比计,其组份包括:
所述古罗糖醛酸寡糖:1%-10.0%;
所述海藻酸钠:1%-2.5%;
所述红藻提取物:1%-1.5%;
所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及
所述蒸馏水/纯化水:余量。
4.根据权利要求1所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,其特征在于,按照重量百分比计,其组份包括:
所述古罗糖醛酸寡糖:0.1%-2.0%;
所述海藻酸钠:0.1%-2.0%;
所述红藻提取物:0.1%-2.0%;
所述氯化钠:0.1%-0.9%;以及
所述蒸馏水/纯化水:余量。
5.一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,其特征在于,按照重量百分比计,其组份包括:
所述古罗糖醛酸寡糖:2.5%-8.0%;
所述海藻酸钠:1.0%-2.5%;
所述红藻提取物:1%-1.5%;
所述氯化钠:0.1%-0.9%;
所述壳聚糖:1.0%-2.5%;
所述蒸馏水/纯化水:余量。
6.一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,其特征在于,按照重量百分比计,其组份包括:
所述古罗糖醛酸寡糖:5%-7.5%;
所述海藻酸钠:1.5%-2.0%;
所述红藻提取物:1.0%-1.5%;
所述氯化钠:0.1%-0.9%;
所述壳聚糖:1.5%-2.0%;
所述舒张剂:0.01%-0.05%;
所述蒸馏水/纯化水:余量。
7.一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂,其特征在于,其特征在于,按照重量百分比计,其组份包括:
古罗糖醛酸寡糖:0.5%-8.0%;
海藻酸钠:0.5%-1%;
红藻提取物:1%-2.0%;
氯化钠:0.1%-0.9%;
所述壳聚糖:0.5%-1%;
所述抑菌剂:0.01%-0.03%;以及
蒸馏水/纯化水:余量。
8.权利要求1-4所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,其特征在于,所述制备方法具体包括以下步骤:
S1:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液;
S2:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S1得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S3:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液;
S4:保持步骤S3中海藻酸钠滤液的温度恒定,并将步骤S2得到的混合滤液以10-50ml/小时的速度,缓慢加入到步骤S3得到的海藻酸钠滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S5:保持步骤S4中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。
9.权利要求5所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,其特征在于,所述制备方法具体包括以下步骤:
S1:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液;
S2:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S1得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S3:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液;
S4:将足量的蒸馏水/纯化水加热至80℃以上,并调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,过滤,得到壳聚糖滤液;
S5:保持步骤S4中壳聚糖滤液的温度恒定,并加入步骤S3得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液;
S6:保持步骤S5中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液温度恒定,并将步骤S2得到的混合滤液以10-50ml/小时的速度,缓慢加入到步骤S5得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S7:保持步骤S6中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到既定浓度的混合滤液;
S8:调节步骤S7混合滤液的PH值为7±0.05%,得到中性混合滤液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。
10.权利要求6所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,其特征在于,所述制备方法具体包括以下步骤:
S1:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液;
S2:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S1得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S3:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液;
S4:将既定重量的舒张剂缓慢加入到足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌得到稀释的舒张剂溶液;
S5:加热步骤S4得到的舒张剂溶液至80℃以上,并在加热过程中调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,至温度达到80℃以上后,过滤,得到壳聚糖-舒张剂滤液;
S6:保持步骤S5中壳聚糖-舒张剂滤液的温度恒定,加入步骤S3得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到含有舒张剂的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液;
S7:保持步骤S6中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液的温度恒定,并将步骤S2得到的混合滤液加入到步骤S5得到的海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S8:保持步骤S7中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.5-0.75bar,得到既定浓度的混合溶液;
S9:调节步骤S8混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。权利要求7所述的用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂制备方法,其特征在于,所述制备方法具体包括以下步骤:
S1:将既定重量的氯化钠加入足量的蒸馏水/纯化水中,搅拌,得到氯化钠溶液;
S2:将既定重量的古罗糖醛酸寡糖、红藻提取物加入到步骤S1得到的氯化钠溶液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S3:将既定重量的海藻酸钠加入足量的80℃以上的蒸馏水/纯化水中,搅拌,过滤,得到海藻酸钠滤液;
S4:将足量的蒸馏水/纯化水加热至80℃以上,并调节PH值使其介于6.0-6.5之间,然后缓慢加入既定重量的壳聚糖,搅拌,过滤,得到壳聚糖滤液;
S5:保持步骤S4中壳聚糖滤液的温度恒定,并加入步骤S3得到的海藻酸钠滤液,搅拌,过滤,得到海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液;
S6:保持步骤S5中海藻酸钠-壳聚糖微囊滤液温度恒定,并将步骤S2得到的混合滤液加入到步骤S5得到的海藻酸钠-壳聚糖微豪滤液中,搅拌,过滤,得到混合滤液;
S7:降低步骤S6得到的混合滤液温度至40℃至50℃之间,然后滴入既定重量的抑菌剂,搅拌,得到含有抑菌剂的混合滤液;
S8:保持步骤S7中混合滤液的温度恒定,低压蒸发掉多余的蒸馏水/纯化水至既定量,并除气,冷却至室温,低压真空度控制范围为0.3-0.5bar,得到既定浓度的混合溶液;
S9:调节步骤S8混合溶液的PH值为7±0.05%,得到中性混合溶液,装入相应的西林瓶或安瓿瓶中,得到所述用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂。
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CN202310875241.XA CN117442557A (zh) | 2023-07-17 | 2023-07-17 | 一种用于治疗呼吸道感染的低聚糖雾化剂及其制备方法 |
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