CN111265590B - 一种用于鼻腔喷雾透明质酸冻干制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂及其制备方法和应用。本发明的鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其特征在于该制剂中不包含任何防腐剂，其包含以下组分：分子量为30kDa～400kDa、5kDa～10kDa及1kDa～4kDa的透明质酸或其盐、甘露醇、苍耳子水提物、迷迭香水提物和绿茶水提物。

Description

一种用于鼻腔喷雾透明质酸冻干制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种透明质酸冻干制剂，尤其涉及一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂的制备及使用方法。
背景技术
鼻腔是呼吸系统的第一道防线，随着空气污染日益严重，滞留在鼻腔内的灰尘、细菌等有害物质也越来越多，尤其是鼻炎及感冒患者，鼻腔内常常会由于粘性分泌物及诸多有害物质的滞留而产生干痂或干酪样物质，阻塞鼻腔，影响正常空气流通，临床上表现为干燥、瘙痒、鼻塞甚至头痛等症状。及时清除鼻腔有害物质，恢复鼻腔分泌及清洁作用，同时湿润鼻腔并保持湿度，缓解干燥、鼻痒打喷嚏、流鼻涕等症状，能够有效预防鼻炎及感冒的发生，并且降低鼻炎及感冒患者的不适症状。
透明质酸具有高保湿性、润滑性及粘弹性。不同分子量的透明质酸性质不同，高分子透明质酸(分子量大于800kDa)保湿性好，但粘度高、不易溶解，而低分子透明质酸(分子量范围10～500kDa)在具有保湿性的同时也具有很好的溶解性，并能渗入鼻腔黏膜，具有轻微扩张毛细血管，增加血液循环等作用；寡聚透明质酸(分子量小于10kDa)则可以深入黏膜内部，发挥全方位、持续保湿的作用，保湿持续时间长，效果好，另外分子量为1kDa～4kDa的透明质酸还具有抗炎作用。
目前透明质酸已被广泛用于保湿产品中，在鼻腔制剂中也有所应用，如专利CN201811232887.1一种鼻腔喷雾剂及其制备方法，其组分包括：海盐、甘油、透明质酸钠、尼泊金乙酯、乙醇、山梨酸钾、尤加利叶萃取液、月桂叶萃取液、檀香萃取液、纯化水，该发明中添加了2％分子量为800～1800kDa的透明质酸钠作为保湿成分，其分子量较高且含量略高，溶液较为粘稠，喷雾颗粒较大、不均匀，且会使鼻腔内粘腻感较重。专利CN201610725847.5用于治疗或预防感冒的鼻腔喷雾产品及其用途，该产品由凝胶基质、渗透压调节剂、pH调节剂、防腐剂、表面活性剂及保湿剂组成，其中添加0.5％的透明质酸钠作为保湿剂，但含量较低，且凝胶产品使用不方便。
另外，现有的鼻腔制剂多为液体制剂，为防止变质，均不同程度的添加了一定剂量的防腐剂，根据调查，鼻腔剂添加的防腐剂多为尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲醇、聚六亚甲基双胍、苯扎氯氨等中的一种。但众所周知，防腐剂危害众多，如研究报道，尼泊金酯可引起接触性皮炎，甚至会在人体内累积，增加女性患乳腺癌和子宫癌的风险，研究发现在多数乳腺癌患者的病理切片中有大量尼泊金酯的残留。另外，苯甲酸酯类防腐剂长期接触也会造成肌肤过敏，并有致癌风险。鼻炎或感冒患者鼻腔内本就脆弱、易敏，添加防腐剂的鼻腔制剂难免会有加重鼻炎患者过敏的风险，而孕妇、儿童更是慎用此类鼻腔制剂。除此之外，上述专利中所用透明质酸钠分子量较大且单一，不能充分发挥其保湿作用，使用多种不同分子量的透明质酸钠可以多重保护鼻腔黏膜。
因此，需要一种用于鼻腔的新剂型，可以不添加任何防腐剂等有害物质。采用低温冷冻干燥技术制备的透明质酸水分含量极低，不易变质，可以不用添加任何防腐剂，而且成品疏松，易于溶解。现有技术中已有采用冻干技术制备透明质酸的发明，如专利CN201610713518.9一种微自交联透明质酸冻干粉及其制备方法，该发明提供了一种透明质酸微自交联的方法，并通过冻干技术防止其交联酯键水解，延长保质期，但该方法制备的透明质酸粉末，分装与使用时会造成粉末飞扬、沾壁等污染与浪费现象，并且，透明质酸粉末在溶解时极易成团，导致溶解不彻底或溶解时间过长。因此需要制备一种成型且溶解速度快的冻干制剂用于鼻腔喷雾，且喷雾细腻均匀。
发明内容
本发明的目的主要是解决现有鼻腔喷雾制剂中含有防腐剂以及透明质酸冻干制剂不成形、不易溶解等问题，提供了一种鼻腔喷雾用冻干制剂的制备方法及应用。该冻干制剂不添加任何防腐剂，透明质酸含量较高，呈规则圆饼状，溶解迅速，使用时用适量溶解液溶解，加入任意鼻腔喷雾装置使用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
所述一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，该制剂中包括：
第一透明质酸或其盐，
第二透明质酸或其盐，
第三透明质酸或其盐，
赋形剂和/或促溶剂，
苍耳子提取物，
迷迭香提取物，
绿茶提取物，
其中，所述制剂中防腐剂的含量为0，
第一透明质酸或其盐是分子量为30kDa～400kDa的透明质酸或其盐；
第二透明质酸或其盐是分子量为5kDa～10kDa的透明质酸或其盐；
第三透明质酸或其盐是分子量为1kDa～4kDa的透明质酸或其盐。
本发明的用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂中不包含任何防腐剂即可达到所述的效果，具体原因如下：(1)冻干制剂水分一般低于1％，本身不利于微生物的生长；(2)冻干制剂为避免吸潮，应包装密闭，隔绝空气，可避免染菌；(3)冻干制剂现配现用，每片配制成溶液后，体积小，会在短时间内用完。因此，即使不包含任何防腐剂，此制剂在储存和使用中都不会腐败和变质。进一步的，使用甘露醇或甘氨酸作为赋形剂和促溶剂，优选甘露醇。
甘露醇是山梨糖醇的同分异构体，易溶于水，为白色透明的固体，有类似蔗糖的甜味。甘露醇作为片剂赋形剂，无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒好等特点，用于抗癌药、抗菌药、抗组织胺药以及维生素等大部分片剂。甘露醇虽可被人的胃肠所吸收，但在体内并不蓄积。被吸收后，一部分在体内被代谢，另一部分从尿中排出。
苍耳子提取物，为菊科植物苍耳的带总苞的果实，主治散风湿，通鼻窍。用于风寒头痛、鼻渊流涕、风疹瘙痒、湿痹拘挛等。
迷迭香提取物，主要成分为迷迭香酚、鼠尾草酚和鼠尾草酸。迷迭香水提物中的几种主要成分都具有较强的抗氧化活性，广泛用于医药、日用化工等领域。
绿茶提取物是从绿茶叶片中提取的活性成分，主要包括茶多酚、咖啡碱、芳香油等。茶多酚具有抗氧化、清除自由基等作用，作为化妆品和日用化学品的优良添加剂，有很强的抗菌作用和抑酶作用。所以，它可防治皮肤病、皮肤过敏效应、去皮肤色素、防龋牙、齿斑、牙周炎和口臭等。
进一步的，将冻干制剂加入溶解液溶解后，配制成复溶溶液，其复溶溶液包含以下组分：第一透明质酸或其盐的浓度为0.05％～0.4％、第二透明质酸或其盐的浓度为0.1％～1.5％、第三透明质酸或其盐的浓度为0.1％～2.0％、甘露醇浓度为0.05％～0.5％、苍耳子提取物浓度为0.05％～2.0％、迷迭香提取物浓度为0.1％～2.0％和绿茶提取物浓度为0.5％～4.0％。
进一步的，第一透明质酸或其盐，分子量可优选100-200kDa，另外分子量可选30、50、70、90、100、120、150、180、200、220、250、280、300、320、350、380、400kDa，浓度可选0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％。
第二透明质酸或其盐，分子量可优选8-9kDa，另外分子量可选5、6、7、8、9、10kDa，浓度可选0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％。
第三透明质酸或其盐，分子量可优选2-3kDa，另外分子量可选1、2、3、4kDa，浓度可选0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％。
甘露醇浓度可选0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％。
苍耳子提取物浓度可选0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％。
迷迭香提取物浓度可选0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、
绿茶提取物浓度可选0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％。
进一步的，所述透明质酸盐来源于提取法、发酵法或人工合成法中的任意一种方法。
上述透明质酸盐可以选择食品、药品领域可接受的透明质酸盐，包括透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸锌、透明质酸钙、透明质酸镁和透明质酸锰等。
进一步的，迷迭香提取物、绿茶提取物和苍耳子提取物是采用水提法提取的产物，易溶于水。
一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂的制备方法包括以下步骤：
室温下将赋形剂和/或促溶剂溶于纯化水中，搅拌至完全溶解；
将各分子量的透明质酸或其盐加入上述得到的溶液中，搅拌至完全溶解；
将迷迭香提取物、绿茶提取物和苍耳子提取物加入包含了透明质酸、赋形剂和/或保湿剂的溶液中，搅拌至完全溶解；
将上述包含了迭香提取物、绿茶提取物和苍耳子提取物以及赋形剂和/或促溶剂的溶液经过滤除菌后，并将滤液分装于圆形模具中，经低温冷冻干燥干燥为冻干制剂。
进一步的，在过滤除菌步骤中，其过滤除菌为过0.45μm滤膜或滤芯进行除菌。
进一步的，其低温冷冻干燥过程为：
在-20℃～-80℃预冻2～12h，在-20℃～-60℃，0.010～1.300mbar压力下干燥8～72h。
进一步的，采用水来制备迷迭香提取物、绿茶提取物和苍耳子提取物的步骤。
一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂的使用方法：
该制剂使用时加入适量溶解液溶解，优选10ml生理盐水或海盐水，加入任意一款鼻腔喷雾装置中使用即可，也可加入任意一款鼻腔冲洗装置或滴鼻器中使用。
进一步的，该制剂使用时所用的溶解液可以是凉开水、矿泉水、纯净水、生理盐水或海盐水中的任意一种。
本发明有益效果：
1、本发明不含任何防腐、添加剂及色素等有害物质，冻干制剂携带方便、有效期长，即溶即用，减少浪费。
2、本发明采用低温冷冻技术进行干燥，低温技术能够有效防止其中的活性物质被破坏，能最高程度的保留其活性，且冻干后产品蓬松，分子间间隙大，溶解速度明显优于真空干燥法、喷雾干燥法等方法。
3、本发明添加低分子量段的透明质酸或其盐，提高了其含量，在具有保湿性的同时能够具有很好的溶解性，在肤感上降低了使用高分子量透明质酸时的粘腻感，作为鼻腔喷雾使用时，具有喷雾细腻、均匀、清爽的优点。
4、本发明添加了甘露醇作为赋形剂，使冻干制剂呈规则、漂亮的圆饼状，可采用铝塑泡罩包装或塑料包装，包装成本低、携带与使用方便。
5、本发明添加的甘露醇可同时作为促溶剂，在溶解时起到间隔透明质酸分子的作用，防止其成团，可使冻干制剂迅速溶解。
6、本发明添加了分子量为1kDa～4kDa的透明质酸或其盐，具有抗炎作用。
7、本发明添加了三种天然活性成分，源于植物、无毒副作用，其中苍耳子提取物具有治疗过敏性鼻炎的作用，迷迭香提取物中主要为迷迭香酸，具有杀菌、抗炎及抗过敏作用，绿茶提取物具有抗过敏作用，能够通鼻窍、抗过敏，均对鼻炎患者或感冒患者的不适症状具有舒缓作用。
附图说明
图1不同浓度透明质酸钠组合的皮肤水分测试结果。
图2单一分子量透明质酸钠组合的皮肤水分测试结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。在以下实施例中，各透明质酸或其盐均购自华熙生物。
实施例1
一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其在10mL溶解液中复溶后各组分及质量百分含量如下：分子量为30kDa～400kDa的透明质酸钠(LM-HA)(购买自华熙生物)浓度为0.05％、分子量为5kDa～10kDa的透明质酸钠(购买自华熙生物)浓度(mini HA)为0.1％、分子量为1kDa～4kDa的透明质酸钠(micro HA)(购买自华熙生物)浓度为0.1％、甘露醇浓度为0.5％、苍耳子水提物浓度为0.1％、迷迭香水提物浓度为0.2％和绿茶水提物浓度为0.5％。
以1000片、每片用1mL溶液冻干计算，配制1000mL溶液，为减少冻干体积，配制溶液各组分浓度为复溶浓度的10倍(例如，要求复溶后LM-HA浓度为0.05％，则配制溶液时LM-HA浓度为0.5％，以减少冻干溶液体积)，即LM-HA浓度为0.5％、mini HA为1％、micro HA浓度为1％、甘露醇浓度为5％、苍耳子水提物浓度为1％、迷迭香水提物浓度为2％和绿茶水提物浓度为5％。
各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000071
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：室温下将50g甘露醇溶于1000mL纯化水中，搅拌至完全溶解；
步骤2：将LM-HA、mini HA和micro HA分别称取5g、10g和10g加入步骤1甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤3：将苍耳子水提物、迷迭香水提物和绿茶水提物分别称取10g、20g和50g加入步骤2透明质酸、甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤4：步骤3中溶液过0.45μm滤膜除菌后，滤液分装于直径为1.5cm的圆形模具中，每孔1mL，在-80℃预冻8h后，进行低温冷冻干燥，条件为-30～-40℃，0.10～0.40mbar，干燥24h。
实施例2
一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其复溶后各组分及质量百分含量如下：分子量为30kDa～400kDa的透明质酸钠(LM-HA)浓度为0.1％、分子量为5kDa～10kDa的透明质酸钠浓度(mini HA)为0.5％、分子量为1kDa～4kDa的透明质酸钠(micro HA)浓度为0.5％、甘露醇浓度为0.3％、苍耳子水提物浓度为0.5％、迷迭香水提物浓度为0.8％和绿茶水提物浓度为1.0％。
以1000片、每片用2mL溶液冻干计算，配制2000mL溶液，该溶液各组分浓度为复溶浓度的5倍，即LM-HA浓度为0.5％、mini HA为2.5％、micro HA浓度为2.5％、甘露醇浓度为1.5％、苍耳子水提物浓度为2.5％、迷迭香水提物浓度为4％和绿茶水提物浓度为5％。
各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000081
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：室温下将30g甘露醇溶于2000mL纯化水中，搅拌至完全溶解；
步骤2：将LM-HA、mini HA和micro HA分别称取10g、50g和50g加入步骤1甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤3：将苍耳子水提物、迷迭香水提物和绿茶水提物分别称取50g、80g和100g加入步骤2透明质酸、甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤4：步骤3中溶液过0.45μm滤膜除菌后，滤液分装于直径为2cm的圆形模具中，每孔2mL，在-80℃预冻12h后，进行低温冷冻干燥，条件为-30～-40℃，0.10～0.40mbar，干燥48h。
实施例3
一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其复溶后各组分及质量百分含量如下：分子量为30kDa～400kDa的透明质酸钠(LM-HA)浓度为0.2％、分子量为5kDa～10kDa的透明质酸钠浓度(miniHA)为0.8％、分子量为1kDa～4kDa的透明质酸钠(microHA)浓度为1.0％、甘露醇浓度为0.25％、苍耳子水提物浓度为0.7％、迷迭香水提物浓度为1.0％和绿茶水提物浓度为1.5％。
以1000片、每片用2.5mL溶液冻干计算，配制2500mL溶液，该溶液各组分浓度为复溶浓度的4倍，即LM-HA浓度为0.8％、mini HA为3.2％、micro HA浓度为4.0％、甘露醇浓度为1.0％、苍耳子水提物浓度为2.8％、迷迭香水提物浓度为4％和绿茶水提物浓度为6％。
各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000091
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：室温下将25g甘露醇溶于2500mL纯化水中，搅拌至完全溶解；
步骤2：将LM-HA、mini HA和micro HA分别称取20g、80g和100g加入步骤1甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤3：将苍耳子水提物、迷迭香水提物和绿茶水提物分别称取70g、100g和150g加入步骤2透明质酸、甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤4：步骤3中溶液过0.45μm滤膜除菌后，滤液分装于直径为2cm的圆形模具中，每孔2.5mL，在-80℃预冻24h后，进行低温冷冻干燥，条件为-40～-60℃，0.10～0.40mbar，干燥48h。
实施例4
一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其复溶后各组分及质量百分含量如下：分子量为30kDa～400kDa的透明质酸钠(LM-HA)浓度为0.2％、分子量为5kDa～10kDa的透明质酸钠浓度(miniHA)为1.0％、分子量为1kDa～4kDa的透明质酸钠(microHA)浓度为1.2％、甘露醇浓度为0.2％、苍耳子水提物浓度为1.0％、迷迭香水提物浓度为1.5％和绿茶水提物浓度为2.0％。
以1000片、每片用2.5mL溶液冻干计算，配制2500mL溶液，该溶液各组分浓度为复溶浓度的4倍，即LM-HA浓度为0.8％、mini HA为4.0％、micro HA浓度为4.8％、甘露醇浓度为0.8％、苍耳子水提物浓度为4.0％、迷迭香水提物浓度为6.0％和绿茶水提物浓度为8.0％。
各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000101
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：室温下将20g甘露醇溶于2500mL纯化水中，搅拌至完全溶解；
步骤2：将LM-HA、mini HA和micro HA分别称取20g、100g和120g加入步骤1甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤3：将苍耳子水提物、迷迭香水提物和绿茶水提物分别称取100g、150g和200g加入步骤2透明质酸、甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤4：步骤3中溶液过0.45μm滤膜除菌后，滤液分装于直径为2cm的圆形模具中，每孔2.5mL，在-80℃预冻24h后，进行低温冷冻干燥，条件为-40～-60℃，0.10～0.40mbar，干燥72h。
实施例5
一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其复溶后各组分及质量百分含量如下：分子量为30kDa～400kDa的透明质酸钠(LM-HA)浓度为0.3％、分子量为5kDa～10kDa的透明质酸钠浓度(miniHA)为1.2％、分子量为1kDa～4kDa的透明质酸钠(microHA)浓度为1.5％、甘露醇浓度为0.2％、苍耳子水提物浓度为1.5％、迷迭香水提物浓度为2.0％和绿茶水提物浓度为3.0％。
以1000片、每片用2.5mL溶液冻干计算，配制2500mL溶液，该溶液各组分浓度为复溶浓度的4倍，即LM-HA浓度为1.2％、mini HA为4.8％、micro HA浓度为6.0％、甘露醇浓度为0.8％、苍耳子水提物浓度为6.0％、迷迭香水提物浓度为8.0％和绿茶水提物浓度为12.0％。
各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000111
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：室温下将20g甘露醇溶于2500mL纯化水中，搅拌至完全溶解；
步骤2：将LM-HA、mini HA和micro HA分别称取30g、120g和150g加入步骤1甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤3：将苍耳子水提物、迷迭香水提物和绿茶水提物分别称取150g、200g和300g加入步骤2透明质酸、甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤4：步骤3中溶液过0.45μm滤膜除菌后，滤液分装于直径为2cm的圆形模具中，每孔2.5mL，在-80℃预冻24h后，进行低温冷冻干燥，条件为-40～-60℃，0.10～0.40mbar，干燥72h。
实施例6
本实施例与实施例3中各组分百分含量相同，但是透明质酸盐为透明质酸锌。
一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其复溶后各组分及质量百分含量如下：分子量为30kDa～400kDa的透明质酸锌(LM-HA)浓度为0.2％、分子量为5kDa～10kDa的透明质酸锌浓度(miniHA)为0.8％、分子量为1kDa～4kDa的透明质酸锌(microHA)浓度为1.0％、甘露醇浓度为0.25％、苍耳子水提物浓度为0.7％、迷迭香水提物浓度为1.0％和绿茶水提物浓度为1.5％。
以1000片、每片用2.5mL溶液冻干计算，配制2500mL溶液，该溶液各组分浓度为复溶浓度的4倍，即LM-HA浓度为0.8％、mini HA为3.2％、micro HA浓度为4.0％、甘露醇浓度为1.0％、苍耳子水提物浓度为2.8％、迷迭香水提物浓度为4％和绿茶水提物浓度为6％。
各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000121
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：室温下将25g甘露醇溶于2500mL纯化水中，搅拌至完全溶解；
步骤2：将LM-HA、mini HA和micro HA分别称取20g、80g和100g加入步骤1甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤3：将苍耳子水提物、迷迭香水提物和绿茶水提物分别称取70g、100g和150g加入步骤2透明质酸、甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤4：步骤3中溶液过0.45μm滤膜除菌后，滤液分装于直径为2cm的圆形模具中，每孔2.5mL，在-80℃预冻24h后，进行低温冷冻干燥，条件为-40～-60℃，0.10～0.40mbar，干燥48h。
对比例1：
一款市售生理盐水鼻腔喷雾。
对比例2：
实施例3中添加了三种透明质酸钠，总含量为2％，现配制对比例2，只含有一种分子量为1kDa～4kDa的透明质酸钠(micro HA)，含量为2％，其他组分相同，配制方法同实施例3。
各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000122
对比例3：
实施例3中添加了三种透明质酸钠，总含量为2％，现配制对比例3，只含有一种分子量为5kDa～10kDa的透明质酸钠浓度(mini HA)，含量为2％，其他组分相同，配制方法同实施例3。
各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000131
对比例4：
实施例3中添加了三种透明质酸钠，总含量为2％，现配制对比例4，只含有一种分子量为30kDa～400kDa的透明质酸钠(LM-HA)，含量为2％，其他组分相同，配制方法同实施例3。
各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000132
对比例5：
根据聂云峰等人的一种鼻腔喷雾剂及其制备方法(专利号CN201811232887.1)，添加2％的800～1800kDa的透明质酸钠，实施例3中总透明质酸含量为2％，故配制对比例5，除透明质酸分子量不同外，其他相同，即分子量800～1800kDa的透明质酸钠浓度为2％，甘露醇浓度为0.25％、苍耳子水提物浓度为0.7％、迷迭香水提物浓度为1.0％和绿茶水提物浓度为1.5％，配制方法同实施例3。
各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000141
对比例6：
本对比例不添加甘露醇，其他组分及浓度与实施例3相同。
一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其复溶后各组分及质量百分含量如下：分子量为30kDa～400kDa的透明质酸钠(LM-HA)浓度为0.2％、分子量为5kDa～10kDa的透明质酸钠浓度(mini HA)为0.8％、分子量为1kDa～4kDa的透明质酸钠(micro HA)浓度为1.0％、苍耳子水提物浓度为0.7％、迷迭香水提物浓度为1.0％和绿茶水提物浓度为1.5％。
以1000片计算，配制2500mL溶液，该溶液各组分浓度为复溶浓度的4倍，各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000142
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：量取2500mL纯化水；
步骤2：将LM-HA、mini HA和micro HA分别称取20g、80g和100g加入步骤1纯化水中，搅拌至完全溶解；
步骤3：将苍耳子水提物、迷迭香水提物和绿茶水提物分别称取70g、100g和150g加入步骤2透明质酸、甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤4：步骤3中溶液过0.45μm滤膜除菌后，滤液分装于直径为2cm的圆形模具中，每孔2.5mL，在-80℃预冻24h后，进行低温冷冻干燥，条件为-40～-60℃，0.10～0.40mbar，干燥48h。
对比例7：
本对比例配方与实施例3相同，但采用喷雾干燥法进行干燥，具体配方和步骤如下：
分子量为30kDa～400kDa的透明质酸钠(LM-HA)浓度为0.2％、分子量为5kDa～10kDa的透明质酸钠浓度(miniHA)为0.8％、分子量为1kDa～4kDa的透明质酸钠(microHA)浓度为1.0％、甘露醇浓度为0.25％、苍耳子水提物浓度为0.7％、迷迭香水提物浓度为1.0％和绿茶水提物浓度为1.5％。
以1000片计算，配制2500mL溶液，该溶液各组分浓度为复溶浓度的4倍，各组分复溶浓度、配制浓度及称重具体如下：
Figure BDA0002376959770000151
其制备方法包括以下步骤：
步骤1：室温下将25g甘露醇溶于2500mL纯化水中，搅拌至完全溶解；
步骤2：将LM-HA、mini HA和micro HA分别称取20g、80g和100g加入步骤1甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤3：将苍耳子水提物、迷迭香水提物和绿茶水提物分别称取70g、100g和150g加入步骤2透明质酸、甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解；
步骤4：步骤3中溶液过0.45μm滤膜除菌后，设置出风温度为160℃，进行喷雾干燥。
实施例1-6以及对比例1-7的各组分含量如下(质量百分含量)：
Figure BDA0002376959770000152
Figure BDA0002376959770000161
(表中“-”表示无添加)
保湿实验
取实施例1～5和对比例1-5中的产品各一片，分别用10mL生理盐水溶解，分别倒入对比例1中所用的喷雾装置，采用皮肤测试模拟鼻腔。受试者年龄在26-55岁之间，共10人，在左右手臂内侧标记4*4cm的实验区域，用相同力度在实验区域喷一次鼻腔喷雾，以对比例1为对照，分别用皮肤水分测试仪测量喷前及喷后0.5h、1h、3h、5h时实验区域的皮肤含水量。计算其皮肤水分增加量。测试结果见图1，结果表明，本发明的保湿性均优于对比例1。
另外，图2所示对比例2-5和实施例3，均含总量为2％透明质酸钠，实施例3为本发明三种分子量透明质酸钠的组合，对比例2-5只含一种透明质酸钠，由图2可知，组合配方保湿性能更好。
喷雾实验
取实施例1～6和对比例2-5中的产品各一片，分别用10mL生理盐水溶解，并分别倒入对比例1中所用的喷雾装置，观察喷雾状态。结果发现实施例1～6以及对比例2喷雾细腻、均匀，喷施面积大，对比例4、5中喷雾水滴大、不细腻、喷射面积小；对比例3介于两者之间。
故说明，本发明的三种不同分子量透明质酸盐组合物制备的鼻腔喷雾，与单一分子量透明质酸制备的鼻腔喷雾相比，既能保证喷雾细腻均匀，又具有很好的保湿效果。
溶解实验
分别随机取实施例3和对比例5、对比例6、对比例7中产品各1片，分别置于50mL烧杯中，每片分别加入10mL生理盐水，置于室温下的摇床上，速度为100rpm，记录其溶解时间(s)，每例做5个平行。
表1溶解实验
Figure BDA0002376959770000171
上述结果说明，本发明中含有的透明质酸盐高达2％的浓度，溶解速度远远高于对比例5中2％的透明质酸，且本发明中加入甘露醇提高了溶解速度，同时加入甘露醇后，冻干方法比喷雾干燥方法溶解速度快。故本发明溶解速度快为优点之一。
抑菌实验
取实施例1～6和对比例1的产品各一片，分别用10mL生理盐水溶解，以对比例1为对照，采用抑菌圈实验检测本发明对鼻腔内常见致病菌金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和绿脓杆菌的抑制作用，由实施例1～5可以看出，迷迭香水提物、绿茶水提物和苍耳子水提物含量越高，其抑菌效果越好，但应根据制剂的保湿性和溶解性选择恰当比例；同时，实验可以看出实施例6的抑菌效果高于实施例3，说明透明质酸锌也能够起到很好的抑菌效果。
表2各制剂的抑菌实验(表中数据为平均值)
Figure BDA0002376959770000172
Figure BDA0002376959770000181
感官实验
选择对比例1和实施例1～6进行感官实验测评。
1、患者资料：选择有鼻腔干燥、瘙痒、鼻塞或过敏的患者140例，男女比例为1：1，年龄在26-55岁之间，无其他疾病，随机分为7组，每组20人，男女比例为1：1。
2、使用方法：使用对比例1制剂的患者按说明书进行喷雾治疗，实施例1～6分别用10mL生理盐水溶解，倒入鼻腔喷雾装置中，每人每日用1片，每天用5-7次，坚持使用30天，根据以下选项进行评分。
表3感官实验评分规则
Figure BDA0002376959770000182
3、结果：结果如下表，可以看出本发明制剂在缓解鼻干、鼻塞、鼻腔瘙痒等症状上明显优于市售生理盐水鼻腔喷雾，并且刺激感低、舒适感强，其中以实施例3的配方为最佳。
表4各制剂感官实验评分结果(表中数据为平均值)
Figure BDA0002376959770000183
Figure BDA0002376959770000191
以上实施例与对比例是为了更好的证明本发明内容的效果及优势，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其他任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替代方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其包括：
第一透明质酸或其盐，
第二透明质酸或其盐，
第三透明质酸或其盐，
甘露醇，
苍耳子提取物，
迷迭香提取物，
绿茶提取物，
其中，所述制剂中防腐剂的含量为0，
第一透明质酸或其盐是分子量为30 kDa~400 kDa的透明质酸或其盐；
第二透明质酸或其盐是分子量为5 kDa~10 kDa的透明质酸或其盐；
第三透明质酸或其盐是分子量为1 kDa~4 kDa的透明质酸或其盐。
2.根据权利要求1所述的透明质酸冻干制剂，其中，将冻干制剂加入凉开水、矿泉水、纯净水、生理盐水或海盐水中任一种溶解液溶解后，配制成复溶溶液，在复溶溶液中各组分占复溶溶液的质量百分含量如下：
第一透明质酸或其盐的浓度为0.05%~0.3%；
第二透明质酸或其盐的浓度为0.1%~1.2%；
第三透明质酸或其盐的浓度为0.1%~1.5%；
甘露醇的总浓度为0.2%~0.5%；
苍耳子提取物的浓度为0.1%~1.5%；
迷迭香提取物的浓度为0.2%~2.0%；
绿茶提取物的浓度为0.5%~3.0%。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其中，所述透明质酸盐通过提取法、发酵法或人工合成法中的任意一种方法制备。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其中，所述透明质酸盐选自透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸锌、透明质酸钙、透明质酸镁和透明质酸锰中一种或两种以上。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其中，采用的迷迭香提取物、绿茶提取物和苍耳子提取物是采用水提法提取的迷迭香水提物、绿茶水提物、苍耳子水提物。
6.根据权利要求1所述的用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂，其中：
第一透明质酸或其盐为分子量100-200 kDa的透明质酸或其盐；
第二透明质酸或其盐为分子量8-9 kDa的透明质酸或其盐；
第三透明质酸或其盐为分子量2-3 kDa的透明质酸或其盐。
7.制备权利要求1~6中任一项所述的用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂的方法，其特征在于，所述方法包括：
在室温下将甘露醇溶于纯化水中，搅拌至完全溶解；
将三种不同分子量的透明质酸或其盐加入上述得到的溶液中，搅拌至完全溶解；
将迷迭香提取物、绿茶提取物和苍耳子提取物加入包含了透明质酸或其盐、赋形剂和/或促溶剂的溶液中，搅拌至完全溶解；
将上述包含了透明质酸或其盐、迭香提取物、绿茶提取物和苍耳子提取物以及甘露醇的溶液经过滤除菌后，并将滤液分装于圆形模具中，经低温冷冻干燥，干燥为冻干制剂，其中，
三种不同分子量的透明质酸或其盐为第一透明质酸或其盐、第二透明质酸或其盐以及第三透明质酸或其盐，
第一透明质酸或其盐是分子量为30 kDa~400 kDa的透明质酸或其盐；
第二透明质酸或其盐是分子量为5 kDa~10 kDa的透明质酸或其盐；
第三透明质酸或其盐是分子量为1 kDa~4 kDa的透明质酸或其盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在过滤除菌步骤中，所述的过滤除菌为利用0.45 μm过滤膜或滤芯进行过滤除菌。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，低温冷冻干燥过程为：在-20℃~-80℃预冻2~12 h，然后在-20℃~-60℃，0.010~1.300 mbar压力下干燥8~72 h。
10.根据权利要求7或8中任一项所述的方法，其中，该方法还包括：
采用水来制备迷迭香提取物、绿茶提取物和苍耳子提取物的步骤。
11.根据权利要求1~6中任一项所述的用于鼻腔喷雾的透明质酸冻干制剂制备的鼻腔喷雾，其特征在于，向该冻干制剂加入10 mL溶解液溶解，溶解液任选凉开水、矿泉水、纯净水、生理盐水或海盐水中的一种以制备复溶溶液，
然后将复溶溶液加入任意鼻腔喷雾装置制成鼻腔喷雾。
12.根据权利要求11所述的鼻腔喷雾，其中，
在复溶溶液中各组分占复溶溶液的质量百分含量如下：
第一透明质酸或其盐的浓度为0.05%~0.3%；
第二透明质酸或其盐的浓度为0.1%~1.2%；
第三透明质酸或其盐的浓度为0.1%~1.5%；
甘露醇的总浓度为0.2%~0.5%；
苍耳子提取物的浓度为0.1%~0.5%；
迷迭香提取物的浓度为0.2%~2.0%；和
绿茶提取物的浓度为0.5%~3.0%。
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