CN111632042B - 透明质酸吸入剂及其制备方法和应用 - Google Patents

透明质酸吸入剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本申请提供一种透明质酸吸入剂，所述透明质酸吸入剂包括寡聚透明质酸或其盐和低聚透明质酸或其盐，所述寡聚透明质酸或其盐的质量含量为0.01％‑5％，优选为0.3％‑2％，所述低聚透明质酸的质量含量为0.01％‑5％，优选为0.1％‑1％。本申请制备的透明质酸吸入剂可以广泛应用于鼻炎、咽炎、支气管炎、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病等呼吸道疾病。透明质酸吸入剂使药物粘滞度增加，延长药物有效成分在鼻腔黏膜的停留时间，提高药物生物利用度，有助于维持肺部弹性纤维的空间结构，阻止疾病的恶化，可有效的治疗阻塞性慢性肺病，重建肺部功能，还可以有效防止肺病的复发。该透明质酸吸入剂中通过低分子量透明质酸和寡聚透明质酸组合的方式。

Description

透明质酸吸入剂及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及药品技术领域，特别涉及一种透明质酸吸入剂及其制备方法和应用。
背景技术
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限，原因是气道和/肺泡异常、通常与显著暴露于毒性颗粒和气体相关。COPD的确切病因尚不清楚，已经发现的危险因素，大致可分为外因(环境因素)和内因(个体易患因素)两类。
2019年全球慢性阻塞性肺病的诊断、管理和预防战略报告中列举了目前治疗COPD的主要药物，包括β2激动剂、抗胆碱能药物以及吸入性糖皮质激素药物等，但这些药物的单独使用或联合使用都有明显的副作用，并且疗效有限，因此开发高疗效、无毒副作用的新型药物是目前的主要研究方向。
科学研究表明，维持肺部弹性蛋白结构和功能对COPD有一定的治疗作用。基质成分如蛋白多糖对肺泡结构具有强韧作用，并可与胶原蛋白和弹性蛋白在原位上有很强的相互作用，透明质酸就属于基质成分的重要成分之一。透明质酸不会对弹性蛋白产生化学抑制作用，它可与弹性纤维结合，通过分子网络将弹性纤维包围起来，形成了物理屏障，阻止弹性蛋白酶接触和攻击弹性纤维表面，从而有助维持肺部弹性蛋白的结构和功能。
透明质酸本身强大的保水性能还可以改善弹性纤维的机械性能。弹性纤维由于外部因素作用被拉伸时，非极性疏水基团对水的吸收有助于储存能量，水化程度越高，越有助于弹性纤维保持结构的完整性。大量临床试验证明，透明质酸具有预防和治疗COPD的潜力。
CN 14719123 A公开了一种治疗哮喘的喷雾及其制备工艺，该喷雾主要包含透明质酸、低分子肝素、磷脂及辅料。该专利中，所用到的透明质酸的平均分子量为10万～1000万道尔顿，用量为0.01％～0.5％。但专利中所用到的辅料乳化剂吐温-80、磷酸盐缓冲液等都属于化工产品，存在潜在的安全风险。
CN 103260629 A公开了一种用于治疗及预防发炎相关疾病的组合物，该组合包括一药物及透明质酸或透明质酸混合物。该透明质酸或透明质酸混合物的主要作用是作为药物运输载体，与药物之间为天然或化学作用力所连结。透明质酸的平均分子量为5万～500万道尔顿之间，高分子量的透明质酸在进行喷雾治疗时存在雾化不彻底的潜在问题，还具有不能到达肺部远端、生物利用度低的问题。
因此，要得到一种即安全又高效的呼吸道疾病治疗及预防制剂还需要不断地研究探索。
发明内容
基于现有技术中透明质酸吸入剂存在的问题，本申请的目的是提供一种透明质酸吸入剂及其应用。
为实现上述目的，本申请采用如下技术方案：
1、一种透明质酸吸入剂，其特征在于，所述透明质酸吸入剂包括寡聚透明质酸或其盐和低聚透明质酸或其盐，所述寡聚透明质酸或其盐的质量含量为0.01％-5％，优选为0.3％-2％，所述低聚透明质酸的质量含量为0.01％-5％，优选为0.1％-1％。
2、根据项1所述的透明质酸吸入剂，其特征在于，所述寡聚透明质酸或其盐的分子量为1kDa-10kDa，优选为2kDa-9kDa。
3、根据项1所述的透明质酸吸入剂，其特征在于，所述低聚透明质酸或其盐的分子量为11kDa-1000kDa，优选为11kDa-60kDa。
4、根据项2所述的透明质酸吸入剂，其特征在于，所述寡聚透明质酸或其盐为透明质酸酶降解透明质酸或其盐得到的寡聚透明质酸，所述透明质酸酶由保藏号为CGMCCNO.5744的芽孢杆菌A50发酵培养得到。
5、根据项3所述的透明质酸吸入剂，其特征在于，所述低聚透明质酸或其盐为透明质酸酶降解透明质酸或其盐得到的低聚透明质酸，所述透明质酸酶由保藏号为CGMCCNO.5744的芽孢杆菌A50发酵培养得到。
6、根据项1所述的透明质酸吸入剂，其特征在于，所述透明质酸吸入剂还包括抗过敏药物、抗炎药物、支气管舒张药物、免疫调节药物中的一种或两种以上。
7、根据项1所述的透明质酸吸入剂，其特征在于，所述透明质酸吸入剂为不含防腐剂的、可雾化的无菌吸入剂。
8、一种透明质酸吸入剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将寡聚透明质酸或其盐和低聚透明质酸或其盐加入生理盐水，形成溶液；
将所述溶液装入无菌密封瓶。
9、根据项8所述的制备方法，其特征在于，将所述溶液装入无菌密封瓶之前，还包括溶解抗过敏药物、抗炎药物、支气管舒张药物、免疫调节药物中的一种或两种以上。
10、根据项8所述的制备方法，其特征在于，所述溶液中寡聚透明质酸或其盐的质量含量为0.01％-5％，优选为0.3％-2％。
11、根据项8所述的制备方法，其特征在于，所述溶液中低聚透明质酸或其盐的质量含量为0.01％-5％，优选为0.1％-1％。
12、根据项8所述的制备方法，其特征在于，所述寡聚透明质酸或其盐的分子量为1kDa-10kDa，优选为2kDa-9kDa。
13、根据项8所述的制备方法，其特征在于，所述低聚透明质酸或其盐的分子量为11kDa-1000kDa，优选为11kDa-60kDa。
14、根据项12所述的制备方法，其特征在于，所述寡聚透明质酸或其盐为透明质酸酶降解透明质酸或其盐得到的寡聚透明质酸，所述透明质酸酶由保藏号为CGMCC NO.5744的芽孢杆菌A50发酵培养得到。
15、根据项13所述的制备方法，其特征在于，所述低聚透明质酸或其盐为透明质酸酶降解透明质酸或其盐得到的低聚透明质酸，所述透明质酸酶由保藏号为CGMCC NO.5744的芽孢杆菌A50发酵培养得到。
16、项1-7任一项所述的透明质酸吸入剂，或项8-15任一项所述的制备方法制备的透明质酸吸入剂在呼吸道疾病的治疗、辅助治疗剂预防中的应用。
17、根据项16所述的用途，其特征在于，所述呼吸道疾病包括鼻炎、咽炎、支气管炎、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病。
18、根据项17所述的用途，其特征在于，所述呼吸道疾病为慢性阻塞性肺病。
本申请制备的透明质酸吸入剂可以广泛应用于鼻炎、咽炎、支气管炎、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病等呼吸道疾病。透明质酸吸入剂使药物粘滞度增加，延长药物有效成分在鼻腔黏膜的停留时间，提高药物生物利用度，有助于维持肺部弹性纤维的空间结构，阻止疾病的恶化，可有效的治疗阻塞性慢性肺病，重建肺部功能，还可以有效防止肺病的复发。该透明质酸吸入剂中通过低分子量透明质酸和寡聚透明质酸组合的方式，既可以增加药物在肺部近端生物利用度，又可以增加在肺部远端的生物利用度。
附图说明
图1为实施例1-5与对比例1-3的透明质酸吸入剂在小鼠模型中的治疗效果。
图2为治疗组与对照组治疗前后肺功能FEV1参数变化。
图3为治疗组与对照组治疗前后肺功能FEV1参数变化。
发明的具体实施方式
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本申请作进一步的说明，但不用来限制本申请的范围。
本申请提供的透明质酸吸入剂包括寡聚透明质酸或其盐和低聚透明质酸或其盐，所述寡聚透明质酸或其盐的质量含量为0.01％-5％，例如可以为0.01％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％，优选为0.3％-2％。所述低聚透明质酸的质量含量为0.01％-5％，例如可以为0.01％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％，优选为0.1％-1％。
在一个具体的实施方式中，所述寡聚透明质酸或其盐的分子量为1kDa-10kDa，例如可以为1kDa、2kDa、3kDa、4kDa、5kDa、6kDa、7kDa、8kDa、9kDa、10kDa，优选为2kDa-9kDa。
在一个具体的实施方式中，所述低聚透明质酸或其盐的分子量为11kDa-1000kDa，例如可以为11kDa、20kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa、80kDa、90kDa、100kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa，优选为11kDa-60kDa。
在一个具体的实施方式中，所述寡聚透明质酸或其盐为透明质酸酶降解透明质酸或其盐得到的寡聚透明质酸，所述透明质酸酶由保藏号为CGMCC NO.5744的芽孢杆菌A50发酵培养得到。本发明所使用的寡聚透明质酸为华熙生物科技股份有限公司自主研发的产品，其按照专利ZL201210317032.5中记载的方法制备。
在一个具体的实施方式中，所述低聚透明质酸或其盐为透明质酸酶降解透明质酸或其盐得到的低聚透明质酸，所述透明质酸酶由保藏号为CGMCC NO.5744的芽孢杆菌A50发酵培养得到。本发明所使用的寡聚透明质酸为华熙生物科技股份有限公司自主研发的产品，其按照专利ZL201210499375.8中记载的方法制备。本发明的透明质酸吸入剂优选使用生理盐水进行配制，在一个具体的实施方式中，所述透明质酸吸入剂还包括抗过敏药物、抗炎药物、支气管舒张药物、免疫调节药物中的一种或两种以上，如沐舒坦盐酸氨溴索、富露施乙酰半胱氨、必咳平盐酸溴己新片等。
在一个具体的实施方式中，所述透明质酸吸入剂为不含防腐剂的、可雾化的无菌吸入剂。
本发明还提供了一种透明质酸吸入剂的制备方法，所述方法包括：将寡聚透明质酸或其盐和低聚透明质酸或其盐加入生理盐水，形成溶液；将所述溶液装入无菌密封瓶。其中，寡聚透明质酸或其盐和低聚透明质酸或其盐加入生理盐水的顺序不受限制，溶解过程中也可以使用现有技术中的任何操作以利于溶解。
在一个具体的实施方式中，所述溶液中寡聚透明质酸或其盐的质量含量为0.01％-5％，例如可以为0.01％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％，优选为0.3％-2％。。在一个具体的实施方式中，所述溶液中低聚透明质酸的质量含量为0.01％-5％，例如可以为0.01％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％，优选为0.1％-1％。
在一个具体的实施方式中，所述寡聚透明质酸或其盐的分子量为1kDa-10kDa，例如可以为1kDa、2kDa、3kDa、4kDa、5kDa、6kDa、7kDa、8kDa、9kDa、10kDa，优选为2kDa-9kDa。
在一个具体的实施方式中，所述低聚透明质酸或其盐的分子量为11kDa-1000kDa，例如可以为11kDa、20kDa、30kDa、40kDa、50kDa、60kDa、70kDa、80kDa、90kDa、100kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa，优选为11kDa-60kDa。
本发明还提供了上述透明质酸吸入剂或上述制备方法制备的透明质酸吸入剂在呼吸道疾病的治疗、辅助治疗剂预防中的应用。
在一个具体的实施方式中，所述呼吸道疾病包括鼻炎、咽炎、支气管炎、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病。优选的，所述呼吸道疾病为慢性阻塞性肺病。本发明的透明质酸吸入剂通过低分子量透明质酸和寡聚透明质酸组合的方式，有助于维持肺部弹性纤维的空间结构，能够有效的降低弹性纤维的降解。在动物试验中，使用本发明实施例的透明质酸吸入剂在4个月之后的降解仅为未使用之前的9％-25％。而在临床治疗试验中，使用本发明的透明质酸吸入剂5个月之后，与治疗前相比FEV1参数提升了80.3％，显示肺功能的明显好转。结合FEV1/FVC比值数据，更直观的反应肺功能的恢复。在雾化治疗3个月时，有患者已由重度阻塞性肺通气功能障碍转为中度障碍，呼吸功能有所很大改善，无不良反应出现。这说明本发明的透明质酸吸入剂能够对肺部疾病进行有效的治疗。并且，使用本发明的透明质酸吸入剂三个月后治疗组的复发率为0，而对照组的复发率为66.7％。这说明本发明的透明质酸吸入剂可有效起到保护呼吸道和肺部功能的作用，预防慢性阻塞性肺疾病的发生。
本申请的以下实施例仅用来说明实现本申请的具体实施方式，这些实施方式不能理解为是对本申请的限制。其他的任何在未背离本申请的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均视为等效的置换方式，落在本申请的保护范围之内。
实施例
下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊要求，均为常规方法。
下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
将分子量为2KDa的寡聚透明质酸0.3克溶于100毫升生理盐水中，加入0.1克分子量为11KDa的低聚透明质酸至溶液中，然后加入1克沐舒坦盐酸氨溴索，搅拌溶解。将上述溶液装入无菌密封瓶中。
实施例2-5
实施例2-5与实施例1的区别在于，透明质酸吸入剂中所使用的寡聚透明质酸和低聚透明质酸的分子量或含量不同，具体参考表1。
表1各实施例和对比例中寡聚透明质酸和低聚透明质酸的配比
Figure GDA0003752992360000071
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，透明质酸吸入剂中不添加低聚透明质酸，具体参考表1。
对比例2-3
对比例2-3与实施例1的区别在于，透明质酸吸入剂中不添加寡聚透明质酸，具体参考表1。
试验例1透明质酸吸入剂4个月的动物试验
将上述实施例1-5和对比例1-3制备的透明质酸吸入剂应用于动物模型以验证其治疗效果。
具体方法如下：
动物模型及分组：选择8周大的小鼠随机分为9组，在进行吸入治疗前，每天在烟雾中暴露3个小时，每周5天，共进行2周，建立COPD小鼠模型。从第3周开始，除对照组给予雾化生理盐水之外，其余8组给予本发明吸入剂。吸入后1个月，2个月，3个月和4个月时分别检测每组小鼠的锁链素和异锁链素(DID)的含量。
测试方法：用二氧化碳使动物窒息，用1毫升Hanks溶液灌洗小鼠肺部三次，然后将无细胞的灌洗液和均质肺组织放入6M盐酸中，在110℃下水解24小时，然后对水解产物进行过滤和蒸发，去除盐酸。最后利用高效液相色谱和电喷雾质谱检测锁链素和异锁链素(DID)的含量，测试结果如图1所示。
从图1的数据可看出，本发明实施例的透明质酸吸入剂相比较对比例和对照例，均更能有效的降低鼠的锁链素和异锁链素(DID)的含量，实施例1-5在4个月之后的异锁链素(DID)的含量降低为最初的9％-25％。其中，鼠的锁链素和异锁链素(DID)的含量代表弹性纤维降解的程度，数值越大，降解程度越大。这说明含有寡聚透明质酸和低聚透明质酸的透明质酸吸入剂均能缓解小鼠肺部气室扩大的症状，透明质酸利用其高分子物理结构对肺部弹性蛋白形成保护层，避免弹性蛋白酶对其进行降解。并且寡聚透明质酸和低聚透明质酸的复配比使用单一产品的保湿效果好，说明这两者的复配有很多的协同增效作用。
试验例2透明质酸吸入剂1个月的临床治疗试验
将上述实施例1的透明质酸吸入剂应用于临床以验证其临床治疗效果。
具体方法如下：
病例选择及分组：选择经临床确诊的慢性阻塞性肺病患者28人，年龄30-68岁，随机分为治疗组(20人)和对照组(8人)。治疗组除进行常规的医疗治疗外，给与本发明吸入剂20毫升超声雾化吸入。将单独包装的本发明吸入剂装入超声雾化器中，一日一次。在1个月之后测试患者的肺功能。
肺功能评价：治疗前后测定肺部功能指标为最大深吸气后做最大呼气第一秒呼出的气量容积(FEV1)
测试结果如表2所示，
表2
Figure GDA0003752992360000091
从表2的数据中可以看出，透明质酸组合物吸入剂有效增加了患者一秒最大呼气量，直观反映出患者肺部功能的有效改善，也间接反映出通过雾化吸入方式，寡聚透明质和低聚透明质酸可以到达肺部的更远端，从而更加有效的与肺部的弹性纤维结合。数据表明寡聚/低聚透明质酸组合物不仅有助于维持肺部弹性纤维的空间结构，阻止疾病的恶化，还可有效的治疗阻塞性慢性肺病，重建肺部功能。
试验例3透明质酸吸入剂5个月的临床治疗试验
将上述实施例1制备的透明质酸吸入剂应用于临床以验证其临床治疗效果。
具体方法如下：
病例选择及分组：选择经临床确诊的慢性阻塞性肺病患者17人，年龄52-90岁，随机分为治疗组(10人)和对照组(7人)。治疗组除进行常规的医疗治疗外，给与本发明吸入剂20毫升超声雾化吸入。将单独包装的本发明吸入剂装入超声雾化器中，一日一次。在1个月之后测试患者的肺功能。
肺功能评价：治疗前后测定肺部功能指标为最大深吸气后做最大呼气第一秒呼出的气量容积(FEV1)，和一秒呼出最大气容量与用力活量的比值(FEV1/FVC)，测试结果如图2和图3所示。
从图2和图3的结果可看出，经过五个月的寡聚/低聚透明质酸吸入剂治疗，患者的一秒最大呼出气体容量提升明显，与治疗前相比FEV1参数提升了80.3％，显示肺功能的明显好转。结合FEV1/FVC比值数据，更直观的反应肺功能的恢复。在雾化治疗3个月时，有患者已由重度阻塞性肺通气功能障碍转为中度障碍，呼吸功能有所很大改善，无不良反应出现。
试验例4透明质酸吸入剂的预防试验
将上述实施例1制备的透明质酸吸入剂应用于慢性阻塞性肺病治愈的患者以验证其预防效果。
具体方法如下：
选择将上述实施例2治疗组中慢性阻塞性肺病治愈的患者8人，年龄52-83岁，随机分为治疗组(5人)和对照组(3人)。针对治疗组的患者，持续3个月给与本发明吸入剂20毫升超声雾化吸入，一日一次。3个月后检测肺功能。
测试结果如表3所示，
表3
三个月的复发人数
治疗组 0人
对照组 2人
从表3的数据可以看出，三个月后治疗组的复发人数为0，复发率为0，对照组中的患者没有继续接受该透明质酸吸入剂的治疗，三个月后的复发人数为2人，复发率为66.7％。因此，由寡聚透明质酸和低聚透明质酸组成的透明质酸吸入剂可有效起到保护呼吸道和肺部功能的作用，预防慢性阻塞性肺疾病的发生。

Claims (5)

1.透明质酸吸入剂在制备治疗慢性阻塞性肺病的药物中的用途，其特征在于，所述透明质酸吸入剂包括寡聚透明质酸或其盐和低聚透明质酸或其盐，所述寡聚透明质酸或其盐的质量含量为0.1％-0.3％，所述低聚透明质酸的质量含量为0.1％-1％，所述寡聚透明质酸或其盐的分子量为2kDa-4kDa，所述低聚透明质酸或其盐的分子量为11kDa-60kDa。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述寡聚透明质酸或其盐为透明质酸酶降解透明质酸或其盐得到的寡聚透明质酸，所述透明质酸酶由保藏号为CGMCC NO.5744的芽孢杆菌A50发酵培养得到。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述低聚透明质酸或其盐为透明质酸酶降解透明质酸或其盐得到的低聚透明质酸，所述透明质酸酶由保藏号为CGMCC NO.5744的芽孢杆菌A50发酵培养得到。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述透明质酸吸入剂还包括抗过敏药物、抗炎药物、支气管舒张药物、免疫调节药物中的一种或两种以上。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述透明质酸吸入剂为不含防腐剂的、可雾化的无菌吸入剂。
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