CN117402129A - 一种麦考酚酸类似物的提纯方法 - Google Patents

一种麦考酚酸类似物的提纯方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种麦考酚酸类似物的提纯方法，包括以下步骤：对麦考酚酸结晶母液依次进行活性炭处理、酸碱处理、浓缩处理后，得到第一固体；将所述第一固体、甲醇混合，得到混合液；将所述混合液通入色谱柱内，同时将洗脱液通入所述色谱柱内进行梯度洗脱处理，得到出料液；对所述出料液进行第四减压浓缩处理后，得到第一物料；使用第二有机溶剂对所述第一物料进行萃取，得到有机溶剂相；对所述有机溶剂相进行第五减压浓缩处理后，得到麦考酚酸类似物富集体。通过各步骤合理搭配，能够去除大部分杂质，以达到富集麦考酚酸类似物的目的，有利于提高麦考酚酸类似物的收率。

Description

一种麦考酚酸类似物的提纯方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种麦考酚酸类似物的提纯方法。
背景技术
麦考酚酸(MPA)又名霉酚酸，化学名称为：E-4-甲基-6-(1,3-二氢-7-甲基-4-羟基-6-甲氧基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-己烯酸，分子式C17H20O6。MPA的酯化产品已被广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应。目前大多从麦考酚酸(MPA)结晶母液中回收提纯MPA，在提纯过程中会残留MPA异构体(也可称作MPA类似物)，用于注射剂时类似物的种类及其含量将直接关系机体用药后的副反应以及副反应程度。通过提取高纯度的MPA杂质产品并研究其药理毒理，对提高药物安全性和有效性具有重要意义。
目前，大多利用粗品提纯工艺对发酵液中的MPA类似物进行提纯，但是由于发酵液中杂质种类较多，包含有提取过程中较难去除的各类杂质，MPA类似物在发酵液中含量很低，且MPA类似物的结构与麦考酚酸高度类似，直接使用粗品提纯工艺从发酵液中提纯麦考酚酸类似物，所得产品收率较差，因此，如何提高MPA类似物的收率，是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明提供一种麦考酚酸类似物的提纯方法，通过酸碱处理、梯度洗脱等各步骤合理搭配，能够去除大部分杂质，以达到富集麦考酚酸类似物的目的，有利于提高麦考酚酸类似物的收率。
本发明提供的麦考酚酸类似物的提纯方法，包括以下步骤：
将麦考酚酸结晶母液进行第一减压浓缩处理，得到第一结晶体；
将所述第一结晶体、活性炭、第一有机溶剂混合，经过滤后，得到滤液；
对所述滤液进行第二减压浓缩处理，得到第二结晶体；
在第二结晶体中加入含有氨水和甲醇的溶液，得到第二溶液；
向第二溶液中加入混合溶剂萃取，得到含甲醇的水相；
调节所述含甲醇的水相的pH至3～4，进行第三减压浓缩处理，得到第一固体；
将所述第一固体、甲醇混合，得到混合液；
将所述混合液通入色谱柱内，同时将洗脱液通入所述色谱柱内进行梯度洗脱处理，得到出料液；
对所述出料液进行第四减压浓缩处理后，得到第一物料；
使用第二有机溶剂对所述第一物料进行萃取，得到有机溶剂相；
对所述有机溶剂相进行第五减压浓缩处理后，得到麦考酚酸类似物富集体。
如上所述的提纯方法，其中，所述色谱柱内填充的有填料，所述填料包括碳链长度为C18的疏水性链烷基化硅胶；所述填料的粒径为3～5μm。
如上所述的提纯方法，其中，所述洗脱液由第一流动相、第二流动相组成；其中，所述第一流动相包括pH为3.50的乙酸铵水溶液；所述第二流动相包括甲醇；所述梯度洗脱处理中控制色谱柱的温度为43～45℃。
如上所述的提纯方法，其中，所述色谱柱内每分钟流动相的体积为所述填料体积的56％～64％。
如上所述的提纯方法，其中，所述色谱柱内混合液的进样体积不大于填料体积的0.4％；
所述混合液中麦考酚酸和麦考酚酸类似物的质量是所述填料体积的5～7％，其中质量单位为g，体积单位为L。
如上所述的提纯方法，其中，所述洗脱液的梯度洗脱处理为：在0～15min时，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相71％、第二流动相29％；在15～34.1min，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相21.3％、第二流动相78.7％；在34.1～40min时，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相71％、第二流动相29％。
如上所述的提纯方法，其中，所述第二有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、正丁醇中的至少一种。
如上所述的提纯方法，其中，将所述第一结晶体、活性炭、第一有机溶剂混合的温度为30～50℃，时间为30～60min；
在第二结晶体中加入含有氨水和甲醇的溶液的温度为30～40℃，时间为30～40min；
所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的至少一种；
所述甲醇溶液中甲醇的体积浓度为40～45％；
含有氨水和甲醇的溶液的具体制备过程包括：采用氨水调节甲醇溶液的pH至7.8～8.5，得到含有氨水和甲醇的溶液。
如上所述的提纯方法，其中，所述第一结晶体中麦考酚酸与所述第一有机溶剂的质量体积浓度为20～25g/L；
所述第二溶液中麦考酚酸质量体积浓度为7～8g/L。
如上所述的提纯方法，其中，所述麦考酚酸类似物的结构式如式1所示：
本发明提供的麦考酚酸类似物的提纯方法，通过对麦考酚酸结晶母液依次进行前处理，实现麦考酚酸及其类似物的初步富集，再通过梯度洗脱处理，能够去除大部分杂质，以达到富集麦考酚酸类似物的目的，有利于提高麦考酚酸类似物的收率；此外，本发明采用色谱法、梯度洗脱结合，实现了麦考酚酸类似物在最短时间内的富集分离，降低了生产成本，提高了生产麦考酚酸类似物的可行性。
附图说明
图1是本发明一实施方式中麦考酚酸类似物的HPLC分析谱图，其中，类似物1指的是麦考酚酸类似物；
图2是本发明一实施方式中麦考酚酸类似物的高分辨质谱图；
图3是本发明一实施方式中麦考酚酸类似物的红外光谱图；
图4是本发明一实施方式中麦考酚酸类似物的紫外光谱图；
图5是实施例1中麦考酚酸结晶母液的高压液相谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供的麦考酚酸类似物的提纯方法，包括以下步骤：将麦考酚酸结晶母液进行第一减压浓缩处理，得到第一结晶体；将第一结晶体、活性炭、第一有机溶剂混合，经过滤后，得到滤液；对滤液进行第二减压浓缩处理，得到第二结晶体；在第二结晶体中加入含有氨水和甲醇的溶液，得到第二溶液；向第二溶液中加入混合溶剂萃取，得到含甲醇的水相；调节含甲醇的水相的pH至3～4，进行第三减压浓缩处理，得到第一固体；将第一固体、甲醇混合，得到混合液；将混合液通入色谱柱内，同时将洗脱液通入色谱柱内进行梯度洗脱处理，得到出料液；对出料液进行第四减压浓缩处理后，得到第一物料；使用第二有机溶剂对第一物料进行萃取，得到有机溶剂相；对有机溶剂相进行第五减压浓缩处理后，得到麦考酚酸类似物富集体。
其中，麦考酚酸结晶母液的来源可以是由短密青霉菌(Penicilliumbrevicompactum)发酵生产的含有麦考酚酸的发酵液经过萃取、结晶处理后得到的结晶母液。例如，将短密青霉菌(Penicillium brevicompactum)发酵生产的含有麦考酚酸及其类似物的发酵液进行固液分离，得到滤液，再将滤液进行萃取，将麦考酚酸及其类似物使用有机溶剂萃取出来，得到有机溶剂相，萃取后的有机溶剂相通过洗涤、脱色、浓缩结晶后，得到麦考酚酸结晶母液。
将麦考酚酸结晶母液进行第一减压浓缩处理，浓缩至基本没有溶剂冷凝出来后，分离浓缩物，得到第一结晶体。
将第一结晶体、活性炭、第一有机溶剂混合实质上是利用活性炭进行脱色处理。第二减压浓缩处理是用于去除第一有机溶剂。
含有氨水和甲醇的溶液的加入量与滤液中麦考酚酸的含量相关，根据滤液中麦考酚酸类物质的含量，调整含有氨水和甲醇的溶液的加入量。
在第二结晶体中加入含有氨水和甲醇的溶液实质上是调节pH并使第二结晶体中的麦考酚酸类物质最大限度地溶解在含有甲醇的水溶液中，然后对第二溶液加入混合溶剂萃取，其中混合溶剂不溶解甲醇，这样确保含有麦考酚酸类物质、甲醇的溶液与混合溶剂相分离，进一步脱除杂质，收集含甲醇的水相。上述操作的目的是通过液-液平衡的方式，对甲醇水溶液中的成分进行选择性分配，使麦考酚酸类似物会较多的分配在甲醇水层中，其它杂质会被更多的分配到混合溶剂相中，实现对麦考酚酸类似物的初步富集。
第三减压浓缩处理是用于去除含甲醇的水相中甲醇。
梯度洗脱处理是指在色谱分离过程中，通过改变洗脱液的各组分浓度和/或流速，改变洗脱液的极性，从而使样品中的目标组分(即麦考酚酸类物质)在最短时间内实现最快的进一步分离。梯度洗脱处理具有分离能力高，分离周期短等优点。
第一固体中含有大量的麦考酚酸类物质，将第一固体与甲醇混合，能够使麦考酚酸类物质溶解在甲醇中，然后经洗脱液的梯度洗脱处理后，对麦考酚酸类似物进行进一步地富集，得到出料液。出料液中含有大量的麦考酚酸类似物，通过萃取、减压浓缩处理等，进一步富集麦考酚酸类似物，得到麦考酚酸类似物富集体。
第四减压浓缩处理是用于去除多余的洗脱液、甲醇，使用第二有机溶剂对第一物料进行萃取实质上是对麦考酚酸类似物进一步纯化，第五减压浓缩处理是用于去除多余的第二有机溶剂。
根据本发明的研究，通过上述提纯方法，能够最大限度地富集麦考酚酸类似物。这是因为，通过对麦考酚酸结晶母液依次进行前处理，实现麦考酚酸及其类似物的初步富集，再通过梯度洗脱处理，能够去除大部分杂质，通过逐步富集最大限度地提高麦考酚酸类似物的收率；此外，本发明采用色谱法、梯度洗脱结合，实现了麦考酚酸类似物在最短时间内的富集分离，降低了生产成本，提高了生产麦考酚酸类似物的可行性。
本发明不限定色谱柱内洗脱液的流速，可以根据实际需要进行调整。在一些实施例中，色谱柱内洗脱液的流速为1.4～1.6mL/min。这样确保洗脱液的流速稳定，有利于提高分离效率。
本发明不限定洗脱液的具体类型，例如洗脱液由第一流动相、第二流动相组成；其中，第一流动相包括pH为3.50的乙酸铵水溶液；第二流动相包括甲醇；梯度洗脱处理中控制色谱柱的温度为43～45℃。混合液不需要控制温度，一般是常温。
在一些实施例中，洗脱液由第一流动相、第二流动相组成；其中，第一流动相包括pH为3.50的乙酸铵水溶液；第二流动相包括甲醇。
本发明不限定洗脱液的温度，只要保证洗脱液经过填料的时整体的温度控制在43～45℃即可，可以控制洗脱液温度来达到，也可以通过给色谱柱加热，或者整个制备环境加热来达到效果。
洗脱液的温度为43～45℃。通过限定洗脱液的具体组分，能够确保梯度洗脱的稳定以及麦考酚酸类似物的富集。
在一些实施例中，色谱柱内填充的有填料，填料包括碳链长度为C18的疏水性链烷基化硅胶；填料的粒径为3μm。其中，若填料的颗粒粒径过小，渗透性较差，不利于提高分离效率，若填料的颗粒粒径过大，分离效果较差。
本发明不限定色谱柱内混合液的进样体积，可以根据实际需要进行调整。在一些实施例中，色谱柱内混合液的进样体积不大于色谱柱体积的0.4％；例如，当填料的尺寸为：直径φ4.6mm、高度为150mm时，填料的体积为2.5mL，色谱柱内混合液的进样体积≤10μL。其中，色谱柱内混合液的进样体积是要分离的物质，使其溶解成溶液方便进入色谱柱内填料进行分离，但是由于使用的溶解溶液往往有较高的解吸能力，如果进样体积过大会导致分离效果变差，因此通过控制在上述范围内，有助于提高分离效果。
本发明不限定进样量的具体数值，可以根据实际情况调整，例如，在一些实施例中，混合液中麦考酚酸类物质的质量是填料体积的5～7％，其中质量单位为g，体积单位为L。其中，麦考酚酸类物质包括麦考酚酸和麦考酚酸类似物，这样确保有足够的填料对混合液中的麦考酚酸和麦考酚酸类似物进行层析分离。
在一些实施例中，洗脱液的梯度洗脱处理为：在0～15min时，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相71％、第二流动相29％；在15～34.1min，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相21.3％、第二流动相78.7％；在34.1～40min时，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相71％、第二流动相29％。通过调整洗脱液在洗脱处理过程中的各组分浓度，能够实现梯度洗脱，还有利于使样品中麦考酚酸类似物最大限度地分离而流洗出来。
在一些实施例中，第二有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、正丁醇中的至少一种，这样保证麦考酚酸类似物最大限度地留在有机溶剂相。
本发明不限定上述处理过程的参数，例如，在一些实施例中，将第一结晶体、活性炭、第一有机溶剂混合的温度为30～50℃，时间为30～60min；在第二结晶体中加入含有氨水和甲醇的溶液的温度为30～40℃，时间为30～40min；第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的至少一种；第一结晶体中麦考酚酸与第一有机溶剂的质量体积浓度为20～25g/L；甲醇溶液中甲醇的体积浓度为40～45％；含有氨水和甲醇的溶液的具体制备过程包括：采用氨水调节甲醇溶液的pH至7.8～8.5，得到含有氨水和甲醇的溶液；第二溶液中麦考酚酸质量体积浓度为7～8g/L。
本发明中，上述麦考酚酸类似物的分子式为C17H20O6，结构式如式1所示：
本发明中，色谱纯度是指药品质量标准中采用色谱分析方法检测后对药物纯度的一种表述方法，它表示在一定波长下所检测的物质峰面积占该浓度条件下能出峰的所有物质的峰面积总和的比例。
下面通过具体实施例和对比例对本发明作进一步的说明。如无特别说明，下述所使用到的试剂、材料以及仪器均为常规试剂、常规材料以及常规仪器，均可商购获得，所涉及的试剂、材料也可通过常规合成方法合成获得。
实施例1
麦考酚酸类似物的提纯过程包括以下步骤：
1)对麦考酚钠结晶母液进行减压浓缩处理至基本没有溶剂冷凝出来后，分离浓缩物，得到第一结晶体；
将第一结晶体与400mL乙腈混合，得到结晶体溶液，检测结晶体溶液中麦考酚酸的含量为23.5g/L，总量为9.4g，加入8g(2％体积重量g/mL)的767针用活性炭，保温50℃搅拌60min后过滤，得到滤液；检测滤液中麦考酚酸含量为8.73g，麦考酚酸类似物的色谱纯度为1.72％；
2)对滤液进行减压浓缩处理后，加入1200mL用氨水调节pH为8.1的45％甲醇水溶液，在40℃下保温40min，加入600mL混合溶剂(其中，乙酸丁酯(V)：正庚烷(V)＝7:3)，萃取1.5小时后，分离下层溶液，得到甲醇相，并用酸调节pH至3～4，经减压浓缩处理至无甲醇冷凝出来后，过滤得到3.03g的第一固体；采用高压液相色谱法、以麦考酚酸外标法检测第一固体中麦考酚酸和麦考酚酸类似物的总含量为1.97g(其中，麦考酚酸类似物的色谱纯度为27.61％；麦考酚酸的色谱纯度为43.4％)；
3)将第一固体、甲醇混合，得到混合液；将混合液通入色谱柱内，同时将洗脱液通入色谱柱内进行梯度洗脱处理，得到出料液；采用高压液相色谱法、以麦考酚酸外标法检测出料液中麦考酚酸类似物的总含量为0.53g，平均收率约67％(该平均收率＝出料液中麦考酚酸类似物的总含量/混合液中麦考酚酸类似物重量；
4)对出料液进行减压浓缩处理至无冷凝回流后，得到第一物料；
5)使用乙酸丁酯对第一物料进行萃取，得到有机溶剂相；
6)对有机溶剂相进行减压浓缩处理后，得到0.48g固体(即麦考酚酸类似物富集体)，此时，以第一固体中麦考酚酸和麦考酚酸类似物的总含量为基数，麦考酚酸类似物富集体平均收率为62.66％。
其中，梯度洗脱处理过程的参数如下：色谱柱内填料尺寸为φ50×150mm，填料体积294mL，色谱柱填料为C18，为YMC生产的Hydrospher制备填料；填料粒径3μm；
每次进样的混合液中麦考酚酸和麦考酚酸类似物的总含量0.02g(为填料体积的6.7％)，混合液进样体积控制≤1.176mL；
洗脱液由流动相A、流动相B组成，流动相A的配置为：0.5g乙酸铵溶于600mL水中，用60g/L冰醋酸溶液调节pH至3.50，并用水稀释至1000mL；流动相B为甲醇；流动相A、流动相B的洗脱梯度为：在0～15min时，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相71％、第二流动相29；在15～34.1min，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相21.3％、第二流动相78.7；在34.1～40min时，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相71％、第二流动相29％。
试验例
1、麦考酚酸类似物的结构确证
分别对麦考酚酸类似物进行高效液相色谱(HPLC)、紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13CNMR和DEPT)、二维核磁共振谱(2DNMR)、高分辨质谱(HRMS)测试；HPLC分析谱图如图1所示，高分辨质谱图如图2所示，红外光谱图如图3所示，紫外光谱图如图4所示。
高分辨质谱测得麦考酚酸类似物的分子离子峰为m/z 343.1159，麦考酚酸类似物的分子式为C17H20O6，与麦考酚酸的分子式一致，麦考酚酸类似物的核磁数据与麦考酚酸文献值(Rick L.Danheiser,Stephen K.Gee,and Joseph J.Perez,Total Synthesis ofMycophenolic Acid,J.Am.Chem.Soc.,1986,108(4),806-810)基本一致，不同之处在于己烯酸部分上的烯烃双键及相邻氢碳核磁数据都发生较大变化。
综合UV，IR，1D-NMR，2D-NMR，HR-ESI-MS图谱数据，确证麦考酚酸类似物的结构如式1，麦考酚酸的结构式如式2。
本发明提供的麦考酚酸类似物的提纯方法，通过酸碱处理、梯度洗脱等各步骤合理搭配，能够去除大部分杂质，以达到富集麦考酚酸类似物的目的，有利于提高麦考酚酸类似物的收率。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例以及试验验证。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种麦考酚酸类似物的提纯方法，其特征在于，包括以下步骤：
将麦考酚酸结晶母液进行第一减压浓缩处理，得到第一结晶体；
将所述第一结晶体、活性炭、第一有机溶剂混合，经过滤后，得到滤液；
对所述滤液进行第二减压浓缩处理，得到第二结晶体；
在第二结晶体中加入含有氨水和甲醇的溶液，得到第二溶液；
向第二溶液中加入混合溶剂萃取，得到含甲醇的水相；
调节所述含甲醇的水相的pH至3～4，进行第三减压浓缩处理，得到第一固体；
将所述第一固体、甲醇混合，得到混合液；
将所述混合液通入色谱柱内，同时将洗脱液通入所述色谱柱内进行梯度洗脱处理，得到出料液；
对所述出料液进行第四减压浓缩处理后，得到第一物料；
使用第二有机溶剂对所述第一物料进行萃取，得到有机溶剂相；
对所述有机溶剂相进行第五减压浓缩处理后，得到麦考酚酸类似物富集体。
2.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述色谱柱内填充的有填料，所述填料包括碳链长度为C18的疏水性链烷基化硅胶；所述填料的粒径为3～5μm。
3.根据权利要求2所述的提纯方法，其特征在于，所述洗脱液由第一流动相、第二流动相组成；其中，所述第一流动相包括pH为3.50的乙酸铵水溶液；所述第二流动相包括甲醇；所述梯度洗脱处理中控制色谱柱的温度为43～45℃。
4.根据权利要求3所述的提纯方法，其特征在于，所述色谱柱内每分钟流动相的体积为所述填料体积的56％～64％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述色谱柱内混合液的进样体积不大于填料体积的0.4％；
所述混合液中麦考酚酸和麦考酚酸类似物的质量是所述填料体积的5～7％，其中质量单位为g，体积单位为L。
6.根据权利要求3所述的提纯方法，其特征在于，所述洗脱液的梯度洗脱处理为：在0～15min时，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相71％、第二流动相29％；在15～34.1min，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相21.3％、第二流动相78.7％；在34.1～40min时，洗脱液按照体积百分数包括第一流动相71％、第二流动相29％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述第二有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、正丁醇中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，将所述第一结晶体、活性炭、第一有机溶剂混合的温度为30～50℃，时间为30～60min；
在第二结晶体中加入含有氨水和甲醇的溶液的温度为30～40℃，时间为30～40min；
所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的至少一种；
所述甲醇溶液中甲醇的体积浓度为40～45％；
含有氨水和甲醇的溶液的具体制备过程包括：采用氨水调节甲醇溶液的pH至7.8～8.5，得到含有氨水和甲醇的溶液。
9.根据权利要求8所述的提纯方法，其特征在于，所述第一结晶体中麦考酚酸与所述第一有机溶剂的质量体积浓度为20～25g/L；
所述第二溶液中麦考酚酸质量体积浓度为7～8g/L。
10.根据权利要求1-9任一项所述的提纯方法，其特征在于，所述麦考酚酸类似物的结构式如式1所示：
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