CN117402090A - Des催化剂在邻位氨基溴化物上的应用及邻位氨基溴化物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及DES催化剂在邻位氨基溴化物上的应用及邻位氨基溴化物的合成方法。该方法具体为：以氯化胆碱：柠檬酸摩尔比为1:1的比例合成深共融溶剂(DES)，以查尔酮为底物，DES为催化剂，于40‑100℃反应1‑3小时制备。通过萃取、干燥、减压蒸馏和柱分离获得氨基溴化物。本发明中DES催化活性高，用量少，反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种催化剂在制备邻位氨基溴化物的应用及新制备方法，更具体地说，涉及一种利用深共融溶剂催化胺溴加成反应反应制备邻位氨基溴化物的新方法。
背景技术
邻位氨基溴化物是一类分子中同时具有卤素和氨基且处于相邻位置的双官能团化合物，由于氨基具有亲核性，而卤素容易离去，易被其它亲核试剂所取代，因而在有机合成中是一个用途很广的合成中间体。一般而言，这类化合物可通过烯烃的氨卤化反应，在C＝C上同时引入氨基、卤素而得。
邻位氨基卤化物不仅作为生物活性次生代谢产物[1]广泛存在于自然界中，也由于其显著的生物活性被用于治疗疾病。例如：(1)维兰霉素(virantmycin)，是一种具有高抗生素活性的天然产物；(2)咯拉胺(keramadine)，是一种5-羟色胺受体拮抗剂，可以特异性对抗由5-羟色胺引起的离体兔动脉血管收缩；(3)帕劳胺(palau’amine)，是一种蛋白酶体抑制剂；(4)苯丁酸氮芥(chlorambucil)，是一种通过DNA烷基化起作用的化学治疗剂；(5)GABA-AT抑制剂，可用于治疗包括癫痫在内的多种神经性系统疾病。邻位氨基卤化物也是一类重要的有机合成中间体[2]，例如在一定条件下，可以发生分子内亲核取代反应形成氮杂环丙烷，然后再通过氮杂环丙烷的开环-闭环反应合成一系列的杂环化合物；由于卤素是一个很好的离去基团，可以与其它亲核试剂发生亲核取代反应，形成新的化合物(如α,β-脱氢氨基酸衍生物、内酰胺、氨基醇[3]等)；邻位氨基卤化物在一定条件下还可以发生卤化氢的消除反应形成氨基烯[4]，进而发生Diels-Alder反应。目前，烯烃的胺卤化反应已广泛应用于有机合成[5]、药物分子构建及天然产物的结构修饰[6]中。
虽然大量的有效催化剂的发现拓展了烯键上的氨卤加成反应的研究范围，但对于某些催化剂使用起来还很不方便，如有的反应要用惰性气体保护[5]，否则空气中的水会使催化剂失活，这种方法在工业上的大范围应用受到了限制；目前所使用的催化剂大部分用量很大，一般用量在特别是过渡金属和重金属的使用，会给产物中残留微量的重金属而限制了氨卤加成反应在药物合成中的应用；有些催化剂虽然催化效果很好，但却有毒[7]，也限制了其在氨卤加成反应的应用[8]。因此，催化剂的筛选从一开始就成为该领域研究的重要课题，继续发现容易操作、用量少、无毒、价格低廉的催化剂，必将在今后研究中仍处于非常重要的位置。
发明内容
本发明的目的是针对当前技术中存在的催化剂毒性大、腐蚀性高、环境污染严重、催化剂稳定性差而且难以重复使用等不足，提供一种可用于合成邻位氨基卤化物的酸性离子液体催化剂，该催化剂具有较高的活性、选择性和可回收性等优点。使用该催化剂催化胺卤加成反应反应制备邻位氨基溴化物的产率高。
本发明的反应通式为：
本发明的技术方案为：以深共融溶剂催化胺卤加成反应制备对查尔酮类化合物的工艺方法，包括以下步骤：
使用查尔酮、对甲苯磺酰胺(TsNH2)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为反应物，DES为催化剂，其中DES由氯化胆碱(ChCl)和柠檬酸(CA)按照摩尔比为1:1制备的深共融溶剂。
根据以上所述的方法中，优选，基于1mol查尔酮化合物为标准，所述的DES([ChCl][CA])用量为1-3mol，更优选为1.5mol，所述的TsNH2为0.5-3mol，更优选为2mol，所述的NBS用量为0.5-2mol，更优选为1mol。
根据以上所述方法，DES可重复使用4次。
上述的方法中，反应后处理简单，直接萃取、干燥、减压蒸馏、柱分离即可得到邻位氨基卤化物。
与传统方法相比，本发明有如下优点：反应条件温和，易操作，本发明在40-100℃下即可进行，反应在1-3小时内即可完成；酸性离子液体作催化剂稳定性强，不挥发，催化活性高，可循环使用，用量少，反应收率高。
附图说明
图1为本发明产物的核磁氢谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从化学公司购买。
下述实施例中以查尔酮、对甲苯磺酰胺、N-溴代丁二酰亚胺为反应物，DES为催化剂，其中DES由氯化胆碱和柠檬酸按照摩尔比为1:1制备的深共融溶剂。下述实施例中产物的核磁氢谱图如图1所示。1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.37-7.31(m,5H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),4.52(d,J＝4.3Hz,1H),4.29(d,J＝4.4Hz,1H),2.40(s,3H).
实施例1
实验方法：将1mmol查尔酮、1mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制40℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应2.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率58％。
实验方法：将1mmol查尔酮、1mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应2.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率70％。
实验方法：将1mmol查尔酮、1mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制80℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应2.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率57％。
实施例4
实验方法：将1mmol查尔酮、1mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制100℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应2.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率38％。
实施例5
实验方法：将1mmol查尔酮、2mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应1.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率75％。
实施例6
实验方法：将1mmol查尔酮、1mmol对甲苯磺酰胺、2mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应1.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率73％。
实施例7
实验方法：将2mmol查尔酮、1mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应1.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率66％。
实施例8
实验方法：将1mmol查尔酮、2mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入0.5mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应1.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率68％。
实施例9
实验方法：将1mmol查尔酮、2mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1.5mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应1.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率80％。
实施例10
实验方法：将1mmol查尔酮、2mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入2mmol DES[ChCl][CA]2。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应1.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率75％。
实施例11
实验方法：将1mmol查尔酮、2mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入2.5mmol DES[ChCl][CA]2。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应1.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率73％。
实施例12
实验方法：将1mmol查尔酮、2mmol对甲苯磺酰胺、1mmolN-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入3mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应1.5小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率72％。
实施例13
实验方法：将1mmol查尔酮、2mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1.5mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应1小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率65％。
实施例14
实验方法：将1mmol查尔酮、2mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1.5mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应2小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率81％。
实施例15
实验方法：将1mmol查尔酮、2mmol对甲苯磺酰胺、1mmol N-溴代丁二酰亚胺加入50ml三口烧瓶中，再加入1.5mmol DES[ChCl][CA]。油浴控制60℃下磁力搅拌，薄层色谱法监测反应进度。反应3小时后反应完成。
后处理：向反应完成的体系中加入20ml乙酸乙酯，再向稀释后的有机相中用水(15ml)和饱和食盐水(15ml)分别洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏有机溶剂得到粗产物，经柱分离后得到白色固体，产率81％。
以上所述，仅为本发明创造较佳的具体实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。
参考文献
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Claims (4)
1.DES催化剂在邻位氨基溴化物上的应用，其特征在于，由氯化胆碱与柠檬酸按照摩尔比1:1制备的深共融溶剂DES为催化剂，催化邻位氨基溴化物的合成反应，上述催化反应过程中DES重复使用。
2.一种邻位氨基溴化物的合成方法，其特征在于，以查尔酮为底物，DES为催化剂，于40-100℃加成反应1-3h制备邻位氨基溴化物，其中DES是由氯化胆碱与柠檬酸按照摩尔比1:1制备的深共融溶剂；
所述查尔酮和DES的摩尔比为1:1～3。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以查尔酮、对甲苯磺酰胺、N-溴代丁二酰亚胺为反应物，DES为催化剂，基于1mol查尔酮为标准，对甲苯磺酰胺用量为0.5-3mol，N-溴代丁二酰亚胺用量为0.5-2mol。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，对甲苯磺酰胺用量为2mol，N-溴代丁二酰亚胺用量为1mol。
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