CN117402041A - 一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑乙氧基‑2，3‑二氟苯酚的合成方法，属于医药、农药和液晶中间体制备领域。它包括以下步骤：向2，3‑二氟苯乙醚中加入第一催化剂并进行溴化反应，得4‑溴‑2，3‑二氟苯乙醚，向所得4‑溴‑2，3‑二氟苯乙醚中加入第二催化剂并进行氨化反应，得4‑氨基‑2，3‑二氟苯乙醚，将所得4‑氨基‑2，3‑二氟苯乙醚重氮化，并对第三催化剂加水搅拌，加入经重氮化得到的重氮液，进行催化水解得到最终产品4‑乙氧基‑2，3‑二氟苯酚。本发明所公开的合成方法原料易得、反应路线短、反应条件稳定，实现4‑乙氧基‑2，3‑二氟苯酚合成的规模化。
Description
技术领域
本发明涉及医药、农药和液晶中间体制备领域，更具体地说，涉及一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法。
背景技术
4-乙氧基-2，3-二氟苯酚是一种电子化学品，是合成液晶中间体的重要原料，由于侧向双氟原子的引入，使其具备较大的负介电各向异性、非常宽的向列范围、适度的双折射与低的粘弹系数，从而能够提高液晶材料的显示性能。
随着液晶显示技术的发展，对研究和开发新型液晶材料的要求越来越迫切，而有关4-乙氧基-2，3-二氟苯酚制备的报道却屈指可数。专利号CN201510423679.X公开了一种一锅法制备4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的方法，通过以4-乙氧基-2，3-二氟溴苯为原料，先与镁屑制得格氏试剂，然后与硼酸三甲酯发生硼酸化反应，经盐酸水解后制得4-乙氧基-2，3-二氟苯硼酸，再经双氧水氧化，从而制得4-乙氧基-2，3-二氟苯酚，此法反应路线长，且原料不易得到，在实际的生产中难以得到应用。
发明内容
1.要解决的技术问题
针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种以更简单的2，3-二氟苯乙醚为原料，经溴化、氨化和重氮水解制备4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法。
2.技术方案
为解决上述问题，本发明采取如下的技术方案。
一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，包括以下步骤：
第一步，向2，3-二氟苯乙醚中加入第一催化剂，并进行溴化反应，得4-溴-2，3-二氟苯乙醚；
第二步，向第一步所得4-溴-2，3-二氟苯乙醚中加入第二催化剂，并进行氨化反应，得4-氨基-2，3-二氟苯乙醚；
第三步，对4-氨基-2，3-二氟苯乙醚进行重氮化得到重氮液，在第三催化剂的作用下，对重氮液进行催化水解得到产物4-乙氧基-2，3-二氟苯酚。
进一步的，所述第一步中，采用溴素和双氧水进行溴化反应，溴素与2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为0.55：1～0.6：1
进一步的，溴素与2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为0.55：1；
所述第二步中，采用氨水进行氨化反应，氨水与4-溴-2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为8：1～12：1；
进一步的，氨水与4-溴-2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为10.5：1；
所述第三步中，采用亚硝基硫酸进行重氮化反应，亚硝基硫酸与4-氨基-2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为1.05：1～1.1：1；
进一步的，亚硝基硫酸与4-氨基-2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为1.05：1；所述第一步的化学反应式为
所述第二步的化学反应式为
所述第三步重氮化的化学反应式为
所述第三步催化水解的化学反应式为
进一步的，所述第一步中，第一催化剂选自路易斯酸中的一种，包括但不限于无水三氯化铝、无水三氯化铁或无水氯化锌，第一催化剂的用量为2，3-二氟苯乙醚重量的2.5％。
进一步的，所述第一步中，还添加有助催化剂，助催化剂为硫粉。
进一步的，所述第二步中，第二催化剂选自含铜催化剂中的一种，包括但不限于氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜，第二催化剂的用量为4-溴-2，3-二氟苯乙醚重量的3％。
进一步的，所述第三步中，第三催化剂选自五水合硫酸铜或硫酸铜中的一种，第三催化剂的用量为底物摩尔比的1.5当量。
进一步的，所述第一步中加入第一催化剂后，搅拌降温至10℃-15℃，进行溴化反应时，保温并添加30％双氧水，双氧水与2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为0.7：1，GC中控取样，2，3-二氟苯乙醚含量＜1％视为反应结束；
反应完成后，加入15％亚硫酸钠溶液除去反应体系中多余的溴，亚硫酸钠溶液与2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为0.5：1。
进一步的，所述第二步中加入第二催化剂后，进行氨化反应时，搅拌升温至140℃-180℃，反应8h-10h，GC中控取样，4-溴-2，3-二氟苯乙醚含量＜1％视为反应结束，转出物料并进行水汽蒸馏。
进一步的，所述第三步中，重氮化反应为，向50％硫酸中缓慢加入第二步所得产物4-氨基-2，3-二氟苯乙醚，产生固体析出后，升温至40℃-60℃，并保温至完全澄清，降温至-5℃-5℃，进行重氮化反应时，控制反应温度为0℃-5℃，保温至反应完全，得到重氮液，其中硫酸与4-氨基-2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为5：1。
进一步的，所述第三步中的催化水解反应为，重氮液加水并加入第三催化剂后，升温至110℃-140℃，同时水汽蒸馏反应6h-8h，继续水汽蒸馏至无产物蒸出，蒸出的酚水混合物经萃取分层后，对有机层减压浓缩，得产物4-乙氧基-2，3-二氟苯酚。
3.有益效果
相比于现有技术，本发明的优点在于：
本发明以简单的2，3-二氟苯乙醚为原料，经溴化、氨化和重氮水解制备4-乙氧基-2，3-二氟苯酚，原料易得、反应路线短、反应条件稳定，所得产品收率和纯度高，使4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成更具规模化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：4-溴-2，3-二氟苯乙醚的合成
500mL干燥烧瓶中加入40g 2，3-二氟苯乙醚，无水三氯化铝1g，硫粉0.1g，开启搅拌，降温至10～15℃；开始滴加22.3g溴素，滴毕，保温30min，滴加20g 30％双氧水，滴完保温1h；GC中控取样，2，3-二氟苯乙醚含量＜1％视为反应结束；反应完成后滴加100g浓度为15％的亚硫酸钠溶液除去反应体系中多余溴素，静置分层，得到2，3-二氟-4-溴苯乙醚粗品56.4g，GC纯度98.8％(异构体0.2％)，收率94.1％，将得到的2，3-二氟-4-溴苯乙醚粗品保存备用。
实施例2：4-溴-2，3-二氟苯乙醚的合成
500mL干燥烧瓶中加入40g 2，3-二氟苯乙醚，无水三氯化铁1g，硫粉0.1g，开启搅拌，降温至10～15℃；开始滴加22.3g溴素，滴毕，保温30min，滴加20g 30％双氧水，滴完保温1h，；GC中控取样，2，3-二氟苯乙醚含量＜1％视为反应结束；反应完成后滴加100g浓度为15％的亚硫酸钠溶液除去反应体系中多余溴素，静置分层，得到2，3-二氟-4-溴苯乙醚粗品56.0g，GC纯度98.5％(异构体0.25％)，收率93.4％，将得到的2，3-二氟-4-溴苯乙醚粗品保存备用。
实施例3：4-溴-2，3-二氟苯乙醚的合成
500mL干燥烧瓶中加入40g 2，3-二氟苯乙醚，无水三氯化铝1g，硫粉0.1g，开启搅拌，降温至10～15℃；开始滴加24.3g溴素，滴毕，保温30min，滴加20g 30％双氧水，滴完保温1h；GC中控取样，2，3-二氟苯乙醚含量＜1％视为反应结束；反应完成后滴加100g浓度为15％的亚硫酸钠溶液除去反应体系中多余溴素，静置分层，得到2，3-二氟-4-溴苯乙醚粗品56.2g，GC纯度98.8％(异构体0.21％)，收率93.8％，将得到的2，3-二氟-4-溴苯乙醚粗品保存备用。
实施例4：4-氨基-2，3-二氟苯乙醚的合成
取出实施例1中得到的2，3-二氟-4-溴苯乙醚粗品，向1L高压釜中加入100g该2，3-二氟-4-溴苯乙醚，300g浓度为25％氨水，3g氯化亚铜，密封高压釜，开启搅拌，搅拌转速500r/min，缓慢升温至160℃，反应8-10h，反应过程中压力最高达到约2.5MPa。GC中控取样，2，3-二氟-4-溴苯乙醚含量＜1％，转出物料，水汽蒸馏，得到4-氨基-2，3-二氟苯乙醚62.6g，GC纯度97.6％，收率85.8％，将得到的4-氨基-2，3-二氟苯乙醚保存备用。
实施例5：4-氨基-2，3-二氟苯乙醚的合成
取出实施例2中得到的2，3-二氟-4-溴苯乙醚粗品，向1L高压釜中加入100g该2，3-二氟-4-溴苯乙醚，345g浓度为25％氨水，3g氯化亚铜，密封高压釜，开启搅拌，搅拌转速500r/min，缓慢升温至160℃，反应8-10h，反应过程中压力最高达到约2.5MPa。GC中控取样，2，3-二氟-4-溴苯乙醚含量＜1％，转出物料，水汽蒸馏，得到4-氨基-2，3-二氟苯乙醚62.8g，GC纯度97.6％，收率86.1％，将得到的4-氨基-2，3-二氟苯乙醚保存备用。
实施例6：4-氨基-2，3-二氟苯乙醚的合成
取出实施例3中得到的2，3-二氟-4-溴苯乙醚粗品，向1L高压釜中加入100g该2，3-二氟-4-溴苯乙醚，300g浓度为25％氨水，3g氧化亚铜，密封高压釜，开启搅拌，搅拌转速500r/min，缓慢升温至160℃，反应8-10h，反应过程中压力最高达到约2.5MPa。GC中控取样，2，3-二氟-4-溴苯乙醚含量＜1％，转出物料，水汽蒸馏，得到4-氨基-2，3-二氟苯乙醚62.5g，GC纯度97.5％，收率85.7％，将得到的4-氨基-2，3-二氟苯乙醚保存备用。
实施例7：4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成
取出实施例4中得到的4-氨基-2，3-二氟苯乙醚，称取50％硫酸392g加入1000mL烧瓶中，开启搅拌，慢慢加入该4-氨基-2，3-二氟苯乙醚69.2g，有固体析出，升温至50℃保温0.5h，完全澄清后，降温至0℃，滴加40％亚硝基硫酸溶液133g，控制滴加温度0～5℃，保温1h，得到重氮液，低温存放备用。称取五水合硫酸铜150g，加入另一2000mL烧瓶中，再加入40g水和80g浓硫酸，开启搅拌，升温至125℃，开始滴加上述重氮液，边滴边水汽蒸馏，滴加时间约6～8h，滴毕后再继续蒸馏1h，直至无产物蒸出。水汽蒸出的酚水混合物用二氯甲烷萃取后分层，有机层减压浓缩，得到4-乙氧基-2，3-二氟苯酚粗品57.1g，GC纯度98.2％，收率82.0％。
实施例8：4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成
取出实施例5中得到的4-氨基-2，3-二氟苯乙醚，称取50％硫酸392g加入1000mL烧瓶中，开启搅拌，慢慢加入该4-氨基-2，3-二氟苯乙醚69.2g，有固体析出，升温至50℃保温0.5h，完全澄清后，降温至0℃，滴加40％亚硝基硫酸溶液133g，控制滴加温度0～5℃，保温1h，得到重氮液，低温存放备用。称取无水硫酸铜96g，加入另一2000mL烧瓶中，再加入40g水和80g浓硫酸，开启搅拌，升温至125℃，开始滴加上述重氮液，边滴边水汽蒸馏，滴加时间约6～8h，滴毕后再继续蒸馏1h，直至无产物蒸出。水汽蒸出的酚水混合物用二氯甲烷萃取后分层，有机层减压浓缩，得到4-乙氧基-2，3-二氟苯酚粗品56.8g，GC纯度98.2％，收率81.6％。
实施例9：4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成
取出实施例6中得到的4-氨基-2，3-二氟苯乙醚，称取50％硫酸392g加入1000mL烧瓶中，开启搅拌，慢慢加入该4-氨基-2，3-二氟苯乙醚69.2g，有固体析出，升温至50℃保温0.5h，完全澄清后，降温至0℃，滴加40％亚硝基硫酸溶液139g，控制滴加温度0～5℃，保温1h，得到重氮液，低温存放备用。称取五水合硫酸铜150g，加入另一2000mL烧瓶中，再加入40g水和80g浓硫酸，开启搅拌，升温至125℃，开始滴加上述重氮液，边滴边水汽蒸馏，滴加时间约6～8h，滴毕后再继续蒸馏1h，直至无产物蒸出。水汽蒸出的酚水混合物用二氯甲烷萃取后分层，有机层减压浓缩，得到4-乙氧基-2，3-二氟苯酚粗品57.0g，GC纯度98.0％，收率81.9％。
对比例1：
在1000mL三口烧瓶中，加入600mLTHF及200g4-乙氧基-2，3-二氟溴苯搅拌制成溶液，备用，然后在2L三口烧瓶中加入25g镁，20mLTHF，1g碘，将已配制的4-乙氧基-2，3-二氟溴苯的THF溶液20mL滴入、加热引发后，在10-20℃下滴加剩余4-乙氧基-2，3-二氟溴苯的THF溶液，滴加完后在30-35℃保温搅拌1h，用液氮将反应瓶冷却至-30℃以下备用；缓慢滴加110g硼酸三甲酯的600mLTHF溶液，滴加过程维持-30℃以下，滴完后搅拌自然升至室温，滴加400mL10％盐酸，回流1h，蒸馏出THF后，加入500mL凉水，搅拌30min、冷却、结晶、分离，得到153g4-乙氧基-2，3-二氟苯硼酸，收率为90％；
在1L三口烧瓶中加入50g4-乙氧基-2，3-二氟苯硼酸，甲醇200mL，搅拌溶解，在15℃滴加50％双氧水30mL，滴毕搅拌30min后，升温至50℃减压脱溶，加入200g水，冷却后、离心得到4-乙氧基-2，3-二氟苯酚粗品；加水100mL混匀，加少量亚硫酸钠溶液至淀粉碘化钾试纸不变色，离心后再加200mL甲苯溶解、脱溶、冷却、结晶、离心、干燥得32g4-乙氧基-2，3-二氟基苯酚产品，收率为74％。
Claims (10)
1.一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
第一步，向2，3-二氟苯乙醚中加入第一催化剂，并进行溴化反应，得4-溴-2，3-二氟苯乙醚；
第二步，向第一步所得4-溴-2，3-二氟苯乙醚中加入第二催化剂，并进行氨化反应，得4-氨基-2，3-二氟苯乙醚；
第三步，对4-氨基-2，3-二氟苯乙醚进行重氮化得到重氮液，在第三催化剂的作用下，对重氮液进行催化水解得到产物4-乙氧基-2，3-二氟苯酚。
2.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述第一步中，采用溴素和双氧水进行溴化反应，溴素与2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为0.55：1～0.6：1；
所述第二步中，采用氨水进行氨化反应，氨水与4-溴-2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为8：1～12：1；
所述第三步中，采用亚硝基硫酸进行重氮化反应，亚硝基硫酸与4-氨基-2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为1.05：1～1.1：1；
所述第一步的化学反应式为
所述第二步的化学反应式为
所述第三步重氮化的化学反应式为
所述第三步催化水解的化学反应式为
3.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述第一步中，第一催化剂选自路易斯酸中的一种，包括但不限于无水三氯化铝、无水三氯化铁或无水氯化锌，第一催化剂的用量为2，3-二氟苯乙醚重量的2.5％。
4.根据权利要求3所述的一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述第一步中，还添加有助催化剂，助催化剂为硫粉。
5.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述第二步中，第二催化剂选自含铜催化剂中的一种，包括但不限于氯化亚铜、溴化亚铜或氧化亚铜，第二催化剂的用量为4-溴-2，3-二氟苯乙醚重量的3％。
6.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述第三步中，第三催化剂选自五水合硫酸铜或硫酸铜中的一种，第三催化剂的用量为底物1.5当量。
7.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述第一步中加入第一催化剂后，搅拌降温至10℃-15℃，进行溴化反应时，保温并添加30％双氧水，双氧水与2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为0.7：1，GC中控取样，2，3-二氟苯乙醚含量＜1％视为反应结束；
反应完成后，加入15％亚硫酸钠溶液除去反应体系中多余的溴，亚硫酸钠溶液与2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为0.5：1。
8.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述第二步中加入第二催化剂后，进行氨化反应时，搅拌升温至140℃-180℃，反应8h-10h，GC中控取样，4-溴-2，3-二氟苯乙醚含量＜1％视为反应结束，转出物料并进行水汽蒸馏。
9.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述第三步中，重氮化反应为，向50％硫酸中缓慢加入第二步所得产物4-氨基-2，3-二氟苯乙醚，产生固体析出后，升温至40℃-60℃，并保温至完全澄清，降温至-5℃-5℃，进行重氮化反应时，控制反应温度为0℃-5℃，保温至反应完全，得到重氮液，其中硫酸与4-氨基-2，3-二氟苯乙醚的摩尔比为5：1。
10.根据权利要求1所述的一种4-乙氧基-2，3-二氟苯酚的合成方法，其特征在于：所述第三步中的催化水解反应为，重氮液加水并加入第三催化剂后，升温至110℃-140℃，同时水汽蒸馏反应6h-8h，继续水汽蒸馏至无产物蒸出，蒸出的酚水混合物经萃取分层后，对有机层减压浓缩，得产物4-乙氧基-2，3-二氟苯酚。
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| CN105152878A (zh) * | 2015-07-15 | 2015-12-16 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种一锅法制备4-乙氧基-2,3-二氟苯酚的方法 |
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