CN1173873A - 新的法呢基转移酶抑制剂,其制法及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

通式Ⅰ所示具有挤癌特性的新型法呢基转移酶抑制剂、其制备方法及其药物组合物:式(Ⅰ)中R1代表通式Y－S－A1－所示基团,其中Y代表氢原子,或氨基酸的其余部分或脂肪酸的残基或烷基或烷氧羰基或其中R4代表C1—6烷基、视需要而定被苯基取代的基团R4－S－或通式(Ⅱ)所示基团,式Ⅱ中A1、X1、Y1、R2、R2′、X2、Y2、X、R3、R3′与R如下定义,A1代表在基团>C(X1)(Y1)的α位可视需要而定被氨基,烷基氨基,链烷酰氧基,烷氧羰基氨基取代的C1—4亚烷基,X1和Y1分别代表氢原子或者二者连同与其结合的碳原子共同形成基团>C=O,R2代表可视具体情况而定被环己基取代的C1—4直链或支链烷基,R2′代表氢原子或烷基,X2和Y2分别代表氢原子或者二者连同与其结合的碳原子共同形成基团>C=O,R3代表可视具体情况而定被羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基取代的C1—4烷基,当R3代表被羟基取代的烷基时,R3可以与α位羧基形成内酯,R3′代表氢原子或烷基,X代表氧原子或硫原子,R代表氢原子或可被取代的烷基或可被取代的苯基。

Description

新的法呢基转移酶抑制剂、 其制法及其药物组合物
本发明涉及通式(I)所示新型法呢基转移酶抑制剂、其制备方法和含有它的药物组合物。
Figure A9619186600051
对法呢基转移酶的抑制作用以及因此而产生的对蛋白质Ras的法呢基化反应的抑制作用会阻止突变蛋白质Ras将正常细胞转变为癌细胞。
基因Ras的C-末端序列包含图案“CAAX”或“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”，其中Aaa代表脂族氨基酸，Xaa代表任何一种氨基酸。
众所周知，具有CAAX序列的四肽能够抑制蛋白质Ras的法呢基化。例如，PCTWO91/16340与EP0461869描述了法呢基转移酶的肽抑制剂Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa，它们特别地是以在约10-6或10-7M浓度下呈现其抑制活性的肽Cys-Val-Leu-Ser，Cys-Val-Ile-Met与Cys-Val-Val-Met为代表的。
业已发现，作为本发明的主题，通式(I)所示的肽在约10-8的浓度下表现出抑制活性(IC50)。
在通式(I)中，R1代表通式Y-S-A1-所示基团，其中Y代表氢原子，或氨基酸的其余部分或脂肪酸的残基或烷基或烷氧羰基或其中R4代表C1-6烷基、视需要而定被苯基或下列通式所示基团取代的基团R4-S-式中A1、X1、Y1、R2、R2′、X2、Y2、X、R3、R3′与R如下定义，A1代表直链或支链C1-4亚烷基，在基团＞C(X1).(Y1)的α位可视需要而定被下列基团取代：氨基，C1-4烷基氨基，其中每一烷基部分均为C1-4烷基的链烷酰氨基或烷氧羰基氨基，X1和Y1分别代表氢原子或者二者连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R2代表可视具体情况而定被环己基取代的C1-4直链或支链烷基，R2′代表氢原子或C1-6直链或支链烷基，X2和Y2分别代表氢原子或者二者连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R3代表可视具体情况而定被羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰基取代的C1-4直链或支链烷基，当R3代表被羟基取代的烷基时，R3可以与α位羧基形成内酯，R3′代表氢原子或C1-6直链或支链烷基，X代表氧原子或硫原子，R代表氢原子或可被下列基团取代的烷基：C1-4烷氧基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚磺酰、C1-4烷基磺酰、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰、苯磺酰、C1-4烷基氨基、其中每一个烷基均含1-4个碳原子的二烷基氨基，或者可视具体情况而定被一个或多个相同或不同选自卤原子和C1-4烷基、烷氧基、烷硫基或链烷酰基的原子或基团取代的苯基。
更具体地，R1代表Y-S-A1-所示基团，其中Y代表氢原子或赖氨酸或含多达20个碳原子的脂肪酸的其余部分，A1代表可被氨基取代的亚乙基或亚丙基，X1和Y1各自代表氢原子或者连同与其相结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R2代表异丙基、1-甲基丙基、叔丁基或环己基甲基，R2′代表氢原子或甲基，X2与Y2分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R3代表可被羟基、甲氧基、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基取代的甲基或乙基，R3′代表氢原子或甲基，X代表氧原子，R代表氢原子或可被烷氧基取代的C1-4烷基，或苯基。
进一步更具体地，R1代表式Y-S-A1-所示基团，其中Y代表氢原子，A1代表可被氨基取代的亚乙基或亚丙基，X1和Y1分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R2代表异丙基、1-甲基丙基、叔丁基或环己基甲基，R2′代表氢原子，X2与Y2分别代表氢原子或者连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R3代表可被羟基、甲氧基、巯基或甲硫基取代的甲基或乙基，R3′代表氢原子，R代表氢原子或C1-4烷基。
作为尤其令人感兴趣的通式I所示化合物，其中R1代表2-巯基乙基或1-氨基-2-巯基乙基，X1和Y1分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R2代表异丙基，X2与Y2分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R2′代表氢原子，R3代表2-甲硫基乙基或2-甲基亚磺酰乙基，R3′代表氢原子，R代表氢原子。
本发明还涉及通式(I)的产物的立体异构形式。由R1C(X1)(Y1)，R2CH(NR2′)〔C(X2)(Y2)〕和R3′CH(NR3′)CO-OH表示的其余氨基酸优选具有天然氨基酸的构型。
本发明还涉及通式(I)的产物的有机或无机盐以及酯类。
按照本发明，新型化合物(I)可以通过使用“9-芴基甲氧羰基(FMOC)”合成法进行固相合成来获得。在此情况下，借助三苯甲基或乙酰氨基甲基保护硫羟基、用Boc(叔丁氧羰基)保护氨官能团、酸官能团呈叔丁酯形式、醇官能团被叔丁基保护起来、酰胺与咪唑官能团被三苯甲基保护起来。在一个配备有聚四氟乙烯过滤器的高密度聚乙烯3cm3固相抽提器中的树脂上进行该合成过程。该提取器设在聚四氟乙烯二通阀门上并且被专用高密度聚乙烯翼片塞子封堵。借助溶血管的旋转装置进行提取器的搅拌。在一个固相提取操作站进行过滤与洗涤。
该合成过程可以在50μmol树脂上进行，通过用250μmol得到适当保护的氨基酸在250μmol 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、250μmol N-羟基苯并三唑与750μmol二异丙基乙胺存在下于1.2cm3N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)/二甲基甲酰按(1/1体积比)混合物中处理该树脂1小时来偶联氨基酸。基团FMOC的去保护过程通过采用2cm3哌啶在NMP中形成的2％(v/v)溶液依次对树脂进行3次处理来完成，其中2次进行1分钟，随后进行一次20分钟。
举例来说，以下列方式制备Cys-(NMe)Val-〔(R，S)-1，2，3，4-四氢化异喹啉-1-羰基〕-Met：
依次对50μmol Fmoc-Met树脂〔WANG氏树脂；Wang等人J.Amer.Chem.Soc.95,1328(1973)〕进行下列处理过程：
去除FMOC基团的保护，
用2cm3NMP洗涤5次，
偶联FMOC-(R，S)-1，2，3，4-四氢化喹啉-1-羧酸，
用2cm3NMP洗涤5次，
去除FMOC基团的保护，
用2cm3NMP洗涤5次，
偶联FMOC-N-甲基缬氨酸，
用2cm3NMP洗涤5次，
去除FMOC基团的保护，
用2cm3NMP洗涤5次，
偶联FMOC-胱氨酸(S-三苯甲基)，
用2cm3NMP洗涤5次，
去除FMOC基团的保护，随后
用2cm3NMP洗涤5次。
合成终止后，通过用10cm3三氟乙酸/苯酚/乙二硫醇/苯硫基甲烷/水(40/3/1/2/2体积比)混合物处理树脂1.5小时来分离产物。随后滤除树脂。借助配有叶轮泵与-90℃捕集器的离心蒸发器(RC10-10Jouan)减压浓缩滤液，历时1.5小时；蒸发室的温度被保持在50℃。浓缩物的最终体积约为1cm3。随后通过添加15cm3甲基叔丁基醚/石油醚(2/1体积比)混合物使产物沉淀并且通过离心作用将其收集。随后将沉淀物溶于1cm3三氟乙酸，通过添加15cm3甲基叔丁基醚使其沉淀，随后用15cm3甲基叔丁基醚洗涤。随后减压(3.5KPa)干燥产物。随后在(250×10mm，BioRad)C18100埃柱上借助高性能液相色谱(HPLC)提纯产物，用流量为6cm3/分钟含0.07％三氟乙酸(体积)的乙腈在含0.07％三氟乙酸(体积)的水中形成的溶液进行梯度洗脱。随后进行冻干。用(电动喷雾式)质谱表示所得到的产物的特征。
呈外消旋形式的1，2，3，4-四氢化异喹啉-1-羧酸可以通过在由R.T.Shuman等J.Med.Chem.36，314(1993)描述的条件下氢化处理异喹啉-1-羧酸来制备。
通过在碱存在下氨基酸对氯甲酸9-芴基甲酯(FMOC-氯化物)的作用向氨基酸中引入保护基FMOC。
可以在下列试验中证明对蛋白质Ras的法呢基转移酶和法呢基化作用的抑制活性。
法呢基转移酶的活性是通过被转移的(3H)法呢基的数量由蛋白质p21H-Ras上的(3H)焦磷酸法呢酯〔(3H)FPP〕来确定。最终体积为60μl的标准反应混合物的组成如下：三羟甲基氨基甲烷-HCl50mM，MgCl25mM，二硫苏糖醇5mM，辛基-β-D-吡喃葡糖苷0.2％，p21H-ras200皮摩尔，(3H)FPP(61000dpm/皮摩尔)4.5皮摩尔。
通过添加约5ng由THP1细胞培养物提纯得到的人体法呢基转移酶来引发反应。在有96个1cm3孔的微量滴定平皿(TiterPlate，Beckman)上于37℃培养20分钟后，通过添加0.4cm30.1％处于甲醇之中的0℃SDS来终止反应。随后加0.4cm330％处于甲醇之中的三氯乙酸(TCA)。将平皿放置于冰中1小时。用过滤装置(CombiCell Harvester，Skatron)在玻璃纤维膜(FiltermatPharmacia)上回收沉淀物并用6％处于蒸馏水中的三氯乙酸进行清洗。用微波炉干燥这些膜，随后用通过在热空气中熔融形成的闪烁体(MeltilexPharmacia)进行浸渍，最后在β-Plate(LKB)计数器中计数(cpm)。每一试验重复3次。
活性单元被定义为20分钟内在p21H-Ras上有1皮摩尔被转移的(3H)FPP。
通过将在有或无抑制剂存在的条件下进行的试验经过空白扣除之后进行对比得到抑制百分比，IC50为由9种不同浓度采用Enzfitter或Grafit软件得到的抑制效果测量值。
结果如表1所示。
表1化合物                                                     抑制活性IC50Cys-(N-Me)Val-〔(R，S)1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-羰基〕-Met  2.6×10-8M
新型肽I呈无毒性和药物可接受的盐的形式。这些无毒盐包括与无机酸(盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、硝酸)或与有机酸(乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、富马酸、甲磺酸或草酸)或与无机碱(氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化锂、石灰)或有机碱(叔胺如三乙胺、哌啶、苄胺)根据构成肽I的氨基酸的性质形成的盐。
能够抑制法呢基转移酶与蛋白质Ras的法尼基化作用的本发明新型肽无论对于固体肿瘤还是液体肿瘤均具有显著的抗癌疗效。
本发明还涉及含有至少一种与一种或多种惰性或生理活性且药物可接受稀释剂或助剂缔合的肽I的药物组合物。
这些组合物可以口服、非肠胃或直肠方式给药。
口服组合物包括片剂、丸剂、粉剂或粒剂。其中本发明活性化合物与一种或多种惰性释释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。其中还可以含有除了稀释剂以外的其它物质如润滑剂例如硬脂酸镁。
作为口服液体组合物，可以选用药物可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、含有惰性稀释剂如水或石蜡油的酏剂。其中还可以含有除了稀释剂以外的其它物质例如润湿剂、甜味剂或芳香剂。
用于非肠胃给药的本发明组合物可以是含水或非水无菌溶液、悬浮液或乳液。作为溶剂或赋形剂，可以采用丙二醇、聚乙二醇、植物油、尤其是橄榄油或可注射有机酯如油酸乙酯。其中还可以含有助剂，尤其是润湿剂、乳化剂和分散剂、可以采用多种方法例如借助细菌过滤器向组合物中加入杀菌剂或通过加热来进行灭菌步骤。这些组合物还可被制成在使用时能够被溶于无菌水或其他可注射无菌介质中的无菌固体组合物。
适用于直肠给药的组合物为除了活性化合物以外还含有赋形剂如可可油的栓剂。
本发明组合物特别适用于治疗人体不同器官的癌症。
人体治疗剂量取决于所期望的疗效、疗程和治疗客体的自身因素。
一般地，人体腹膜内给药剂量为0.1-20mg/kg/天。

Claims (5)

1.通式I所示的新型肽：
Figure A9619186600021
在通式(I)中：R1代表通式Y-S-A1所示基团，其中Y代表氢原子，或氨基酸的其余部分或脂肪酸的残基或烷基或烷氧羰基或其中R4代表C1-6烷基、视需要而定被苯基取代的基团R4-S-或下列通式所示基团
Figure A9619186600022
式中A1、X1、Y1、R2、R2′、X2、Y2、X、R3、R3′与R如下定义，A1代表直链或支链C1-4亚烷基，在基团＞C(X1)(Y1)的α位可视需要而定被下列基团取代：氨基，C1-4烷基氨基，其中每一烷基部分均为C1-4烷基的链烷酰氨基或烷氧羰基氨基，X1和Y1分别代表氢原子或者二者连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R2代表可视具体情况而定被环己基取代的C1-4直链或支链烷基，R2′代表氢原子或C1-6直链或支链烷基，X2和Y2分别代表氢原子或者二者连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R3代表可视具体情况而定被羟基、C1-4烷氧基、巯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰基取代的C1-4直链或支链烷基，当R3代表被羟基取代的烷基时，R3可以与α位羧基形成内酯，R3′代表氢原子或C1-6直链或支链烷基，X代表氧原子或硫原子，R代表氢原子或可被下列基团取代的烷基：C1-4烷氧基、C1-4烷基硫、C1-4烷基亚磺酰、C1-4烷基磺酰、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰、苯磺酰、C1-4烷基氨基、其中每一个烷基均含1-4个碳原子的二烷基氨基，或者可被一个或多个选自卤原子和C1-4烷基、烷氧基、烷硫基或链烷酰基的相同或不同原子或基团取代的苯基。
2.按照权利要求1的新型肽，其中R1代表Y-S-A1-所示基团，其中Y代表氢原子或赖氨酸或含多达20个碳原子的脂肪酸的其余部分，A1代表可被氨基取代的亚乙基或亚丙基，X1和Y1各自代表氢原子或者连同与其相结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R2代表异丙基、1-甲基  丙基、叔丁基或环己基甲基，R2′代表氢原子或甲基，X2与Y2分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R3代表可被羟基、甲氧基、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基取代的甲基或乙基，R3′代表氢原子或甲基，X代表氧原子，R代表氢原子或可被烷氧基取代的C1-4烷基，或苯基。
3.按照权利要求1的新型肽，其中R1代表式Y-S-A1-所示基团，其中Y代表氢原子，A1代表可被氨基取代的亚乙基或亚丙基，X1和Y1分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R2代表异丙基、1-甲基丙基、叔丁基或环己基甲基，R2′代表氢原子，X2与Y2分另别代表氢原子或者连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R3代表可被羟基、甲氧基、巯基或甲硫基取代的甲基或乙基，R3′代表氢原子，R代表氢原子或C1-4烷基。
4.按照权利要求1的新型肽，其中R1代表2-巯基乙基或1-氨基-2-巯基乙基，X1和Y1分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R2代表异丙基，X2与Y2分别代表氢原子或连同与其结合的碳原子共同形成基团＞C＝O，R2′代表氢原子，R3代表2-甲硫基乙基或2-甲基亚磺酰乙基，R3′代表氢原子，R代表氢原子。
5.药物组合物，其特征在于含有足够数量与一种或多种药物可接受的惰性或生理活性稀释剂或助剂结合使用的权利要求1-4中任一项的肽。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2730491B1 (fr) * 1995-02-09 1997-03-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5932590A (en) * 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972966A (en) * 1996-12-05 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6015817A (en) * 1996-12-05 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5977134A (en) * 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
FR2796946A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2796943A1 (fr) * 1999-07-30 2001-02-02 Aventis Pharma Sa Derives de benzoxazinnes, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
RS58936B1 (sr) 2007-01-10 2019-08-30 Msd Italia Srl Indazoli supstituisani amidom kao inhibitori poli(adp-riboza)polimeraze (parp)
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
US8293769B2 (en) 2007-05-21 2012-10-23 Novartis Ag CSF-1R inhibitors, compositions, and methods of use
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
JP6073677B2 (ja) 2009-06-12 2017-02-01 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物およびそれらの使用
MX2012004377A (es) 2009-10-14 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Piperidinas sustituidas que aumentan la actividad de p53 y sus usos.
CA2791613A1 (en) 2010-03-16 2011-09-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Indazole compounds and their uses
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
WO2012018754A2 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CN108676800B (zh) 2010-08-17 2022-11-11 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸(siNA)的乙型肝炎病毒(HBV)基因表达的RNA干扰介导的抑制
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
WO2012036997A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Schering Corporation Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
CA2856291C (en) 2011-11-17 2020-08-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
WO2013165816A2 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
EP2900241B1 (en) 2012-09-28 2018-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063061A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
ES2707305T3 (es) 2012-12-20 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de HDM2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CA2927920A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
AU2018252546A1 (en) 2017-04-13 2019-10-10 Sairopa B.V. Anti-SIRPα antibodies
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5141851A (en) * 1990-04-18 1992-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Isolated farnesyl protein transferase enzyme
CA2072033A1 (en) * 1991-06-28 1992-12-29 Jackson B. Gibbs Non-substrate inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2118985A1 (en) * 1993-04-02 1994-10-03 Dinesh V. Patel Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0763537A3 (en) * 1993-05-14 1997-10-22 Genentech Inc Non-peptides farnesyl transfer inhibitors
US5439918A (en) * 1994-03-14 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Also Published As

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SK108897A3 (en) 1997-12-10
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NO973607D0 (no) 1997-08-05
CA2210953A1 (fr) 1996-08-15
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EP0808329A1 (fr) 1997-11-26
FI973279A0 (fi) 1997-08-08
TR199700726T1 (xx) 1998-01-21
KR19980702049A (ko) 1998-07-15
MX9705969A (es) 1997-11-29
FR2730492A1 (fr) 1996-08-14

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