CN1173704C - 伊班卓酸盐在促进内假体骨整合中的应用 - Google Patents
伊班卓酸盐在促进内假体骨整合中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1173704C CN1173704C CNB998140260A CN99814026A CN1173704C CN 1173704 C CN1173704 C CN 1173704C CN B998140260 A CNB998140260 A CN B998140260A CN 99814026 A CN99814026 A CN 99814026A CN 1173704 C CN1173704 C CN 1173704C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prosthese
- banzhuo
- application
- bone
- hydrochlorate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
本发明涉及伊班卓酸(ibandronic acid,即1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基)氨丙基-1,1-二膦酸),或其生理相容的盐或酯,在改善不用固粘胶固接内假体的骨整合中的应用。在植入内假体后短时间内,立即使用伊班卓酸酯(ibandronate)或其盐,得到令人惊奇的效果,即植入体在手术后仅5周或更短时间内即获得继发稳定性。
Description
本发明涉及伊班卓酸(ibandronic acid,即1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基)氨丙基-1,1-二膦酸),或其生理相容的盐或酯,在改善不用固粘胶固接内假体的骨整合中的应用。在植入内假体后短时间内,立即使用伊班卓酸酯(ibandronate)或其盐,得到令人惊奇的效果,即植入体在手术后仅5周或更短时间内即获得继发稳定性。
骨骼主要用作支撑物,因此骨骼经常被认为是简单的组装材料。但是,骨骼是一种十分复杂的生物材料,能够适应它们所遭受的各种各样的要求、刺激和病原。内假体可以作为骨骼和关节的替代物,但是,即使是生物力学方面高度精密的内假体,也不具有活的效果,对环境和负荷因素做出反应。
全世界每年大约有150万个髋关节内假体被植入人体,包括德国的约12万个在内。还有相当数量的其它关节内假体,如膝关节、踝关节和肩关节内假体。据估计,初次植入的内假体的数量,特别是需要更换的内假体数量将继续增加。同时,甚至相当年轻的病人也装内假体。人的预期寿命正逐渐增加,因此在某些情况下一些病人在他们一生中可能要更换假体多达3至4次。在第一次手术过程中,特别是在任何需要更换的手术过程中,为了保护骨质,并因为设想的假体的较长使用寿命,不用固粘胶的植入体的使用日益增多。需要内假体的年青人将从这种保护组织的治疗方法中获益颇多。从增长的预期寿命和经济因素考虑,也需要寿命更长的内假体。
因此,由于不用固粘胶固接植入体已成为优选的方法,对于手术后直到骨骼上植入床最终稳定这一过程中出现的过程和形态变化,以及对原发和继发稳定性,特别是对不用固粘胶的内假体的认识,应给予特别的研究。
植入体的“原发稳定性”是指将假体刚刚植入骨骼后的状况。假体通过其末端部分,固定到骨干(皮层骨)的内髓道中,或固定在转子突出的最近干骺端。此原发稳定性仅是定性的,因为假体尚未与骨骼结合。
继发稳定性,特别是在髋部假体情况下,通常要在骨骼长入假体表面(骨整合)后几个月才能达到。因此,除了定性稳定性外,这里还有定量的含义,以保证假体的长期稳定性。
从原发稳定性到继发稳定性这一过程要经历不同的阶段。假体植入后的第一阶段的特征是骨骼部分坏死。在手术刚刚结束后,大部分相邻的骨骼是完好的。随后,紧靠假体界面(假体和骨骼的接触面)周围几毫米地方的部分骨骼死亡。在仍然存活的骨骼和已死亡的骨骼的界面上,迅速出现扩张的脉管和多形核细胞的渗入,随后出现纤维原细胞、成骨细胞和破骨细胞。下一阶段进入修复阶段,死亡的骨组织中渗入肉芽组织和结缔组织,偶尔可以发现巨噬细胞和巨细胞。新生成的骨骼重叠在死亡骨骼上面。
第三阶段可持续长达2年,这期间假体是稳定的。在这段时间里,死亡的骨质分解,取而代之的是网状和层状骨骼。在再造过程的最后阶段,在骨骼和假体的光滑表面之间经常留下结缔组织的窄缝。这些阶段也会受病人个体特征,如骨骼新陈代谢(骨质疏松、骨质稀少、年轻)以及外部因素,如手术后假体压力减轻和恢复的方式等的影响。
根据现有的认识,相对于固粘胶固接法,不用固粘胶固接的缺点是假体的继发稳定性需要至少6~8周以后才能出现。
霍夫曼等(Hofmann et al.,Progression of human bone ingrowth intoporous-coated implants. Acta Orthop Scan 1997;68(2);161-166)提出,髋关节假体的继发稳定需要长达9个月的时间。他的这一研究结果可以以人类骨小梁以每天1mm的速度生长这一事实来解释。既使使用经过表面处理的假体,其达到最大的内生长也要在手术后9个月之后。这与克鲁格等(Krüger et al.,Teilbelastng oder Vollbelastung-Therapiestrategie nachzementfreier Hüfttotalendoprothese Orthop Praxis 1998;34(5):287-293)的发现是一致的。在所有病例中,克鲁格(Kruger)都发现,在手术后的前6个月里,假体胫会出现额外的结块,并在第一Gruen带内形成易损的硬化线。瓦尔等(Wall et al.,Auswertung der Osseointegration vonzementlosen Hüftprothesenstielen mit Computerauswertung digitalerRntgendensitometrie Orthop.Praxis 34:73-77 1998)也指出,无论研究两种假体中的哪一种,所有Gruen带内骨组织的光密度在手术后的前6个月内均下降了18%。之后骨密度才又重新增加,在手术后24个月达到初始值的92%~97%。因此,在许多中心,病人在手术后,手术腿必须在长达6个月的时间内保持不承受压力。这可防止假体进一步沉入骨内或引起骨折。
根据布尔克(Burke et al.,Micromotion of cemented and uncementedfemoral components.J Bone Joint Surg 73B:33-38 1991)的观点,受病理学微观运动(>150μm)的扰乱,骨骼与假体间的二次整合,会在骨骼和假体之间的内表面上形成结缔组织。这以及由此造成的对骨折的担心,使得必须在较长时间内减轻对假体的压力。这将大大地减慢病人的康复速度,并可能招致更多和更长时间的抱怨。
另一方面,减少骨骼的机械负荷(压力防护)会导致假体周围的骨骼的萎缩,这可持续长达一年,并且这也被认为是不用固粘胶的假体过早松脱的一个原因。
手术、术后在诊所的后治疗过程、在康复阶段的不工作时间,年青病人在工作方面的再适应,以及随后的手术,对社会造成巨大的经济负担。
迄今为止,对于改善假体植入后早期和长期结果的主要建议是:用在邻近加力、旋转稳定、表面涂层及压力装配不用固粘胶的内假体等方法改进假体的设计。虽然近期已在研究在不用固粘胶的植入中结合使用生长素(如BMP)(Proceedings of the annual meeting of the ORS 5,245,339,599,1998 New Orleans),但目前的临床治疗中尚未使用可促进内假体向内生长的药物。
另一方面,氨基-二膦酸盐类药物对“骨骼再造”具有积极作用,并可提高骨骼的量和质,特别在骨质疏松症的研究中。对二膦酸盐的生物和物理性质的临床前的认知已有大约30年。
每种二膦酸盐均有其各自的化学、生物学和生理学特性,因此具有其各自的活性特征。除了别的因素以外,二膦酸盐可用于骨外科。
例如,二膦酸盐在骨外科中的应用可见WO 94/21266A1。特别地,在移植手术前和/或后,使用克劳卓酸盐(Clodronate)以促进骨组织的形成和/或消除植入后的并发症。文中公开的日剂量为0.01~100mg/kg,肠胃外服用优选的日剂量为0.5~20mg/kg,静脉注射剂量优选为0.5~5mg/kg,口服剂量优选为10~100mg/kg。
建议在手术前1至3周开始使用和/或在手术后优选继续使用1至6个月。在骨移植手术病例中发现,在接受治疗动物体内的几乎所有移植物均在35天后长出了新骨。参考外来的牙骨植入体,研究显示,使用克劳卓酸盐治疗4周后(术前1周和术后3周),成骨作用(骨形成)比未使用克劳卓酸盐治疗的病人的致密得多。
WO94/30421A1,WO95/28936A1和U S 5 646 134中公开了二膦酸盐用于治疗和/或防止内假体的松脱和移位。
按WO95/30421A1建议,为防止假体松动和移位,可在手术前、手术中和手术后服用二膦酸盐。建议剂量为0.002~3.40mg/kg,优选为0.01~2.40mg/kg,连续服用,即每天或周期性间歇服用。实验动物(绵羊)在手术后立即静脉注射二膦酸盐,如果需要,这种治疗应继续每隔一段时间进行一次,例如每4周或8周。假体部位每月进行检查,一年后进一步检查表明,所述化合物对于防止假体松脱起到一定作用。该专利未公开详细的结果,也未指出使用的是何种化合物。鉴于其实施方案显示的是派米卓酸盐(pamidronate),瑞思卓酸盐(risedronate)和EB1053的用药方式,因此,可以设想这些化合物是优选的。
按照WO95/28936A1和US5 646 134,使用的二膦酸盐,优选阿兰卓酸盐(alendronate),通过抑制骨骼的吸除作用,来防止假体附近的骨损失,并减轻骨损失所带来的痛苦。阿兰卓酸盐优选口服或肠胃外用药,或者可选择地,在矫形植入体上涂覆二膦酸盐,以提高在手术中对骨骼的固接。有效剂量为1.5~3000μg/kg体重,优选为10μg/kg。骨骼的吸除作用不可能完全停止,但通过用更大剂量的阿兰卓酸盐治疗,可以大大地减慢其速度。
本发明的目的是通过尽可能快地获得继发稳定性,以改善内假体的骨整合,从而加速病人的康复。
本发明人意外地发现,在手术刚刚结束后,短期使用伊班卓酸(1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基)氨丙基-1,1-二膦酸),或其生理相容的盐或酯,可加速内假体,特别是关节假体,如膝关节、踝关节或肩关节内假体及特别优选的髋关节假体的骨整合,并且在手术后仅5周,优选2~4周后,即可获得假体的继发稳定性。“骨整合”是指在负荷下活的骨骼与植入体表面之间直接的结构性和功能性连接。
从手术过程中开始短期使用伊班卓酸盐约2~4周,每周1~7次,或周期性地间歇使用(根据每个病人的特点,如年龄、性别和骨骼新陈代谢(骨质疏松、骨质稀少、年轻)而定),可防止由破骨细胞所引起的骨吸除作用,并因占优势的成骨反应,加速假体上骨骼的生长。这样的结果是假体周围的骨质量快速增加。伊班卓酸盐的使用使大量整合骨骼形成,促进其成熟,并避免了假体周围的骨质稀少。由于减轻病人,特别是实施髋关节手术的病人无伤骨骼机械负荷的持续时间大大缩短,因此骨萎缩的危险为零或可忽略不计。
优选使用伊班卓酸的钠盐。
伊班卓酸或其适合药用的盐,优选钠盐,是本领域众所周知的。伊班卓酸或其适合药用的盐公开于例如欧洲专利申请252,504和美国专利4 927 814。
伊班卓酸或其适合药用的盐可以以液体、固体或以口服气雾剂形式使用,或者加入通用的、无毒的、适合药用的赋形剂、辅药和添加剂,经肠内、肠胃外、局部、鼻、肺或直肠施用。术语“肠胃外”包括皮下、静脉和肌间给药或注射。采用的口服剂型可以是例如片剂、胶囊、糖衣丸、糖浆、溶液、悬服液、乳剂、酏剂等,这些剂型中可包含下列添加剂中的一种或多种:例如香料、甜味剂,染料和防腐剂。口服剂型中含有活性组分和无毒的、适合药用的、适合生产片剂、胶囊、糖衣丸等的赋形剂,例如,碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠、淀粉、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石粉、高分散型硅酸、高分子量脂肪酸(如硬脂酸)、花生油、橄榄油、石蜡、miglyol、明胶、琼脂、硬脂酸镁、蜂蜡、十六烷醇、卵磷酯、甘油、动物或植物脂肪,或固体高分子聚合物,例如聚乙烯醇。片剂,胶囊,糖衣丸等可涂覆适当的包衣,如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯,以防止在胃中产生不希望的副作用,或延缓在胃肠中的吸收并因而延长作用周期。注射用的优选介质是无菌的注射用水性或油性溶液或悬浮液,如果需要,其中可含有通用的添加剂,如稳定剂和助溶剂。这些添加剂的实例是水、等渗性普通盐溶液、1,3-丁二醇、脂肪酸,如油酸、单甘油二酸酯、甘油二酸酯或miglyol。直肠用药由所有合适的在常温下为固体并在直肠温度下为液体的无刺激性的添加剂,如可可脂或聚乙二醇制备。在气雾剂形式中可以使用一般的药用赋形剂。含有通用药用添加剂的乳剂、酊剂、凝胶、溶液或悬浮液等可作外用。
据此,本发明包括伊班卓酸或其生理相容的盐或酯的应用,即在手术后立即及在2~4周内短期使用以改善不用固粘胶固接的内假体的骨整合。
++伊班卓酸盐每日静脉注射的剂量优选为0.1μg/kg~100μg/kg体重,更优选为1μg/kg~100μg/kg体重。最优选的每日剂量为20μg/kg~30μg/kg体重,这样可以在仅15~20天后即达到完全整合。
按本发明使用时,伊班卓酸盐优选以溶液形式肠胃外施用,溶液中含有活性物质0.01-20mg。
采用其它用药方式时,剂量必须依据所用方式的生物利用率进行调整。
因此,本发明特别涉及伊班卓酸,或其生理相容的盐,优选钠盐,或酯的应用,通过手术后立即短期使用2~4周,改善不用固粘胶固接内假体的骨整合。伊班卓酸盐的使用剂量为0.1~100μg/kg体重,优选为1~100μg/kg体重。伊班卓酸盐还可以以含有0.01~20mg活性物质的溶液肠胃外施用。用药次数为每周1~7次。如前所述,伊班卓酸还可周期性间歇地施用。上述应用的特征在于改善了髋关节内假体的骨整合。本发明还涉及伊班卓酸或其生理相容的盐或酯的应用,在手术后5周内使髋关节内假体获得继发稳定性。该应用的特征在于手术后2~4周后达到继发稳定性。
现在参考典型的实施方案,更详细地阐述本发明。
实施例
原材料和方法
将6个月大的雌Spregue-Dawley大鼠放在笼中,使其适应12小时昼夜节律。这些鼠可以自由获得食物和水。这些动物按法律规定饲养,研究工作经达姆施达特政府委员会(Darmstadt Governmental Presidium)批准并在其监督下进行。
将动物随机分配给不同的试验组。采用腹膜内给入氯胺酮(75mg/kg)和二甲苯连氮(5mg/kg)使其麻醉。其两条后腿刮去毛并用Betaisadonna溶液消毒。在无菌条件下对膝关节实行中部膝盖骨关节切开手术,而后使膝关节脱位。打开髁间切迹远侧髓道,用直径1.0mm的基尔希纳氏(Kirchner)钢丝钻髓道,通到邻近股骨干骺端。然后将一个基尔希纳氏钛丝嵌入右股骨,将涂有羟磷灰石涂层的基尔希纳氏钢丝嵌入左股骨,直至邻近的干骺端。孔隙用骨蜡封闭,将膝关节复位,将手术腿的伸肌结构进行改造,使软组织适应,并用皮内缝线将皮肤缝合。然后使后腿进行正常手术后活动。将这些动物放入它们的笼中自由活动,并每天观察其活动和后腿的负荷情况
如实施例1和2所述,每天服用伊班卓酸盐或0.9%NaCl。在完成预定的治疗时间以后,这些动物置于二氧化碳室中实行安乐死,之后立即切下两个股骨,并完全除去软组织并固定在酒精中,以备进一步进行组织学处理。然后所有的老鼠股骨用X-射线进行侧面造影,以便进行宏观形态评价和记录存档。特别注意骨骼发生变化的区域,例如骨小梁的增加或减少,骨密度的变化,移植物的松弛缝,骨膜或骨内膜的变化。在这种情况下评价仅仅是叙述性的。
骨样的制备
多纳特(donath)教授提供了利用切割组织切片技术制造一般不能切割组织的组织切片的方法(K.Donath,G.Breuner:A method for the study ofundecalcified bones and teeth with attached soft tissue. The Saege-Schliff(sawing and grinding)technique.,J.Oral Pathology 1982,11:318-26)。该切割组织切片技术是一种经过试验证明效果良好的、制备一般不能切割组织(例如植入片支撑的长骨骼)的、厚度小于10μm的薄片用于组织学诊断的方法。
组织学
在光学显微镜下进行组织学观察,可以了解骨骼的整个结构和骨成分的分布。组织学固定和组织切片的制作采用梅斯尔斯埃克萨克特-阿帕拉特鲍精密切割和研磨系统(Messrs Exakt-Apparatebau,Norderstedt,德国),然后用甲苯胺兰染色。该染色过程很容易进行,颜色的变化给出骨生长和再造的信息。其它染色方法如苏木精-伊欧欣染色法(haematoxylin-eiosine dyeing)、范吉森染色法(Van gieson dyeing)或马森-戈纳染色法(Masson-Golner dyeing),均能很好地显示植入组织。然后,将得到的制备物照相存档。采用组织形态测量学对结果进行定量评价。
组织形态测量学
展示金属植入物上骨的覆盖面,并用专门软件采用组织形态测量学方法进行计算。
实施例1
1a)钛植入体和羟磷灰石涂层植入体在6个月大的spregue Dawley大鼠的骨内的骨整合时间顺序。
1b)经服用1μgFAE/kg/d、5μg/kg/d和25μg/kg/d伊班卓酸盐(FAE=游离酸当量,即所有剂量与其相关)以后,钛植入体和羟磷灰石涂层植入体在6个月大的spregue Dawley大鼠的骨内骨整合的时间顺序。
组成4个试验组,将鼠随机分配到4个组中。每次,每组使用两只鼠进行手术和致死。
1)对照试验组: 在植入植入体以后每天在腹膜内给药0.9%NaCl
2)试验一组: 在植入植入体以后每天在腹膜内给药
(1μgFAE/kg/d) 1μgFAE/kg/d伊班卓酸盐。
3)试验二组: 在植入植入体以后每天在腹膜内给药
(5μgFAE/kg/d) 5μgFAE/kg/d伊班卓酸盐。
4)试验三组: 在植入植入体以后每天在腹膜内给药
(25m4)试验三组 25μgFAE/kg/d伊班卓酸盐。
(25μgFAE/kg/d)
所述动物在规定的如下11个日期(植入手术后的天数)致死:0、4、7、10、14、18、22、27、32、37和42。
其它步骤按试验说明进行。
评价:
用伊班卓酸盐治疗的试验组的骨整合结果,比不治疗的试验组有明显的改善。在不治疗的试验组中,37天后出现几乎完全的向内生长,而在使用25μgFAE/kg/d伊班卓酸盐治疗的试验组中,令人惊奇地,仅仅18天以后即完全整合,也就是说用伊班卓酸盐处理后具有50%以上的时间优势。
实施例2
2a)在服用1μgFAE/kg/d、5μgFAE/kg/d和25μgFAE/kg/d伊班卓酸盐以后,在规定时间内,与不使用该药治疗的对照组相比,在6个月大的大鼠的骨骼内的钛植入体和羟磷灰石涂层植入体的骨整合情况有极大不同。
2b)在每天一次以总量1μgFAE/kg/d、5μgFAE/kg/d和25μgFAE/kg/d服用伊班卓酸盐丸剂后,在规定时间内,与不使用该药治疗的对照组相比,在6个月大的大鼠的骨骼内的钛植入体和羟磷灰石涂层植入体的骨整合情况有极大不同。
2c)在规定时间内,在6个月大的大鼠的骨骼内的钛植入体和羟磷灰石涂层植入体的骨整合情况,对于整个期间采用丸剂给药和累积给药有极大不同。
组成7个试验组,并在15-20天后,优选在18天之后进行评价。规定的时间如实施例1(使用15只试验动物的统计学上足够的数量,显示各组之间的极大不同(P<0.01))。
1)对照试验组 手术后在腹膜内给药0.9%NaCl 15-20天
2)试验组 手术后在腹膜内给药1μgFAE/kg/d伊班卓
酸盐15-20天
3)试验组 手术后在腹膜内给药5μgFAE/kg/d伊班卓
酸盐15-20天
4)试验组 手术后在腹膜内给药25μgFAE/kg/d伊班卓
酸盐15-20天
5)试验组 手术后在腹膜内丸剂给药1μgFAE/kg/d伊
班卓酸盐15-20天
6)试验组 手术后在腹膜内丸剂给药5μgFAE/kg/d伊
班卓酸盐15-20天
7)试验组 手术后在腹膜内丸剂给药25μgFAE/kg/d伊
班卓酸盐15-20天
评价:
2a)使用药物治疗的试验组和对照试验组之间有很大不同(与对照试验组相比,在服用25μgFAE/kg/d伊班卓酸盐之后提高50%)。
2b)使用丸剂治疗的试验组和对照试验组之间有很大不同(与对照试验组相比,在服用25μgFAE/kg/d伊班卓酸盐之后提高50%)。
2c)丸剂给药和累积给药之间未发现显著不同。因此单一的丸剂给药具有明显的临床优越性。
Claims (9)
1.伊班卓酸或其生理相容的盐或酯在制备肠胃外给药的溶液形式剂型的药物中的应用,所述药物在手术后立即使用,持续使用2~4周内的短期间以改善不用固粘胶固接的内假体的骨整合。
2.权利要求1的应用,其特征在于,伊班卓酸盐的使用剂量为0.1~100μg/kg体重。
3.权利要求1的应用,其特征在于,伊班卓酸盐的使用剂量为1~100μg/kg体重。
4.权利要求1的应用,其特征在于药物中活性物质的含量为0.01~20mg。
5.权利要求1的应用,其特征在于,每周施药1~7次。
6.权利要求1的应用,其特征在于,施药是周期性和间歇性的。
7.权利要求1的应用,其特征在于,其中所述内假体为髋关节内假体。
8.权利要求1的应用,其特征在于,通过应用伊班卓酸或其生理相容的盐或酯,在手术后5周或少于5周时间内获得髋关节内假体的继发稳定性。
9.权利要求8的应用,其特征在于,在2~4周后获得继发稳定性。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19855976 | 1998-12-04 | ||
DE19855976.3 | 1998-12-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1329495A CN1329495A (zh) | 2002-01-02 |
CN1173704C true CN1173704C (zh) | 2004-11-03 |
Family
ID=7889968
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998140260A Expired - Fee Related CN1173704C (zh) | 1998-12-04 | 1999-11-29 | 伊班卓酸盐在促进内假体骨整合中的应用 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6680307B1 (zh) |
EP (2) | EP1135140B1 (zh) |
JP (1) | JP3793023B2 (zh) |
KR (1) | KR100453779B1 (zh) |
CN (1) | CN1173704C (zh) |
AR (1) | AR020017A1 (zh) |
AT (1) | ATE303153T1 (zh) |
AU (1) | AU756540B2 (zh) |
BR (1) | BR9915927A (zh) |
CA (1) | CA2353528C (zh) |
DE (1) | DE69927048T2 (zh) |
DK (1) | DK1135140T3 (zh) |
ES (1) | ES2247842T3 (zh) |
PT (1) | PT1135140E (zh) |
TR (1) | TR200101546T2 (zh) |
WO (1) | WO2000033849A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200104140B (zh) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002004038A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-17 | Hopital Orthopedique De La Suisse Romande | Active biocoating for bone implant |
EP1228761A3 (en) * | 2001-02-01 | 2003-01-15 | Riderway Corporation | Liquid pharmaceutical composition for treating bone diseases |
TWI349553B (en) * | 2001-12-21 | 2011-10-01 | Procter & Gamble | Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover |
MXPA04009586A (es) * | 2002-05-10 | 2005-01-11 | Hoffmann La Roche | Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis. |
SI1596870T2 (sl) * | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
EP1508343B1 (en) * | 2003-08-21 | 2015-11-04 | AddBIO AB | Bisphosponate coated implant device and method therefor |
CA2594717C (en) * | 2005-02-01 | 2015-01-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ibandronate polymorph b |
BRPI0607092A2 (pt) * | 2005-02-01 | 2009-08-04 | Hoffmann La Roche | polimorfo cristalino de monoidrato de sal monossódico de ácido 3-(n-metil-n-pentil) amino-1-hidroxipropano-1, 1-difosfÈnico, ibandronato, processo para a preparação de um polimorfo de ibandronato cristalino, e composição farmacêutica que o compreende |
US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3623397A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
WO1994014455A1 (en) | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss |
US5403829A (en) | 1993-03-24 | 1995-04-04 | Leiras Oy | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery |
FI92465C (fi) * | 1993-04-14 | 1994-11-25 | Risto Tapani Lehtinen | Menetelmä endo-osteaalisten materiaalien käsittelemiseksi |
US5646134A (en) | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
GB9408775D0 (en) | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
WO1996039107A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices |
CA2274789A1 (en) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for stimulating bone growth |
-
1999
- 1999-11-29 JP JP2000586341A patent/JP3793023B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-29 ES ES99958135T patent/ES2247842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-29 EP EP99958135A patent/EP1135140B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-29 EP EP05018801A patent/EP1614422A3/en not_active Withdrawn
- 1999-11-29 DK DK99958135T patent/DK1135140T3/da active
- 1999-11-29 AT AT99958135T patent/ATE303153T1/de active
- 1999-11-29 WO PCT/EP1999/009252 patent/WO2000033849A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-29 BR BR9915927-9A patent/BR9915927A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-29 DE DE69927048T patent/DE69927048T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-29 TR TR2001/01546T patent/TR200101546T2/xx unknown
- 1999-11-29 US US09/857,035 patent/US6680307B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-29 KR KR10-2001-7006860A patent/KR100453779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-29 AU AU15577/00A patent/AU756540B2/en not_active Ceased
- 1999-11-29 PT PT99958135T patent/PT1135140E/pt unknown
- 1999-11-29 CN CNB998140260A patent/CN1173704C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-29 CA CA002353528A patent/CA2353528C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-03 AR ARP990106158A patent/AR020017A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-21 ZA ZA200104140A patent/ZA200104140B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2247842T3 (es) | 2006-03-01 |
WO2000033849A1 (en) | 2000-06-15 |
KR20010093137A (ko) | 2001-10-27 |
DE69927048D1 (de) | 2005-10-06 |
CA2353528C (en) | 2007-04-24 |
DE69927048T2 (de) | 2006-06-08 |
ATE303153T1 (de) | 2005-09-15 |
DK1135140T3 (da) | 2005-12-19 |
EP1135140A1 (en) | 2001-09-26 |
KR100453779B1 (ko) | 2004-10-20 |
ZA200104140B (en) | 2002-08-21 |
US6680307B1 (en) | 2004-01-20 |
JP3793023B2 (ja) | 2006-07-05 |
EP1614422A2 (en) | 2006-01-11 |
AU1557700A (en) | 2000-06-26 |
EP1614422A3 (en) | 2009-02-18 |
BR9915927A (pt) | 2001-08-21 |
CN1329495A (zh) | 2002-01-02 |
EP1135140B1 (en) | 2005-08-31 |
JP2002531509A (ja) | 2002-09-24 |
CA2353528A1 (en) | 2000-06-15 |
AR020017A1 (es) | 2002-03-27 |
TR200101546T2 (tr) | 2001-11-21 |
PT1135140E (pt) | 2005-10-31 |
AU756540B2 (en) | 2003-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0649309B1 (fr) | Utilisation de particules d'un sel de calcium biocompatible et bioresorbable comme ingredient actif dans la preparation d'un medicament destine au traitement local des maladies demineralisantes de l'os | |
EP0696923B1 (en) | A method of treating endo-osteal materials | |
DE69729647T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von wenigkristallinem Calciumphosphat und Verfahren zu dessen Verwendung | |
EP0664133B1 (en) | Preparation "ostim apatite" for stimulating growth in bone tissue | |
Jamali et al. | Hydroxyapatite/calcium carbonate (HA/CC) vs. plaster of Paris: a histomorphometric and radiographic study in a rabbit tibial defect model. | |
Chiapasco et al. | Clinical outcome of the use of fresh frozen allogeneic bone grafts for the reconstruction of severely resorbed alveolar ridges: preliminary results of a prospective study. | |
JPH08508655A (ja) | 診療および外科学に使用し得る半合成材料 | |
CN1173704C (zh) | 伊班卓酸盐在促进内假体骨整合中的应用 | |
EP2384199B1 (en) | Enhanced medical implant | |
Marchac et al. | Use of coral granules in the craniofacial skeleton | |
US20220023493A1 (en) | Compositions and methods for regeneration of bone tissue | |
Beirne et al. | Mandibular augmentation with hydroxyapatite | |
Lee et al. | Vertical augmentation of a severely atrophied posterior mandibular alveolar ridge for a dental implant using a patient-specific 3D printed PCL/BGS7 scaffold: A technical note | |
JP5898500B2 (ja) | 硬組織再生促進剤 | |
RU2410050C2 (ru) | Способ ускорения регенерации костной ткани при проведении остеосинтеза | |
Saraswathy et al. | A new bio-inorganic composite as bone grafting material: in vivo study | |
Cranin et al. | A polymeric bone replacement material in human oral and maxillofacial surgery | |
Prat et al. | A Novel Technique for Creating a 3D-Printed Total Talus Antibiotic-Impregnated Cement Spacer for a Rare Case of Osteomyelitis of the Talus | |
Banerjee | 3D Printed Calcium Phosphate Scaffolds and Coatings on Titanium Alloys for Orthopedic Applications: Effects of Dopants and Natural Medicinal Compounds on Biological Properties | |
Korkmaz et al. | The effect of anterior interbody cage boron application in rabbit vertebrae on bone fusion and fusion quality | |
Gabr et al. | Effect of calcitonin intra muscular injection on bone formation around titanium dental implants in dogs (A histological study) | |
Emara et al. | Histological studies on the use of bovine bone chips and composite as bone graft substitutes in reconstruction of gap defects in canine tibia. | |
Hueler | Evaluation of 59 CAD/CAM custom total temporomandibular joint prostheses | |
LV14171B (lv) | Līdzeklis kaulaudu rezorbcijas un atrofijas rašanās novēršanai endoprotezēšanā | |
Sandor | USe Of COral GranuleS in the CraniOfaCial SkeletOn |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20041103 Termination date: 20171129 |