JP2002531509A - 体内プロテーゼの骨統合を促進するためのイバンドロネートの使用 - Google Patents
体内プロテーゼの骨統合を促進するためのイバンドロネートの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、セメントなし固定体内プロテーゼの骨統合を改善する、イバンドロン酸（１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−１，１−ジホスホン酸）又は生理学的に適合性を有するその塩又はエステルの使用に関する。イバンドロネート又はその塩は体内プロテーゼ挿入後直ちに短期間で適用され、インプラントの二次安定性が、術後たった５週間以内で得られるという驚くべき結果が得られる。
Description
【０００１】 本発明は、セメントなしで固定された体内プロテーゼの骨統合を改善するため
の、イバンドロン酸（１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミ
ノプロピル−１，１−ジホスホン酸）又はその生理学的に適合性を有する塩若し
くはエステルの使用に関する。イバンドロネート又はその塩は、体内プロテーゼ
挿入直後に短期間適用されると、移植片の二次的安定化が術後わずか５週以内に
得られるという驚くべき結果をもたらす。
の、イバンドロン酸（１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミ
ノプロピル−１，１−ジホスホン酸）又はその生理学的に適合性を有する塩若し
くはエステルの使用に関する。イバンドロネート又はその塩は、体内プロテーゼ
挿入直後に短期間適用されると、移植片の二次的安定化が術後わずか５週以内に
得られるという驚くべき結果をもたらす。
【０００２】 骨は主に支持体として働き、その結果、単純な構造材とみなされることが多い
。しかし、骨は、それが暴露される広範な要件、刺激及び病毒に適合した複雑な
生体物質である。体内プロテーゼは、骨及び関節の代用物として利用可能である
。しかし、体内プロテーゼは、生体力学的に高度に洗練されている場合でさえ、
環境因子及び負荷因子に対して能動的な影響を及ぼさない。
。しかし、骨は、それが暴露される広範な要件、刺激及び病毒に適合した複雑な
生体物質である。体内プロテーゼは、骨及び関節の代用物として利用可能である
。しかし、体内プロテーゼは、生体力学的に高度に洗練されている場合でさえ、
環境因子及び負荷因子に対して能動的な影響を及ぼさない。
【０００３】 世界中で年に約１５０万個の股関節体内プロテーゼが、ドイツ国内での約１２
０，０００個を含め、移植されている。また、相当数の他の関節プロテーゼ、例
えば膝関節、足根関節及び肩関節体内プロテーゼがある。一次移植された体内プ
ロテーゼの数、特に交換を要するものの数は増加し続けると予想される。その間
にも、比較的若い患者に体内プロテーゼが供される。人の平均余命はますます延
び、その結果、場合によっては、患者個人にとって生存中に３回又は４回までの
プロテーゼ交換が予想され得る。最初の手術、及び特に、必要とされた交換手術
の際に骨物質を温存するため、また、プロテーゼのより長い推定生存期間のせい
で、セメントなしのインプラントがますます使用されている。体内プロテーゼを
必要とする若年患者は、特にこの種の組織温存処理の恩恵を受けるであろう。よ
り長寿命の体内プロテーゼは又、増大する平均余命故に、また、経済的理由から
必要である。
０，０００個を含め、移植されている。また、相当数の他の関節プロテーゼ、例
えば膝関節、足根関節及び肩関節体内プロテーゼがある。一次移植された体内プ
ロテーゼの数、特に交換を要するものの数は増加し続けると予想される。その間
にも、比較的若い患者に体内プロテーゼが供される。人の平均余命はますます延
び、その結果、場合によっては、患者個人にとって生存中に３回又は４回までの
プロテーゼ交換が予想され得る。最初の手術、及び特に、必要とされた交換手術
の際に骨物質を温存するため、また、プロテーゼのより長い推定生存期間のせい
で、セメントなしのインプラントがますます使用されている。体内プロテーゼを
必要とする若年患者は、特にこの種の組織温存処理の恩恵を受けるであろう。よ
り長寿命の体内プロテーゼは又、増大する平均余命故に、また、経済的理由から
必要である。
【０００４】 したがって、骨の中のインプラント床が最終的に安定するまで、術後の期間に
生じる過程及び形態変化並びに、セメントなしのインプラント固定が好ましい方
法になったため、特にセメントなしの体内プロテーゼの一次及び二次安定性に関
する知識を特別に考慮しなければならない。
生じる過程及び形態変化並びに、セメントなしのインプラント固定が好ましい方
法になったため、特にセメントなしの体内プロテーゼの一次及び二次安定性に関
する知識を特別に考慮しなければならない。
【０００５】 インプラントの「一次安定性」は、プロテーゼを骨の中に移植した直後の状況
と説明される。プロテーゼは、その末端部を介して、骨幹（皮質）の骨髄内管又
は転子隆起の近位骨幹端に固定される。この一次安定性は、プロテーゼがまだ骨
の中に取り込まれていないため、質的（qualitative）でしかない。
と説明される。プロテーゼは、その末端部を介して、骨幹（皮質）の骨髄内管又
は転子隆起の近位骨幹端に固定される。この一次安定性は、プロテーゼがまだ骨
の中に取り込まれていないため、質的（qualitative）でしかない。
【０００６】 特に股関節プロテーゼの場合の二次安定性は、普通、骨がプロテーゼ表面へと
成長した後わずか数ヶ月で達成される（骨統合）。したがって、質的安定化（qu
alitative stabilisation）に加えて、プロテーゼの長期安定性を保証する量的
成分（quantitative component）が得られる。
成長した後わずか数ヶ月で達成される（骨統合）。したがって、質的安定化（qu
alitative stabilisation）に加えて、プロテーゼの長期安定性を保証する量的
成分（quantitative component）が得られる。
【０００７】 一次安定性から二次安定性への過程は種々の段階を経過する。プロテーゼ移植
後の第一段階は、骨の部分死を特徴とする。手術直後、隣接する骨の大部分は無
傷である。その後、プロテーゼ界面（プロテーゼと骨との接触面）の近接部で数
ミリメートルに渡って骨の部分死が起こる。なおも生きている骨と死んだ骨との
境界で拡張血管及び多形核細胞の浸潤がすぐに起こり、繊維芽細胞、骨芽細胞及
び破骨細胞が続く。次の段階で修復が起こる。死んだ骨組織が肉芽組織及び結合
組織によって浸潤される。マクロファージ及び巨細胞がときおり観察される。新
たに形成した骨が死んだ骨の上に重なる。
後の第一段階は、骨の部分死を特徴とする。手術直後、隣接する骨の大部分は無
傷である。その後、プロテーゼ界面（プロテーゼと骨との接触面）の近接部で数
ミリメートルに渡って骨の部分死が起こる。なおも生きている骨と死んだ骨との
境界で拡張血管及び多形核細胞の浸潤がすぐに起こり、繊維芽細胞、骨芽細胞及
び破骨細胞が続く。次の段階で修復が起こる。死んだ骨組織が肉芽組織及び結合
組織によって浸潤される。マクロファージ及び巨細胞がときおり観察される。新
たに形成した骨が死んだ骨の上に重なる。
【０００８】 第三段階は２年まで続き、その間にプロテーゼが安定する。この期間中、死ん
だ骨の物質は崩壊し、網状骨及び層板骨によって代わられる。再構成過程の最後
で、骨とプロテーゼの平滑面との間に結合組織の細い合わせ目がしばしば残る。
これらの段階は又、患者個人の特性、例えば骨代謝（骨粗鬆、骨減少、若年）並
びに外来的な因子、例えば術後のプロテーゼに対する応力の解除及びリハビリテ
ーションの形態によって影響される。
だ骨の物質は崩壊し、網状骨及び層板骨によって代わられる。再構成過程の最後
で、骨とプロテーゼの平滑面との間に結合組織の細い合わせ目がしばしば残る。
これらの段階は又、患者個人の特性、例えば骨代謝（骨粗鬆、骨減少、若年）並
びに外来的な因子、例えば術後のプロテーゼに対する応力の解除及びリハビリテ
ーションの形態によって影響される。
【０００９】 セメント固定法に対するセメントなしの固定の欠点は、既存の知識によると、
プロテーゼの二次安定化が６〜８週以上の期間の後でしか起こらないということ
である。
プロテーゼの二次安定化が６〜８週以上の期間の後でしか起こらないということ
である。
【００１０】 Hofmannら（Progression of human bone ingrowth into porous-coated impla
nts. Acta Orthop Scan 1997; 68(2): 161-166は、股関節プロテーゼの二次安定
化が最長で９ヶ月を要することを開示している。同氏の研究の結果は、人の海綿
質骨の内成長が１日約１マイクロメートルの速度で起こるという事実によって説
明される。表面処理されたプロテーゼが使用されるとしても、プロテーゼの達成
可能な最大内成長は、術後９ヶ月より前には起こらない。これは、Krugerらの観
察結果（Teilbelastng oder Vollbelastung-Therapiestrategie nach zementfre
ier Hufttotalendoprothese Orthop Praxis 1998; 34(5): 287-293）と符合する
。すべてのケースで、Krugerは、術後最初の６ヶ月間にプロテーゼ軸部の更なる
焼結（sintering）を認め、グルエン（Gruen）ゾーン１にかすかな硬化線が形成
していた。また、Wallら（Auswertung der Osseointegration von zementlosen
Huftprothesenstielen mit Computerauswertung digitaler Rontgendensitometr
ie Orthop. Praxis 34: 73-77 1998）は、２種類のプロテーゼのどちらを調査
したかにかかわらず、術後最初の６ヶ月間に全 Gruenゾーンの骨組織の光学密度
の１８％の減少を示した。その後ではじめて骨密度の新たな増加があり、術後２
４ヶ月かけてようやく出発値の９２〜９７％に達した。したがって、多くの施設
では、患者は、術後６ヶ月まで、手術を受けた脚を応力を受けない状態に維持し
ておく。これは、プロテーゼが骨の中に更に深く沈み込んだり、骨折を起こさせ
たりすることを防ぐためである。
nts. Acta Orthop Scan 1997; 68(2): 161-166は、股関節プロテーゼの二次安定
化が最長で９ヶ月を要することを開示している。同氏の研究の結果は、人の海綿
質骨の内成長が１日約１マイクロメートルの速度で起こるという事実によって説
明される。表面処理されたプロテーゼが使用されるとしても、プロテーゼの達成
可能な最大内成長は、術後９ヶ月より前には起こらない。これは、Krugerらの観
察結果（Teilbelastng oder Vollbelastung-Therapiestrategie nach zementfre
ier Hufttotalendoprothese Orthop Praxis 1998; 34(5): 287-293）と符合する
。すべてのケースで、Krugerは、術後最初の６ヶ月間にプロテーゼ軸部の更なる
焼結（sintering）を認め、グルエン（Gruen）ゾーン１にかすかな硬化線が形成
していた。また、Wallら（Auswertung der Osseointegration von zementlosen
Huftprothesenstielen mit Computerauswertung digitaler Rontgendensitometr
ie Orthop. Praxis 34: 73-77 1998）は、２種類のプロテーゼのどちらを調査
したかにかかわらず、術後最初の６ヶ月間に全 Gruenゾーンの骨組織の光学密度
の１８％の減少を示した。その後ではじめて骨密度の新たな増加があり、術後２
４ヶ月かけてようやく出発値の９２〜９７％に達した。したがって、多くの施設
では、患者は、術後６ヶ月まで、手術を受けた脚を応力を受けない状態に維持し
ておく。これは、プロテーゼが骨の中に更に深く沈み込んだり、骨折を起こさせ
たりすることを防ぐためである。
【００１１】 Burkeら（Micromotion of cemented and uncemented femoral components. J
Bone Joint Surg 73B: 33-38 1991）によると、プロテーゼ中への骨の二次統合
は、病的微動（＞１５０マイクロメートル）によって乱されると、結果的に、骨
とプロテーゼとの界面上に結合組織の形成を招く。このこと及びその結果の骨折
の危険性が、長期にわたりプロテーゼにかかる応力を軽減することを必要にする
。これは、患者のリハビリテーションを大幅に遅らせ、より長期に及ぶ苦痛の訴
えをより多くもたらすかもしれない。
Bone Joint Surg 73B: 33-38 1991）によると、プロテーゼ中への骨の二次統合
は、病的微動（＞１５０マイクロメートル）によって乱されると、結果的に、骨
とプロテーゼとの界面上に結合組織の形成を招く。このこと及びその結果の骨折
の危険性が、長期にわたりプロテーゼにかかる応力を軽減することを必要にする
。これは、患者のリハビリテーションを大幅に遅らせ、より長期に及ぶ苦痛の訴
えをより多くもたらすかもしれない。
【００１２】 他方、骨に対する機械的負荷の減少（応力遮蔽）は、１年にも及ぶことがある
プロテーゼ周辺の骨の萎縮を生じさせ、セメントなしプロテーゼの早期弛みの理
由とみなされている。
プロテーゼ周辺の骨の萎縮を生じさせ、セメントなしプロテーゼの早期弛みの理
由とみなされている。
【００１３】 手術、クリニックにおける術後治療の期間、リハビリテーション段階での非生
産的期間、若年患者の労働過程への再統合及び後続の手術は、結果的に、莫大な
費用をコミュニティーに課す。
産的期間、若年患者の労働過程への再統合及び後続の手術は、結果的に、莫大な
費用をコミュニティーに課す。
【００１４】 体内プロテーゼ交換後の初期的及び長期的結果を改善するためのこれに対する
主な提案は、力の近位誘導、回転安定性、表面被覆及びセメントなし体内プロテ
ーゼのプレス・フィットによってプロテーゼの設計を改善することである。現在
の臨床治療では、体内プロテーゼの内成長を増大させるための薬物は使用されて
いないが、セメントなしインプラントと成長因子（例えばＢＭＰ）との併用が最
近の研究で研究されている（Proceedings of the annual meeting of the ORS 5
, 245, 339, 599 1998 New Orleans）。
主な提案は、力の近位誘導、回転安定性、表面被覆及びセメントなし体内プロテ
ーゼのプレス・フィットによってプロテーゼの設計を改善することである。現在
の臨床治療では、体内プロテーゼの内成長を増大させるための薬物は使用されて
いないが、セメントなしインプラントと成長因子（例えばＢＭＰ）との併用が最
近の研究で研究されている（Proceedings of the annual meeting of the ORS 5
, 245, 339, 599 1998 New Orleans）。
【００１５】 他方、アミノ−ビスホスホネート基からの薬物は、「骨リモデリング」に対し
てプラスの影響を有し、特に骨粗鬆症の探求において、骨量及び骨質の増大を生
じさせる。ビスホスホネート類の生物学的及び物理的性質に係る前臨床知識は、
約３０年に渡って利用可能である。
てプラスの影響を有し、特に骨粗鬆症の探求において、骨量及び骨質の増大を生
じさせる。ビスホスホネート類の生物学的及び物理的性質に係る前臨床知識は、
約３０年に渡って利用可能である。
【００１６】 各ビスホスホネートは、それ自体の化学的、生物学的及び生理学的性質、ひい
てはそれ自体の活性プロフィールを有している。ビスホスホネート類は、特に骨
外科で使用することができる。
てはそれ自体の活性プロフィールを有している。ビスホスホネート類は、特に骨
外科で使用することができる。
【００１７】 例えば、骨外科におけるビスホスホネート類の使用がＷＯ９４／２１２６６Ａ
１より既知である。骨組織の形成を増大させる、及び／又は、移植後の合併症を
なくすため、特にクロドロネート（clodronate）が移植手術の前及び／又は後で
使用されている。用量：０．０１〜１００mg/kg・dayが開示され、非経口では０
．５〜２０mg/kg・day、静脈投与では０．５〜５mg/kg・day、経口では１０〜１０
０mg/kg・dayが好ましい。
１より既知である。骨組織の形成を増大させる、及び／又は、移植後の合併症を
なくすため、特にクロドロネート（clodronate）が移植手術の前及び／又は後で
使用されている。用量：０．０１〜１００mg/kg・dayが開示され、非経口では０
．５〜２０mg/kg・day、静脈投与では０．５〜５mg/kg・day、経口では１０〜１０
０mg/kg・dayが好ましい。
【００１８】 治療は、手術の１〜３週前に開始する、及び／又は術後、好ましくは１〜６ヶ
月間継続することが推奨されている。骨移植の場合、処理した動物におけるほぼ
すべての移植片において３５日後に新たな骨の形成が生じることがわかった。外
植した骨−歯インプラントに関して、４週間のクロドロネート治療（手術前１週
間、術後３週間）の後、骨形成が、クロドロネート治療を受けなかった患者より
も盛んであることがわかった。
月間継続することが推奨されている。骨移植の場合、処理した動物におけるほぼ
すべての移植片において３５日後に新たな骨の形成が生じることがわかった。外
植した骨−歯インプラントに関して、４週間のクロドロネート治療（手術前１週
間、術後３週間）の後、骨形成が、クロドロネート治療を受けなかった患者より
も盛んであることがわかった。
【００１９】 体内プロテーゼの弛み及び移動を治療及び／又は防止するためのビスホスホネ
ート類が、ＷＯ９４／３０４２１Ａ１、ＷＯ９５／２８９３６Ａ１及びＵＳ５６
４６１３４に記載されている。
ート類が、ＷＯ９４／３０４２１Ａ１、ＷＯ９５／２８９３６Ａ１及びＵＳ５６
４６１３４に記載されている。
【００２０】 ＷＯ９５／３０４２１Ａ１によると、手術前、手術中及び術後にビスホスホネ
ートを投与することによってプロテーゼの弛み及び移動を防ぐことが推奨されて
いる。提案される用量は、連続的に、すなわち毎日又は周期的に投与されて、０
．００２〜３．４０mg/kg、好ましくは０．０１〜２．４０mg/kgである。被験動
物（ヒツジ）が手術直後からビスホスホネートの静脈投与で治療された。必要な
らば、治療は、間隔をおいて、例えば４又は８週間おきに継続すべきである。月
に一度、プロテーゼの座部が検査され、１年後、更なる検査が、該化合物がプロ
テーゼの弛みを適切に防止することを示した。詳細な結果は開示されていない。
また、どのような物質が使用されたのかは述べられていない。実施例は、パミド
ロネート（pamidronate）、レセドロネート（risedronate）及びＥＢ１０５３の
投与を示しているため、これらの化合物が好ましいと思われる。
ートを投与することによってプロテーゼの弛み及び移動を防ぐことが推奨されて
いる。提案される用量は、連続的に、すなわち毎日又は周期的に投与されて、０
．００２〜３．４０mg/kg、好ましくは０．０１〜２．４０mg/kgである。被験動
物（ヒツジ）が手術直後からビスホスホネートの静脈投与で治療された。必要な
らば、治療は、間隔をおいて、例えば４又は８週間おきに継続すべきである。月
に一度、プロテーゼの座部が検査され、１年後、更なる検査が、該化合物がプロ
テーゼの弛みを適切に防止することを示した。詳細な結果は開示されていない。
また、どのような物質が使用されたのかは述べられていない。実施例は、パミド
ロネート（pamidronate）、レセドロネート（risedronate）及びＥＢ１０５３の
投与を示しているため、これらの化合物が好ましいと思われる。
【００２１】 ＷＯ９５／２８９３６Ａ１及びＵＳ５６４６１３４によると、ビスホスホネー
ト類、好ましくはアレンドロネート（alendronate）を使用して、骨吸収を抑制
することによってプロテーゼ周辺の骨損失を防ぎ、骨損失に伴う痛みを軽減して
いる。アレンドロネートは、好ましくは経口的又は非経口的に適用され、或いは
又、手術中の骨への固定を増進するため、整形外科インプラントをビスホスホネ
ートで被覆することもできる。有効量は、１．５〜３０００μg/kg体重、好まし
くは１０μg/kg体重である。骨吸収は、完全に止めることはできないが、多めの
量のアレンドロネートを用いる治療によって相当に遅らされる。
ト類、好ましくはアレンドロネート（alendronate）を使用して、骨吸収を抑制
することによってプロテーゼ周辺の骨損失を防ぎ、骨損失に伴う痛みを軽減して
いる。アレンドロネートは、好ましくは経口的又は非経口的に適用され、或いは
又、手術中の骨への固定を増進するため、整形外科インプラントをビスホスホネ
ートで被覆することもできる。有効量は、１．５〜３０００μg/kg体重、好まし
くは１０μg/kg体重である。骨吸収は、完全に止めることはできないが、多めの
量のアレンドロネートを用いる治療によって相当に遅らされる。
【００２２】 本発明の目的は、二次安定性をできるだけ速く達成し、ひいては患者のリハビ
リテーションを加速することにより、体内プロテーゼの骨統合を改善することで
ある。
リテーションを加速することにより、体内プロテーゼの骨統合を改善することで
ある。
【００２３】 予想外にも、イバンドロン酸（ibandronic acid）（１−ヒドロキシ−３−（
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−１，１−ジホスホン酸）又は生理
学的に適合性を有するその塩若しくはエステルの手術直後の短期適用により、体
内プロテーゼ、特に関節プロテーゼ、例えば膝関節、足根関節又は肩関節プロテ
ーゼ、特に好ましくは股関節プロテーゼの骨統合が加速され、わずか５週後、好
ましくは２〜４週後にプロテーゼの二次安定化が達成されることがわかった。「
骨統合（osseointegration）」とは、生きた骨と負荷下のインプラントの表面と
の直接的な構造的且つ機能的結合をいう。
Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノプロピル−１，１−ジホスホン酸）又は生理
学的に適合性を有するその塩若しくはエステルの手術直後の短期適用により、体
内プロテーゼ、特に関節プロテーゼ、例えば膝関節、足根関節又は肩関節プロテ
ーゼ、特に好ましくは股関節プロテーゼの骨統合が加速され、わずか５週後、好
ましくは２〜４週後にプロテーゼの二次安定化が達成されることがわかった。「
骨統合（osseointegration）」とは、生きた骨と負荷下のインプラントの表面と
の直接的な構造的且つ機能的結合をいう。
【００２４】 手術中から始まり約２〜４週間、週１〜７回又は周期的に実施される（患者個
人の特性、例えば年齢、性別及び骨代謝（骨粗鬆、骨減少、若年）に依存する）
イバンドロネートの短期投与は、破骨細胞によって生じる骨吸収を防ぎ、造骨細
胞反応の優勢のおかげで、プロテーゼ上の骨成長の増大を促進する。結果、プロ
テーゼ周囲の骨量が急増する。イバンドロネート投与の結果として、より多量の
統合した骨が形成し、その成熟が早まり、プロテーゼ周囲の骨減少が回避される
。特に股関節手術の場合における患者の無傷の骨に対する機械的負荷の減少の期
間を相当に減らすことができるため、骨萎縮のリスクはゼロ又は無視しうる程度
であった。
人の特性、例えば年齢、性別及び骨代謝（骨粗鬆、骨減少、若年）に依存する）
イバンドロネートの短期投与は、破骨細胞によって生じる骨吸収を防ぎ、造骨細
胞反応の優勢のおかげで、プロテーゼ上の骨成長の増大を促進する。結果、プロ
テーゼ周囲の骨量が急増する。イバンドロネート投与の結果として、より多量の
統合した骨が形成し、その成熟が早まり、プロテーゼ周囲の骨減少が回避される
。特に股関節手術の場合における患者の無傷の骨に対する機械的負荷の減少の期
間を相当に減らすことができるため、骨萎縮のリスクはゼロ又は無視しうる程度
であった。
【００２５】 好ましくは、イバンドロン酸のナトリウム塩が使用される。
【００２６】 イバンドロン酸又は薬学的に許容し得るその塩、好ましくはナトリウム塩は、
当該技術分野においてよく知られている。イバンドロン酸又は薬学的に許容し得
るその塩は、例えばヨーロッパ特許出願第２５２，５０４号及び米国特許第４，
９２７，８１４号に記載されている。
当該技術分野においてよく知られている。イバンドロン酸又は薬学的に許容し得
るその塩は、例えばヨーロッパ特許出願第２５２，５０４号及び米国特許第４，
９２７，８１４号に記載されている。
【００２７】 イバンドロン酸又は薬学的に許容し得るその塩は、液体、固体として、又はエ
アロゾル形態で経口的に、又は経腸的、非経口的、局所的、経鼻的、経肺的又は
経直腸的に、すべての従来の非毒性の薬学的に許容される賦形剤、佐剤及び添加
物において投与することができる。「非経口的」とは、皮下、静脈内及び筋肉内
投与又は注入を含む。経口適用剤形は、例えば、以下の群、例えば香味剤、甘味
剤、染料及び防腐剤からの１種以上の添加物を含有することができる錠剤、カプ
セル、糖衣丸、シロップ、溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤等である
ことができる。経口適用剤形は、活性成分を、錠剤、カプセル、糖衣丸等を製造
するのに適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；デンプン
、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（
例えばステアリン酸）、ピーナッツ油、オリーブ油、パラフィン、ミグリオール
（miglyol）、ゼラチン、寒天、ステアリン酸マグネシウム、蜜ロウ、セチルア
ルコール、レシチン、グリセロール、動物性若しくは植物性脂肪又は高分子量ポ
リマー、例えばポリエチレングリコールとともに含有する。錠剤、カプセル、糖
衣丸等には、胃における望まない副作用を防ぐ、又は胃腸管での吸収を遅らせ、
それによって作用期間を延ばすため、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジ
ステアリン酸グリセリルの適当な被覆を施すことができる。注射に好ましい媒体
は、必要ならば通常の添加物、例えば、安定剤及び可溶化剤を含有する無菌の注
入可能な水性又は油性の溶液又は懸濁液である。そのような添加物の例は、水、
等張食塩水、１，３−ブタンジオール、脂肪酸、例えばオレイン酸、モノジグリ
セリド又はミグリオールである。直腸用は、常温で固形であり、直腸温度で液状
になるすべての適当な非刺激性添加物、例えばココアバター又はポリエチレング
リコールでできていることができる。通常の薬学的賦形剤は、エアロゾル形態で
適用することができる。通常の薬学的添加物を含むクリーム、チンキ、ゲル、溶
液又は懸濁液等は外用である。
アロゾル形態で経口的に、又は経腸的、非経口的、局所的、経鼻的、経肺的又は
経直腸的に、すべての従来の非毒性の薬学的に許容される賦形剤、佐剤及び添加
物において投与することができる。「非経口的」とは、皮下、静脈内及び筋肉内
投与又は注入を含む。経口適用剤形は、例えば、以下の群、例えば香味剤、甘味
剤、染料及び防腐剤からの１種以上の添加物を含有することができる錠剤、カプ
セル、糖衣丸、シロップ、溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル剤等である
ことができる。経口適用剤形は、活性成分を、錠剤、カプセル、糖衣丸等を製造
するのに適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；デンプン
、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散ケイ酸、高分子量脂肪酸（
例えばステアリン酸）、ピーナッツ油、オリーブ油、パラフィン、ミグリオール
（miglyol）、ゼラチン、寒天、ステアリン酸マグネシウム、蜜ロウ、セチルア
ルコール、レシチン、グリセロール、動物性若しくは植物性脂肪又は高分子量ポ
リマー、例えばポリエチレングリコールとともに含有する。錠剤、カプセル、糖
衣丸等には、胃における望まない副作用を防ぐ、又は胃腸管での吸収を遅らせ、
それによって作用期間を延ばすため、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジ
ステアリン酸グリセリルの適当な被覆を施すことができる。注射に好ましい媒体
は、必要ならば通常の添加物、例えば、安定剤及び可溶化剤を含有する無菌の注
入可能な水性又は油性の溶液又は懸濁液である。そのような添加物の例は、水、
等張食塩水、１，３−ブタンジオール、脂肪酸、例えばオレイン酸、モノジグリ
セリド又はミグリオールである。直腸用は、常温で固形であり、直腸温度で液状
になるすべての適当な非刺激性添加物、例えばココアバター又はポリエチレング
リコールでできていることができる。通常の薬学的賦形剤は、エアロゾル形態で
適用することができる。通常の薬学的添加物を含むクリーム、チンキ、ゲル、溶
液又は懸濁液等は外用である。
【００２８】 したがって、本発明は、手術直後２〜４週間の短期適用によって、セメントな
しで固定された体内プロテーゼの骨統合を改善するための、イバンドロン酸又は
生理学的に適合性を有するその塩若しくはエステルの使用を含む。
しで固定された体内プロテーゼの骨統合を改善するための、イバンドロン酸又は
生理学的に適合性を有するその塩若しくはエステルの使用を含む。
【００２９】 イバンドロネートの１日の静脈等価用量は、好ましくは０．１〜１００μg/kg
体重、好ましくは１〜１００μg/kg体重である。一日当たり２０〜３０μg/kg体
重の用量が特に好ましく、わずか１５〜２０日後に完全な統合が得られる。
体重、好ましくは１〜１００μg/kg体重である。一日当たり２０〜３０μg/kg体
重の用量が特に好ましく、わずか１５〜２０日後に完全な統合が得られる。
【００３０】 本発明に従って使用されるとき、イバンドロネートは、好ましくは、活性物質
を０．０１〜２０mgの割合で含有する非経口用の溶液の形態である。
を０．０１〜２０mgの割合で含有する非経口用の溶液の形態である。
【００３１】 他の適用形態を用いるとき、用量は、適用形態の生物学的利用能に従って調節
しなければならない。
しなければならない。
【００３２】 したがって、本発明は特に、手術直後２〜４週間の短期適用によって、セメン
トなしで固定された体内プロテーゼの骨統合を改善するための、イバンドロン酸
又は生理学的に適合性を有するその塩、好ましくはナトリウム塩若しくはエステ
ルの使用に関する。イバンドロネートは、０．１〜１００μg/kg体重、好ましく
は１〜１００μg/kg体重の用量で使用することができる。イバンドロネートは又
、非経口用の場合、活性物質含量が０．０１〜２０mgである溶液として適用する
ことができる。適用は、週１〜７回実施することができる。上記のようなイバン
ドロン酸の使用は又、間欠的な周期的適用によって実施することもできる。前記
の使用は、股関節体内プロテーゼの骨統合が改善されることを特徴とする。本発
明は又、術後５週間以内に股関節体内プロテーゼの二次安定性を達成するための
、イバンドロン酸又は生理学的に適合性を有するその塩若しくはエステルの使用
に関する。この使用は、２〜４週後に二次安定性が得られることを特徴とする。
トなしで固定された体内プロテーゼの骨統合を改善するための、イバンドロン酸
又は生理学的に適合性を有するその塩、好ましくはナトリウム塩若しくはエステ
ルの使用に関する。イバンドロネートは、０．１〜１００μg/kg体重、好ましく
は１〜１００μg/kg体重の用量で使用することができる。イバンドロネートは又
、非経口用の場合、活性物質含量が０．０１〜２０mgである溶液として適用する
ことができる。適用は、週１〜７回実施することができる。上記のようなイバン
ドロン酸の使用は又、間欠的な周期的適用によって実施することもできる。前記
の使用は、股関節体内プロテーゼの骨統合が改善されることを特徴とする。本発
明は又、術後５週間以内に股関節体内プロテーゼの二次安定性を達成するための
、イバンドロン酸又は生理学的に適合性を有するその塩若しくはエステルの使用
に関する。この使用は、２〜４週後に二次安定性が得られることを特徴とする。
【００３３】 以下、例示する実施例を参照しつつ本発明を更に詳細に説明する。
【００３４】 例 材料及び方法 ６月齢の雌スプレーグドーリーラット（Spregue−Dawley rat）をケージで飼
育し、１２時間の昼夜リズムに付した。食物と水は自由に与えた。法規に従って
ラットを飼育し、餌を与え、Darmstadt Governmental Presidiumの認証を受け、
その監督下で研究を実施した。
育し、１２時間の昼夜リズムに付した。食物と水は自由に与えた。法規に従って
ラットを飼育し、餌を与え、Darmstadt Governmental Presidiumの認証を受け、
その監督下で研究を実施した。
【００３５】 ラットを種々の試験グループの間で無作為に分けた。ケタミン（７５mg/kg）
及びキシラジン（５mg/kg）の腹腔内投与によってラットを麻酔した。両後肢の
毛を剃り、ベタイサドンナ（Betaisadonna）溶液で消毒した。無菌条件下で膝関
節の中央膝蓋骨傍切開を実施し、膝蓋骨を側方に脱臼させた。顆間切痕で骨髄管
を遠位開放し、直径１．０mm径のキルシュナー線で管を大腿骨の近位骨幹端まで
穿孔した。次に、チタンのキルシュナー線を右大腿骨に挿入し、ヒドロキシアパ
タイト被覆したキルシュナー線を左大腿骨に近位骨幹端まで挿入した。アクセス
孔を骨ロウで閉じ、膝蓋骨を元に戻し、施術した脚の伸筋を再構成し、軟組織を
適合させ、皮内縫合によって皮膚を閉じた。次に、後肢が通常の術後動に関して
試験された。ラットをケージの中で自由に動き回らせ、活動状態及び後肢にかか
る負荷を毎日チェックした。
及びキシラジン（５mg/kg）の腹腔内投与によってラットを麻酔した。両後肢の
毛を剃り、ベタイサドンナ（Betaisadonna）溶液で消毒した。無菌条件下で膝関
節の中央膝蓋骨傍切開を実施し、膝蓋骨を側方に脱臼させた。顆間切痕で骨髄管
を遠位開放し、直径１．０mm径のキルシュナー線で管を大腿骨の近位骨幹端まで
穿孔した。次に、チタンのキルシュナー線を右大腿骨に挿入し、ヒドロキシアパ
タイト被覆したキルシュナー線を左大腿骨に近位骨幹端まで挿入した。アクセス
孔を骨ロウで閉じ、膝蓋骨を元に戻し、施術した脚の伸筋を再構成し、軟組織を
適合させ、皮内縫合によって皮膚を閉じた。次に、後肢が通常の術後動に関して
試験された。ラットをケージの中で自由に動き回らせ、活動状態及び後肢にかか
る負荷を毎日チェックした。
【００３６】 例１及び２のようにして、イバンドロネート又は０．９％ＮａＣｌを毎日投与
した。所定の治療期間の後、ラットを二酸化炭素室で安楽死させ、その直後、両
大腿骨を採取し、軟組織を完全に除去し、アルコール中に固定してその後の組織
学的処理に備えた。次に、マクロ形態を判定し、記録するため、完全なラット大
腿骨をＸ線によって並列比較で表示した。骨の変化、例えば海綿質の増減、骨密
度の変化、インプラント上の合わせ目の弛み、骨膜又は骨内膜の変化が生じてい
る区域に特に注意を払った。この場合の評価は純粋に記述的であった。
した。所定の治療期間の後、ラットを二酸化炭素室で安楽死させ、その直後、両
大腿骨を採取し、軟組織を完全に除去し、アルコール中に固定してその後の組織
学的処理に備えた。次に、マクロ形態を判定し、記録するため、完全なラット大
腿骨をＸ線によって並列比較で表示した。骨の変化、例えば海綿質の増減、骨密
度の変化、インプラント上の合わせ目の弛み、骨膜又は骨内膜の変化が生じてい
る区域に特に注意を払った。この場合の評価は純粋に記述的であった。
【００３７】 骨標本の調製 従来切断不可能であった組織の組織学的切片を調製するためのDonath博士の検
鏡試片切断技術（K. Donath, G. Breuner: A method for the study of undecal
cified bones and teeth with attached soft tissue. The Saege-Schliff (saw
ing and grinding) technique., j. Oral Pathology 1982, 11: 318-26）による
標本調製の記述。検鏡試片切断技術は、組織学的診断のために従来切断不可能で
あった組織及び材料（例えばインプラントを支持する長骨）の１０μm未満の薄
片を調製するための十分に試みられた方法である。
鏡試片切断技術（K. Donath, G. Breuner: A method for the study of undecal
cified bones and teeth with attached soft tissue. The Saege-Schliff (saw
ing and grinding) technique., j. Oral Pathology 1982, 11: 318-26）による
標本調製の記述。検鏡試片切断技術は、組織学的診断のために従来切断不可能で
あった組織及び材料（例えばインプラントを支持する長骨）の１０μm未満の薄
片を調製するための十分に試みられた方法である。
【００３８】 組織学 光学顕微鏡下の骨の組織学的観察が、骨成分の全体構造及び分布に関する知識
を与える。Messrs Exakt-Apparatebau（ドイツ、Norderstedt）の精密切断粉砕
装置によって検鏡試片の組織学的固定及び調製を実施した後、トルイジンブルー
で染色した。該染色法は実施しやすく、色の変化が骨成長及び再構成に関する情
報を与える。他の染色法、例えばヘマトキシリン−エオシン染色、ファン・ギー
ソン（van Gieson）染色又はマッソン・ゴルナー（Masson-Golner）染色は、埋
め込まれた組織の良好な表現を与える。そして、得られた標本を写真によって記
録した。結果の定量的評価を組織形態計測によって実施した。
を与える。Messrs Exakt-Apparatebau（ドイツ、Norderstedt）の精密切断粉砕
装置によって検鏡試片の組織学的固定及び調製を実施した後、トルイジンブルー
で染色した。該染色法は実施しやすく、色の変化が骨成長及び再構成に関する情
報を与える。他の染色法、例えばヘマトキシリン−エオシン染色、ファン・ギー
ソン（van Gieson）染色又はマッソン・ゴルナー（Masson-Golner）染色は、埋
め込まれた組織の良好な表現を与える。そして、得られた標本を写真によって記
録した。結果の定量的評価を組織形態計測によって実施した。
【００３９】 組織形態計測 金属インプラント上の骨に覆われた区域を表示し、組織形態計測により、特別
なソフトウェアを使用して計算した。
なソフトウェアを使用して計算した。
【００４０】 例１ １ａ）６月齢スプレーグドーリーラットの骨におけるチタンインプラント及びヒ
ドロキシアパタイト被覆インプラントの骨統合のタイム・シーケンス １ｂ）イバンドロネート１μg FAE/kg/d、５μg FAE/kg/d及び２５μg FAE/kg/d
を投与した後の、６月齢スプレーグドーリーラットの骨におけるチタンインプラ
ント及びヒドロキシルアパタイト被覆インプラントの骨統合のタイム・シーケン
ス（ＦＡＥ＝遊離酸当量、すなわち、すべての用量がそれに関連する）。
ドロキシアパタイト被覆インプラントの骨統合のタイム・シーケンス １ｂ）イバンドロネート１μg FAE/kg/d、５μg FAE/kg/d及び２５μg FAE/kg/d
を投与した後の、６月齢スプレーグドーリーラットの骨におけるチタンインプラ
ント及びヒドロキシルアパタイト被覆インプラントの骨統合のタイム・シーケン
ス（ＦＡＥ＝遊離酸当量、すなわち、すべての用量がそれに関連する）。
【００４１】 四つの実験グループを編成し、それらの間でラットを無作為に分けた。毎回、
各グループの２匹づつを手術し、処分した。
各グループの２匹づつを手術し、処分した。
【００４２】 １）対照グループ：インプラント移植後、０．９％ＮａＣｌを毎日皮下投与 ２）実験グループ１（１μg FAE/kg/d）：インプラント移植後、イバンドロネー
ト１μg FAE/kg/dを毎日皮下投与 ３）実験グループ２（５μg FAE/kg/d）：インプラント移植後、イバンドロネー
ト５μg FAE/kg/dを毎日皮下投与 ４）実験グループ３（２５m4）：実験グループ３（２５μg FAE/kg/d）：インプ
ラント移植後、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを毎日皮下投与
ト１μg FAE/kg/dを毎日皮下投与 ３）実験グループ２（５μg FAE/kg/d）：インプラント移植後、イバンドロネー
ト５μg FAE/kg/dを毎日皮下投与 ４）実験グループ３（２５m4）：実験グループ３（２５μg FAE/kg/d）：インプ
ラント移植後、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを毎日皮下投与
【００４３】 ラットを、以下の１１の指定日（移植後の日数）に処分した： ０、４、７、１０、１４、１８、２２、２７、３２、３７、４２。
【００４４】 他の手順は実験の記載に準じた。
【００４５】 評価 イバンドロネートで処理したグループの骨統合は、未処理グループに比較して
相当に改善されていた。未処理グループでは３７日後にほぼ完全な内成長が起こ
ったが、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dで処理したグループでは、驚くこと
にわずか１８日後に完全な統合が起こった。すなわち、イバンドロネートで処理
した後の時間的優位性は５０％を超える。
相当に改善されていた。未処理グループでは３７日後にほぼ完全な内成長が起こ
ったが、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dで処理したグループでは、驚くこと
にわずか１８日後に完全な統合が起こった。すなわち、イバンドロネートで処理
した後の時間的優位性は５０％を超える。
【００４６】 例２ ２ａ）未処理の対照グループと比較した、イバンドロネート１μg FAE/kg/d、５
μg FAE/kg/d及び２５μg FAE/kg/dを投与した後の所定の時点における６月齢ラ
ットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシアパタイト被覆インプラン
トの骨統合の有意な差違 ２ｂ）未処理の対照グループと比較した、１日１回、イバンドロネート１μg FA
E/kg/d、５μg FAE/kg/d及び２５μg FAE/kg/dを瞬時投与した後の所定の時点に
おける６月齢ラットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシアパタイト
被覆インプラントの骨統合の有意な差違 ２ｃ）瞬時投与と全期間に渡る累積投与との間での、所定時点における６月齢ラ
ットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシアパタイト被覆インプラン
トの骨統合の有意な差違
μg FAE/kg/d及び２５μg FAE/kg/dを投与した後の所定の時点における６月齢ラ
ットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシアパタイト被覆インプラン
トの骨統合の有意な差違 ２ｂ）未処理の対照グループと比較した、１日１回、イバンドロネート１μg FA
E/kg/d、５μg FAE/kg/d及び２５μg FAE/kg/dを瞬時投与した後の所定の時点に
おける６月齢ラットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシアパタイト
被覆インプラントの骨統合の有意な差違 ２ｃ）瞬時投与と全期間に渡る累積投与との間での、所定時点における６月齢ラ
ットの骨におけるチタンインプラント及びヒドロキシアパタイト被覆インプラン
トの骨統合の有意な差違
【００４７】 七つの実験グループを編成し、１５〜２０日後、好ましくは１８日後に評価し
た。指定期日は例１から得た（グループ間の有意な差を示す、統計的に十分な数
の１５匹の実験動物を使用（ｐ＜０．０１））。
た。指定期日は例１から得た（グループ間の有意な差を示す、統計的に十分な数
の１５匹の実験動物を使用（ｐ＜０．０１））。
【００４８】 １）対照グループ：術後１５〜２０日間、０．９％ＮａＣｌを皮下投与 ２）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート１μg FAE/kg/dを皮
下投与 ３）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート５μg FAE/kg/dを皮
下投与 ４）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを
皮下投与 ５）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート１μg FAE/kg/dを皮
下瞬時投与 ６）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート５μg FAE/kg/dを皮
下瞬時投与 ７）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを
皮下瞬時投与
下投与 ３）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート５μg FAE/kg/dを皮
下投与 ４）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを
皮下投与 ５）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート１μg FAE/kg/dを皮
下瞬時投与 ６）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート５μg FAE/kg/dを皮
下瞬時投与 ７）実験グループ：術後１５〜２０日間、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを
皮下瞬時投与
【００４９】 評価 ２ａ）処理グループと対照グループとの間の非常に有意な差違（対照グループと
比較して、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを投与した後で５０％増） ２ｂ）瞬時処理グループと対照グループとの間の非常に有意な差違（（対照グル
ープと比較して、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを投与した後で５０％増）
２ｃ）瞬時投与と累積投与との間に有意な差違は見られなかった。したがって、
１回の瞬時投与が相当な臨床上の優位性を有する。
比較して、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを投与した後で５０％増） ２ｂ）瞬時処理グループと対照グループとの間の非常に有意な差違（（対照グル
ープと比較して、イバンドロネート２５μg FAE/kg/dを投与した後で５０％増）
２ｃ）瞬時投与と累積投与との間に有意な差違は見られなかった。したがって、
１回の瞬時投与が相当な臨床上の優位性を有する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月９日（２０００．１１．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１６】 二次安定性が２〜４週後に達成される、請求項１５に記載
の使用。
の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年８月２日（２００１．８．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA34 MA01 MA04 MA55 NA14 ZA96
Claims (8)
- 【請求項１】 手術直後２〜４週間の短期適用によって、セメントなしで固
定された体内プロテーゼの骨統合を改善するための、イバンドロン酸又は生理学
的に適合性を有するその塩若しくはエステルの使用。 - 【請求項２】 イバンドロネートを、０．１〜１００μg/kg体重、好ましく
は１〜１００μg/kg体重の用量で適用する、請求項１に記載の使用。 - 【請求項３】 イバンドロネートを、活性物質含量が０．０１〜２０mgであ
る溶液形態で、非経口適用する、請求項１又は２に記載の使用。 - 【請求項４】 適用を週１〜７回実施する、請求項１乃至３のいずれか１に
記載の使用。 - 【請求項５】 適用が周期的且つ間欠的である、請求項１乃至３のいずれか
１に記載の使用。 - 【請求項６】 股関節体内プロテーゼの骨統合が改善される、請求項１乃至
５のいずれか１に記載の使用。 - 【請求項７】 術後５週間以内に股関節体内プロテーゼの二次安定性を得る
ための、イバンドロン酸又は生理学的に適合性を有するその塩若しくはエステル
の使用。 - 【請求項８】 二次安定性が２〜４週後に達成される、請求項７に記載の使
用。
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