CN117362374A - 一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法 - Google Patents

一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法 Download PDF

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Abstract

一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法，该化合物含有氨基和两种羟基，两种羟基的一种为伯羟基，另外一种为仲羟基和/或叔羟基；该方法包括在有机溶剂存在下和缩合反应条件下将含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂接触；在取代反应条件下将得到的第一反应产物混合物与氨基保护剂接触；在脱保护反应条件下将得到的第二反应产物混合物与含氟化合物接触；在缩合反应条件下将得到的第三反应产物混合物与第二羟基保护剂接触。本发明同现有技术的制备方法相比，具有工艺简化、连续、高效、低成本，适合工业化生产。

Description

一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及合成核苷酸或者核苷酸类似物的制备方法，更具体而言，涉及一种利于工业化生产的新颖的连续反应制备核苷酸中间体的方法。
背景技术
在有机化学领域，某些化合物包含多个活性基团，如具有不同活性的羟基和氨基，这些基团的定向保护和脱保护对于化学合成具有重要意义。例如，寡核苷酸合成涉及通过化学反应将核苷酸亚磷酰胺等原料转化为寡核苷酸链的过程。在这个过程中，5'-DMT和碱基被保护的核苷中间体是核苷酸亚磷酰胺的主要原料，同时也是影响其质量和价格的主要因素。
Li J,Lee RK,Chen W,Yan H.2′-Fluoro-c-di-GMP as an oral vaccineadjuvant.RSC Advances 2019；9:41481-41489.文章公开了制备2'-氟-5'-O-二甲氧基三苯甲基-2-N-异丁基-2'-脱氧鸟苷的方法，该方法包括两步反应，第一步反应：将干燥的2'-氟-2'-脱氧鸟苷(1g)加入无水吡啶(5ml)中，0℃添加三甲基氯硅烷，30分钟后蒸发溶剂至原始体积的一半，然后补加无水吡啶(5ml)，接着滴加异丁酸酐，3小时加30％-33％氨水(10ml)淬灭反应；10℃以下减压蒸发产物，移除大量氨后，35℃以下减压蒸发至干；加入干吡啶(2×10ml)共蒸发残余物。第二步反应：然后将残余物在干吡啶(15ml)中溶解，接着添加4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(DMTrCl)，30分钟加水淬灭反应，经过二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取和柱层析纯化等步骤得到产物(1.83g，收率79％)。
WO2001002423A2公开了一种合成N4-苯甲酰基-2'-脱氧-5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)胞苷的方法。该方法包括第一步反应：将2'-脱氧胞苷(5.82g)溶解于无水吡啶(100ml)中，添加三甲基氯硅烷(11.5ml)，室温搅拌2小时。冰浴下，缓慢滴加苯甲酰氯(4.60ml)，移除冰水浴，并在室温下继续搅拌混合物2小时。添加甲醇(15mL)来终止反应，然后将反应混合物浓缩至原始体积的一半并过滤。向滤液中添加水(30mL)，然后将溶液蒸发至油状物。使用水(3x30 mL)进行额外的蒸发以去除吡啶，并将剩余物分配在水和乙酸乙酯之间，剧烈搅拌后，产品从水层中结晶出来。然后将所得中间体残余物(粗N4-苯甲酰基-2'-脱氧胞苷)通过在无吡啶的溶剂(100mL)中蒸发干燥。第二步反应：将干燥后的中间体残余物溶解于无水吡啶(100ml)中，加入4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(7.4g)，室温下持续搅拌一整夜，反应混合物蒸发至产生油状物并将其溶解在二氯甲烷(100mL)中，经过二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层与甲苯共蒸后，残余物经柱层析纯化得到产物(9.0g，收率65％)。
Priet S,Zlatev I,Barvik I et al.3′-Deoxy PhosphoramidateDinucleosides as Improved Inhibitors of Hepatitis C Virus Subgenomic Repliconand NS5B Polymerase Activity.Journal of Medicinal Chemistry2010；53:6608-6617.文章公开了一种合成N4-乙酰基-3’-脱氧-5’-O-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)胞苷。该方法包括第一步反应：在无水二甲基甲酰胺(DMF)中，氩气下，将3'-脱氧胞苷(0.54g)与乙酸酐(0.25ml)混合搅拌24小时，在减压(油泵)下移除DMF(12ml)，并用无水吡啶共沸蒸馏(3次)残余物；第二步反应：将残余物溶解于无水吡啶(24ml)中并添加4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(1g)，室温下将混合物搅拌1小时，加入5ml甲醇，经过萃取和柱层析纯化等步骤得到产物(1.1g，收率80％)。
文献中报道5'-DMT和碱基被保护的核苷酸中间体的化学制备方法通常由两步反应进行。第一步反应制备出相应氨基经保护的化合物，并进行分离，纯化和干燥得到中间体。第二步反应是将已干燥的中间体与4,4'-二甲氧基三苯甲基氯化物反应，并进行分离和纯化得到核苷中间体。该方法后处理中需要减压蒸出吡啶(沸点为115℃)或者DMF，并且蒸发过程中可能产生杂质，耗能较大，耗时较长，不利于工业化生产。且产生的大量有机溶剂或者废水，不利于三废处理，同时产生的废物处理昂贵，显著地提高亚磷酰胺的成本。
发明内容
本发明提供了一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法，旨在通过连续投料一步生成核苷中间体，提高生产效率、产率，减少三废产生量，适合工业化生产。
本发明的技术方案提供一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法，该化合物含有氨基和两种羟基，两种羟基中的一种为伯羟基，另外一种为仲羟基和/或叔羟基；其中，该方法包括：
i)在有机溶剂存在下，缩合反应条件下，将含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂接触，得到第一反应产物混合物；ii)在取代反应条件下，将第一反应产物混合物与氨基保护剂接触，得到第二反应产物混合物；iii)在取代反应条件下，将第二反应产物混合物与含氟化合物接触，得到第三反应产物混合物；iv)在缩合反应条件下，将第三反应产物混合物与第二羟基保护剂接触，得到伯羟基和氨基均被保护的化合物；
所述第一羟基保护剂是具有如式(R1)3SiCl所示结构的化合物，其中每个R1各自独立地为氢、C1-C6的链状烷基、苯基或取代的苯基，但不同时为氢；
所述第二羟基保护剂是具有如式(R2)3CCl所示结构的化合物，其中每个R2独立的选自苯基或取代的苯基。
以引用的方式并入
本说明书中提及的所有出版物、专利以及专利申请均以引用的方式并入本文，其程度与每一单独的出版物、专利或专利申请均专门并且单独地以引用的方式并入本文的程度相同。
有益效果
本公开的制备方法通过连续投料的方式，在同一反应体系中一步生成核苷中间体，避免了蒸馏和/或纯化中间体的步骤，在产率提高的同时，也大大提高了工作效率，降低三废的生产量，适合工业化生产。
例如，在本发明提供的制备方法中，产物总收率可以达到85.3％-89.6％，相比对比例制备法的总收率69.8％有明显提高。这是因为本发明提供的制备方法可以在一步反应中生成核苷中间体，减少了传统分步制备法中的多个步骤和操作，从而提高了产率。
另外，本发明提供的制备方法还有效地控制了反应总时间在3.5至8小时之间。相较于同批量的分步制备法，这种方法首先避免了中间体减压浓缩的过程。这是因为在这个过程中需要蒸出吡啶(沸点为115℃)或DMF，而在蒸发过程中可能会产生杂质，从而消耗较大的能量并耗时较长。其次，这种方法避免了制备、分离、纯化、干燥和检测相应的氨基经保护的化合物的过程，从而大大减少了中间体制备所需的时间。这样不仅可以降低生产成本和时间投入，还可以提高生产效率，实现成本的优化和效率的提升。
具体实施方式
以下对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法，该化合物含有氨基和两种羟基，两种羟基中的一种为伯羟基，另外一种为仲羟基和/或叔羟基；其中，该方法包括：
i)在有机溶剂存在下，缩合反应条件下，将含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂接触，得到第一反应产物混合物；ii)在取代反应条件下，将第一反应产物混合物与氨基保护剂接触，得到第二反应产物混合物；iii)在脱保护反应条件下，将第二反应产物混合物与含氟化合物接触，得到第三反应产物混合物；iv)在缩合反应条件下，将第三反应产物混合物与第二羟基保护剂接触，得到伯羟基和氨基均被保护的化合物；
所述第一羟基保护剂是具有如式(R1)3SiCl所示结构的化合物，其中每个R1各自独立地为氢、C1-C6的链状烷基、苯基或取代的苯基，但不同时为氢；
所述第二羟基保护剂是具有如式(R2)3CCl所示结构的化合物，其中每个R2独立的选自苯基或取代的苯基。
在上文及下文中，所述“保护剂”的描述，能保护某种基团的试剂称为该基团的保护剂。当多官能基有机化合物进行反应时，为使反应只发生在所希望的基团处，而避免其他基团遭受影响，反应前将其他基团加以保护，当反应完成后再恢复，为使基团受到保护，而在该基团上引入的取代基称为“保护基团”。例如三甲基氯硅烷(TMS)可作为第一羟基保护剂，相应的羟基保护基团为三甲基硅基；例如4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷可作为第二羟基保护剂，相应的羟基保护基团为4,4′-二甲氧基三苯基甲基。又例如乙酰氯可作为氨基保护剂，相应的氨基保护基团为乙酰基。
在一些实施方式中，所述“C1-C6的链状烷基”是指直链或支链C1-C6烷基链，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基。
在一些实施方式中，第一羟基保护剂选自三甲基氯硅烷(TMS)，叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPS)，叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS)或三异丙基氯硅烷(TIPS)；优选三甲基氯硅烷(TMS)。
所述“伯羟基”，是指一个醇分子中，与羟基相连的碳原子上有2个氢的的官能团，例如CH3CH2OH中的羟基是伯羟基；所述“仲羟基”是指一个醇分子中，是羟基所在碳(即羟基碳)连有两个碳(或取代基)的官能团，例如CH3CH(CH3)OH中的羟基是仲羟基；所述“叔羟基”，是指一个醇分子中的一个羟基原子上连接着三个碳原子的官能团,例如(CH3)3OH中的羟基是叔羟基。所述“氨基”，是指伯胺或者仲胺，不包含叔胺和季铵盐。
在一些实施方式中，将含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂接触的条件包括：反应温度为-10℃-20℃，反应时间为0.3-8小时；以含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的总摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂的摩尔比为1：1-3。
在一些实施方式中，将含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂接触的条件包括：反应温度为-5℃-15℃，反应时间为0.5-5小时；以含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的总摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂的摩尔比为1：1-2。在一些实施方式中，反应温度为-5℃-10℃，以含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的总摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂的摩尔比为1:1-1.8。
在一些实施方式中，反应可以在均匀体系中进行，也可以在物料与溶剂的固液二相体系中进行。即使是反应初期为二相体系的情况下，大多数情况下随着反应的进行，随着产物溶解度的增加，而使体系变得均匀，有些情况下随着反应的进行，反应体系从均匀体系变成二相体系，需要增加适宜的溶剂，以便与后处理和反应的正常进行。从反应更快速地进行的方面考虑，优选反应结束时溶液是均匀的体系。。在一些实施方式中，所述溶剂的用量为2-20ml/克含羟基和氨基的化合物。在一些实施方式中，所述溶剂的用量为5-15ml/克含羟基和氨基的化合物，更优选8-12ml/克含羟基和氨基的化合物。
在一些实施方式中，将第一反应产物混合物与氨基保护剂接触的条件包括：在碱性条件下进行反应，反应温度为-10℃-20℃，反应时间为0.3-8小时，以含羟基和氨基的化合物中氨基的摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与氨基保护剂的摩尔比为1:1-3。在一些实施方式中，反应温度为-5℃-15℃，反应时间为0.5-5小时；以含羟基和氨基的化合物中氨基的摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与氨基保护剂的摩尔比为1:1.05-2。优选地，反应温度为-5℃-10℃。
在一些实施方式中，所述氨基保护剂是酰基化试剂。在优选实施方式中，氨基保护基为苯甲酰氯、异丁酰氯、乙酰氯、三氟乙酰氯或者对甲苯磺酰氯(TsCl)。
在一些实施方式中，将第二反应产物混合物与含氟化合物接触的条件包括：在碱性条件下反应，反应温度为-10℃-20℃，反应时间为0.3-8小时；以含氟化合物中氟原子的摩尔数计，第一羟基保护剂与含氟化合物的摩尔比为1:0.5-2。在一些实施方式中，反应温度为-5℃-15℃，反应时间为0.5-5小时；以含氟化合物中氟原子的摩尔数计，第一羟基保护剂与含氟化合物的摩尔比为1:0.8-1.6。在一些实施方式中，反应温度为-5℃-10℃，
所述“含氟化合物”，指任何与第一羟基保护剂结合形成强的Si-F键，并脱除醇的硅醚保护基的物质。例如，含氟化合物可以选自氢氟酸,吡啶氢氟酸盐或三乙胺三氢氟酸盐等氟化氢的胺络合物；或者选自氟化铯、氟化钾、硼氟化锂(LiBF4)、氟化铵等无机盐；或者选自四丁基氟化铵(TBAF)等有机盐的方法。由于使用氢氟酸的毒性高，不容易操作，而吡啶氢氟酸盐，三乙胺三氢氟酸盐或四丁基氟化铵(TBAF)在安全性、有机溶剂中的溶解度、作为脱保护剂的能力方面与其他具有氟化物离子的脱保护剂相比较更适合工业生产。在一些实施方式中，所述含氟化合物是三氢氟酸三乙胺盐、吡啶氢氟酸盐、氟化钾、四正丁基氟化铵、氟化铯、氟化锂或者氟化铵中的一种或者多种。在优选实施方式中，含氟化合物为三氢氟酸三乙胺盐或者吡啶氢氟酸盐。
在一些实施方式中，将第三反应产物混合物与第二羟基保护剂接触的条件包括：在碱性条件下进行反应，反应温度为-10℃-20℃，反应时间为0.3-8小时，以含羟基和氨基的化合物中伯羟基的摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第二羟基保护剂的摩尔比为1:1-3。在一些实施方式中，反应温度为-5℃-15℃，反应时间为0.5-5小时，以含羟基和氨基的化合物中伯羟基的摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第二羟基保护剂的摩尔比为1:1.05-2.5。在一些实施方式中，反应温度为-5℃-10℃，以含羟基和氨基的化合物中伯羟基的摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第二羟基保护剂的摩尔比为1:1.05-2。
在一些实施方式中，所述第二羟基保护剂选自三苯氯甲烷、4-甲氧基三苯基氯甲烷或者4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷。在优选实施方式中，第二羟基保护剂为4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷。
本发明提供的方法适用于保护任何本公开定义的含有羟基和氨基的化合物中的羟基和氨基保护，只要该化合物中不包含与所述第一羟基保护剂、氨基保护剂、含氟化合物和第二羟基保护剂反应的其他基团。
在一些实施方式中，含羟基和氨基的化合物指含有氨基和伯羟基的核苷酸中间体；所述核苷酸中间体是制备核苷亚膦酰胺过程中不可或缺的一部分，在这个过程中，羟基和氨基被保护基团所保护，仲羟基和亚磷酸盐则通过混合制备成核苷亚膦酰胺。在一些实施方式中，所述核苷中间体含有核苷酸碱基或者核苷酸碱基类似物，所述核苷酸碱基或者核苷酸碱基类似物含有氨基。在一些实施方式中，所述“核苷酸碱基”是指天然核苷酸碱基，分别是腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)。在一些实施方式中，所述“核苷酸碱基类似物”是指天然核苷酸碱基的类似物，具有取代核苷酸中核碱基功能的化学物质。在一些实施方式中，核苷酸碱基类似物选自带有取代基团的核苷酸碱基，所述"取代基团"是指核苷酸碱基类似物基团上的任何原子处"取代的"基，但不与氨基和伯羟基的发生反应的基团。在一些实施方式中，含有氨基的核苷酸碱基类似物选自经取代的嘌呤、经取代的嘧啶或脱氮的嘌呤。在一些实施方式中，含有氨基的核苷酸碱基类似物选自经取代的嘌呤、经取代的嘧啶或脱氮的嘌呤。在一些实施方式中，经取代的嘌呤或者经取代的嘧啶是指芳环上的氢原子被卤素、氨基、甲氧基或者C1-C3烷基取代。在一些实施方式中，经取代的嘌呤或者经取代的嘧啶是指芳环上的氧被硫原子取代。在一些实施方式中，核苷酸碱基类似物选自2-氨基腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、2-氨基-7-脱氮腺嘌呤、8-氮杂腺嘌呤、5-氮杂胞嘧啶、6-甲基腺嘌呤2-氨基-6-氯嘌呤、2-氨基-6-碘嘌呤、2-氯腺嘌呤、2-氟腺嘌呤、异鸟嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、6-硫鸟嘌呤、6-氨基尿嘧啶、5-氨基尿嘧啶、6-氨基-1-甲基尿嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶或者4-硫脲嘧啶的非天然核苷酸碱基的一种。在一些实施方式中，含有氨基的核苷酸碱基类似物选自5-甲基胞嘧啶。
在一些实施方式中，所述含羟基和氨基的化合物具有如式(I)所示结构：
其中，Rj为三价连接基团，Base为核苷酸碱基或核苷酸碱基类似物。
在一些实施方式中，所述Rj为三价的取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的C3-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基中的一种。在一些实施方式中，适宜的取代基为一个或者多个取代基，例如卤素如氟、氯或溴，氰基、硝基、烷基、烷氧基或者氰基亚甲基。在一些实施方式中，所述“烷氧基”如甲氧基(CH3O-)、乙氧基(C2H5O-)、丙氧基(CH3CH2CH2O-)或者异丙氧基(CH3CH(CH3)O-)。
在一些实施方式中，Rj为三价的取代或未取代的四氢呋喃基，所述化合物具有式(II)结构：
式(II)中，Base是所述核苷酸碱基或含有氨基的核苷酸碱基类似物；R3选自氢原子，或者R3与X共同形成C1-C3经取代或者未经取代的亚烷氧基；X选自氢原子、氟原子、甲氧基、2'-O-甲氧基乙基、经保护的羟基中的一种，或者X与R3共同形成C1-C3经取代或者未经取代的亚烷氧基。
在一些实施方式中，所述“经保护的羟基”，是指2'-羟基官能团被适合的保护基保护，所述保护基如酸活泼的乙缩醛保护基，特别是1-(芳基)-4-烷氧基哌啶-4-基，如1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基(Fpmp)或1-(2-氯苯基)-4-乙氧基哌啶-4-基(Cpep)；作为选择，所述核苷中间体的2'-O羟基可以是2'-O-烷基、2'-O-CH2CN、2'-O-烷氧基烷基或2'-O-烯基衍生物，通常为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基或烯基衍生物。在这一情况下2'位不需要更进一步的保护。作为另一种选择，核苷中间体也包括2'-氨基、2'-烷基或者2'-碳-烯基取代的核苷。
在一些实施方式中，所述“C1-C3亚烷氧基”是亚甲基氧基(-CH2O-)、亚乙基氧基(-CH2CH2O-)、亚丙基氧基(-CH2CH2CH2O-)或者异亚丙基氧基(-CH2CH3CHO-)，其中，亚烷氧基优选亚甲基氧基(-CH2O-)。适宜的取代基为一个或者多个取代基，例如卤素如氟、氯或溴，氰基、硝基、氨基、烷基或者氰基亚甲基，优选氰基(-CN)或者氰基亚甲基(-CH2CN)，更优选氰基亚甲基(-CH2CN)。
在一些实施方式中，所述式(I)化合物是锁核酸(LNA)，具有式(6)结构：
式(1)中，Base是所述核苷酸碱基或含有氨基的核苷酸碱基类似物。
在一些实施方式中，所述Rj为三价的取代或未取代的四氢吡喃基。在一些实施方式中，所述化合物是六元环核苷类似物，如式(2)所示：
上述式(2)，Base是所述核苷酸碱基或含有氨基的核苷酸碱基类似物；R氢原子、氟原子、甲氧基、2'-O-甲氧基乙基、经保护的羟基中的一种。
在一些实施方式中，Rj为三价的取代或未取代的C3-C8烷基；所述“C3-C8环烷基”，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或者环辛基。在一些实施方式中，所述化合物是无环核苷酸，所述无环核苷酸是核苷酸的糖环被打开形成的一类核苷酸。在一些实施方式中，无环核苷酸可以是解锁核酸(UNA)或甘油核酸(GNA)，其中，UNA如式(3)所示，GNA如式(4)所示：
上述式(3)和式(4)中，Base是所述核苷酸碱基或含有氨基的核苷酸碱基类似物；R选自氢原子、氟原子、甲氧基、2'-O-甲氧基乙基、经保护的羟基中的一种；Rx选自烷基。
在一些实施方式中，Rj为三价取代或未取代的C3-C8环烷基，在一些实施方式中，所述“C3-C8环烷基”，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或者环辛基。在一些实施方式中，所述化合物是五元环核苷类似物或者六元环核苷类似物，其中，五元环核苷类似物如式(5)所示，六元环核苷类似物如式(6)所示。
上述式(5)和式(6)中，Base是所述核苷酸碱基或含有氨基的核苷酸碱基类似物；R选自氢原子、氟原子、甲氧基、2'-O-甲氧基乙基、经保护的羟基中的一种。
在一些实施方式中，所述有机溶剂选自极性溶剂、含氮杂环溶剂，或者其组合。在一些实施方式中，从溶解能力考虑，所述极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜中的一种或多种，所述极性溶剂能够促进物料溶解并且不和物料发生反应。在一些实施方式中，极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。优选N,N-二甲基甲酰胺。在一些实施方式中，所述含氮杂环溶剂选自吡啶或2,6-二甲基吡啶中的一种或多种，优选吡啶。
在一些实施方式中，所述有机溶剂为吡啶与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，所述N,N-二甲基甲酰胺能够促进物料溶解。在一些实施方式中，所述有机溶剂为2,6-二甲基吡啶与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液所述N,N-二甲基甲酰胺能够促进物料溶解。
在一些实施方式中，该方法使用有机碱或者所述含氮杂环溶剂作为碱性条件。在一些实施方式中，所述有机碱选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方式中，所述有机溶剂为三乙胺与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液。极性溶剂与有机碱的比例没有特殊要求，有机碱的用量使整个反应体系保持在碱性环境，中和反应过程中生成的氢离子。在一些实施方式中，含氮杂环溶剂可以作为碱性条件与极性溶剂混合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为吡啶与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液，极性溶剂与吡啶的的比例没有特殊要求，吡啶的用量使整个反应体系保持在碱性环境，中和反应过程中生成的氢离子。在一些实施方式中，含羟基和氨基的化合物与所述有机碱或者含氮杂环溶剂的摩尔比1:7-30，该摩尔比优选为1:9-22，该摩尔比更优选为1:10-18，以保证中和反应过程中产生的氢离子。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括分离纯化步骤，进而得到伯羟基被羟基保护基团保护并且氨基被氨基保护基团保护的化合物。
在一些实施方式中，在上文及下文中，本发明的反应可在空气中或者氮气、氦气、氖气或氩气等惰性气体中高效地进行。优选在能以低成本实施的氮气中进行反应。反应温度只要在溶剂不凝固或不沸腾的范围内就无特别限定，从缩短反应时间或者将副反应抑制到最小限度的观点考虑，优选-10℃-20℃之间。本反应的反应压力只要是溶剂不挥发的程度的低压就没有特别限定，优选常压。
在上文及下文中，所述“分离纯化”是本公开所得的生成物可通过通常的有机化合物的分离纯化所用的方法来进行。在一些实施方式中，对反应混合物用碱性溶液处理，或者先加入水再加入碱性溶液处理，用萃取剂如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂萃取。在一些实施方式中，对萃取液用无水硫酸镁、无水硫酸钠等干燥、浓缩而得的粗产物可根据需要通过柱层析法、重结晶等进行纯化。
在一些实施方式中，所述分离纯化步骤包括：反应液用碱试剂调节pH至7-9，调节pH时控制温度范围为-10℃-30℃；加入萃取剂分离，有机层减压浓缩，经硅胶柱层析纯化或者重结晶纯化；优选使用碱性溶液调节pH至7.5-8.5。在一些实施方式中，碱性溶液可以是氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或者碳酸氢钾的水溶液。在一些实施方式中，调节pH时控制温度范围为-5℃-20℃。在一些实施方式中，萃取剂是乙酸乙酯。
在一些实施方式中，萃取剂是二氯甲烷。在一些实施方式中，对萃取溶液采用无水硫酸镁、无水硫酸钠等干燥，有机层减压浓缩而得的粗产物。在一些实施方式中，产物通过柱层析法、重结晶等进行纯化。在一些实施方式中，重结晶溶剂选自乙酸乙酯。在一些实施方式中，重结晶溶剂选自乙酸乙酯与正庚烷，乙酸乙酯与正己烷的混合溶液。
实施例
下面结合具体实施例，对本发明及其有益效果进行详细说明。除非特别说明，以下实施例中所用到的三甲基氯硅烷、异丁酰氯、对甲基苯基磺酰氯、吡啶氢氟酸盐、4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷三乙胺三氢氟酸盐、2’-甲氧基鸟苷、2’-甲氧基腺苷、2’-氟-2’-脱氧鸟苷、2’-脱氧胞苷、对甲基苯基磺酰氯、浓氨水、乙酸乙酯、正庚烷、二氯甲烷和吡啶等起始物料、反应试剂或者溶剂均为市售商品，其纯度均为分析纯。本实例1-6说明本公开提供的制备方法。
实施例1
将300ml吡啶与30g 2’-甲氧基鸟苷混合搅拌(0.101mol，1.0eq)，氮气保护下，在温度0-5℃下，加入三甲基氯硅烷(TMSCl)49.4g(0.455mol,4.5eq)，反应2.5小时；在温度0-5℃下，滴加异丁酰氯(ibuCl)12.9g(0.121mol,1.2eq)，滴加完成后反应1小时；维持温度0-5℃，滴加吡啶氢氟酸盐65.8g(0.664mol,6.6eq)，滴加完成后反应1小时；维持温度0-5℃，加入4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷(DMTCl)68.4g(0.202mol,2.0eq)，继续反应1小时。
向反应液中加入浓氨水调节pH至8.0-8.5，控制温度不超过15℃，继续搅拌0.5小时；加入乙酸乙酯400ml，并用5％氨水萃取，分离各层，用乙酸乙酯反萃取水层两次，每次200ml乙酸乙酯。将合并的乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化，纯化洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝3/1，得到目标化合物59.1g，总收率87.4％，高效液相色谱法测定纯度，测得HPLC纯度98.8％。
总收率采用如下计算方法：
总收率＝(目标化合物摩尔量/起始物料的摩尔量)×100％；其中，起始物料是指2’-甲氧基鸟苷。
实施例2
将300ml吡啶与30g 2’-甲氧基腺苷(0.112mol，1.0eq)混合搅拌，在温度-5-0℃下，滴加三甲基氯硅烷48.6g(0.448mol,4.0eq)，滴加完成后反应2小时；在温度-5-0℃下，滴加苯甲酰氯28.4g(0.202mol,1.8eq)，滴加完成后反应2小时；维持温度-5-0℃，滴加三乙胺三氢氟酸盐27.1g(0.168mol,1.5eq)，继续反应2小时；维持温度-5-0℃，滴加4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷49.5g(0.146mol,1.3eq)，继续反应1.5小时。
向反应液中加入浓氨水调节pH至8.0-8.5，控制温度不超过15℃，继续搅拌1小时。加入二氯甲烷400ml，并用5％氨水萃取，分离各层，用二氯甲烷反萃取水层两次，每次250ml二氯甲烷。将合并的二氯甲烷用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化，纯化洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝1/1，得到目标化合物67.6g，采用和实验例1中相同的方法计算得到总收率89.6％，HPLC纯度99.1％。
实施例3
将300ml吡啶、60ml N,N-二甲基甲酰胺和30g 2’-氟-2’-脱氧鸟苷(0.105mol，1.0eq)混合搅拌，氮气保护下，在温度5-10℃下，滴加三甲基氯硅烷57.1g(0.526mol,5.0eq)，滴加完成后继续反应1.5小时；维持温度5-10℃，缓慢滴加异丁酰氯14.6g(0.137mol,1.3eq)，继续反应1.8小时；维持温度5-10℃，滴加三乙胺三氢氟酸盐28.9g(0.179mol,1.7eq)，继续反应1小时；维持温度5-10℃，滴加4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷53.5g(0.158mol,1.5eq)继续反应2小时。
加入10％氨水调节pH至8.0-8.5，控制温度不超过18℃，继续搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯500ml，并用5％氨水萃取，分离各层，用乙酸乙酯反萃取水层两次，每次250ml乙酸乙酯。将合并的乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过重结晶纯化，重结晶溶剂：乙酸乙酯。得到目标化合物57.8g，采用和实验例1中相同的方法计算得到总收率85.9％，HPLC纯度98.6％。
实施例4
将300ml吡啶和30g 2’-氟-2’-脱氧腺苷(0.111mol，1.0eq)混合搅拌，氮气保护下，在温度-5-5℃下，滴加三甲基氯硅烷54.3g(0.5mol,4.5eq)，滴加完成后反应1小时；在温度-5-5℃下，滴加苯甲酰氯28.1g(0.2mol,1.8eq)，继续反应0.5小时；维持温度-5-5℃，滴加三乙胺三氢氟酸盐25g(0.155mol,1.4eq)，继续反应1小时；维持温度-5-5℃，加入4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷56.6g(0.167mol,1.5eq)，继续反应1小时。
向反应液中加入浓氨水调节pH至8.0-8.5，控制温度不超过20℃，继续搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯500ml，并用5％氨水萃取，分离各层，用乙酸乙酯反萃取水层两次，每次200ml乙酸乙酯。将合并的乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过重结晶纯化，重结晶溶剂：乙酸乙酯/正庚烷＝2/1，得到目标化合物55.9g，采用和实验例1中相同的方法计算得到总收率86.4％，HPLC纯度99.0％。
实施例5
将40ml吡啶和5g 2’-脱氧胞苷(0.022mol，1.0eq)混合搅拌，氮气保护下，在温度0-5℃下，滴加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)24.2g(0.088mol,4eq)，滴加完成后反应0.5小时；在温度0-5℃下，滴加对甲基苯基磺酰氯(TsCl)4.4g(0.023mol,1.05eq)，继续反应0.5小时；维持温度0-5℃，滴加四丁基氟化铵(TBAF)24.2g(0.092mol,4.2eq)，继续反应1小时；维持温度0-5℃，加入4-甲氧基三苯基氯甲烷7.2g(0.023mol,1.05eq)，继续反应1小时。
加入10％碳酸钠溶液调节pH至8.5-9.0，控制温度不超过15℃，继续搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯50ml，并用5％-10％碳酸钠溶液萃取，分离各层，用乙酸乙酯反萃取水层两次，每次30ml乙酸乙酯。将合并的乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化，纯化洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝2/1，得到目标化合物12.7g，采用和实验例1中相同的方法计算得到总收率88.4％，HPLC纯度99.1％。
实施例6
将40ml N,N-二甲基甲酰胺、5g 2’-脱氧胞苷(0.022mol，1.0eq)和18g三乙胺(0.18mol，8eq)，氩气保护下，将温度降至0-5℃，搅拌下缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)24.2g(0.088mol,4eq)，继续反应1小时；维持温度0-5℃，缓慢滴加对酰氯(CH3COCl)2.6g(0.033mol,1.5eq)，继续搅拌1.5小时；维持温度0-5℃，滴加四丁基氟化铵(TBAF)24.2g(0.092mol,4.2eq)，继续反应1小时；维持温度0-5℃，加入三苯基氯甲烷7.3g(0.023mol,1.2eq)，继续反应2小时。
加入10％碳酸氢钠溶液调节pH至8.0-8.5，控制温度不超过20℃，继续搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯100ml，并用5％-10％碳酸钠溶液萃取，分离各层，用乙酸乙酯反萃取水层两此，每次50ml乙酸乙酯。将合并的乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶柱层析纯化，纯化洗脱液：乙酸乙酯/正庚烷＝3/1，得到目标化合物9.6g，采用和实验例1中相同的方法计算得到总收率85.3％，HPLC纯度99.2％。
对比实施例1
将300ml吡啶、60ml N,N-二甲基甲酰胺和30g 2’-氟-2’-脱氧鸟苷(0.105mol，1.0eq)混合搅拌，氩气保护下，将温度降至5-10℃，滴加三甲基氯硅烷57.1g(0.526mol,5.0eq)，继续反应2小时；维持温度5-10℃，滴加异丁酰氯14.6g(0.137mol,1.3eq)，继续反应1小时。
向反应液加入浓氨水，调节溶液的pH至8.0-8.5，控制温度不超过15℃，继续反应0.5小时。减压浓缩去除有机溶剂，加入300ml乙酸乙酯和30ml水，搅拌，过滤得粗品；粗品重复乙酸乙酯和水纯化2次，产品纯度不低于95％；45-50℃减压干燥24小时以上至水分不高于0.5％。得到29.0g固体，收率77.5％。
将上述29.0g固体(0.0816mol)加入到300ml吡啶中，维持温度5-10℃，加入4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷33.2g(0.098mol,1.2eq)，继续反应1小时。减压浓缩去除有机溶剂得到粗产品，粗产品使用乙酸乙酯重结晶，得到目标化合物48.3g，HPLC纯度98.7％。采用和实验例1中相同的方法计算得到总收率69.8％。

Claims (20)

1.一种含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的保护方法，该化合物含有氨基和两种羟基，两种羟基中的一种为伯羟基，另外一种为仲羟基和/或叔羟基；其中，该方法包括：
i)在有机溶剂存在下，缩合反应条件下，将含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂接触，得到第一反应产物混合物；ii)在取代反应条件下，将第一反应产物混合物与氨基保护剂接触，得到第二反应产物混合物；iii)在脱保护反应条件下，将第二反应产物混合物与含氟化合物接触，得到第三反应产物混合物；iv)在缩合反应条件下，将第三反应产物混合物与第二羟基保护剂接触，得到伯羟基和氨基均被保护的化合物；
所述第一羟基保护剂是具有如式(R1)3SiCl所示结构的化合物，其中每个R1各自独立地为氢、C1-C6的链状烷基、苯基或取代的苯基，但不同时为氢；
所述第二羟基保护剂是具有如式(R2)3CCl所示结构的化合物，其中每个R2独立的选自苯基或取代的苯基。
2.如权利要求1所述的方法，其中，将含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂接触的条件包括：在碱性条件下，
反应温度为-10℃-20℃，反应时间为0.3-8小时；
以含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的总摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂的摩尔比为1：1-3，所述有机溶剂的用量为2-20ml/克含羟基和氨基的化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中，将含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂接触的条件包括：
反应温度为-5℃-15℃，反应时间为0.5-5小时；
以含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的总摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂的摩尔比为1：1-2，所述有机溶剂的用量为5-15ml/克含羟基和氨基的化合物；
优选地，反应温度为-5℃-10℃，以含羟基和氨基的化合物中羟基和氨基的总摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第一羟基保护剂的摩尔比为1:1-1.8，所述溶剂的用量为8-12ml/克含羟基和氨基的化合物。
4.如权利要求1所述的方法，其中，将第一反应产物混合物与氨基保护剂接触的条件包括：在碱性条件下，反应温度为-10℃-20℃，反应时间为0.3-8小时；以含羟基和氨基的化合物中氨基的摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与氨基保护剂的摩尔比为1:1-3。
5.如权利要求4所述的方法，其中，将第一反应产物混合物与氨基保护剂接触的条件包括：反应温度为-5℃-15℃，反应时间为0.5-5小时；
以含羟基和氨基的化合物中氨基的摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与氨基保护剂的摩尔比为1:1.05-2；优选地，反应温度为-5℃-10℃。
6.如权利要1所述的方法，其中，将第二反应产物混合物与含氟化合物接触的条件包括：
在碱性条件下，反应温度为-10℃-20℃，反应时间为0.3-8小时；以含氟化合物中氟原子的摩尔数计，第一羟基保护剂与含氟化合物的摩尔比为1:0.5-2。
7.如权利要求6所述的方法，其中，将第二反应产物混合物与含氟化合物接触的条件包括：反应温度为-5℃-15℃，反应时间为0.5-5小时；以含氟化合物中氟原子的摩尔数计，第一羟基保护剂与含氟化合物的摩尔比为1:0.8-1.6；优选地，反应温度为-5℃-10℃。
8.如权利要求1所述的方法，其中，将第三反应产物混合物与第二羟基保护剂接触的条件包括：在碱性条件下，反应温度为-10℃-20℃，反应时间为0.3-8小时，以含羟基和氨基的化合物中伯羟基的摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第二羟基保护剂的摩尔比为1:1-3。
9.如权利要求8所述的方法，其中，将第三反应产物混合物与第二羟基保护剂接触的条件的条件包括：
反应温度为-5℃-15℃，反应时间为0.5-5小时，以含羟基和氨基的化合物中伯羟基的摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第二羟基保护剂的摩尔比为1:1.05-2.5；优选地，反应温度为-5℃-10℃，以含羟基和氨基的化合物中伯羟基的摩尔数计，含羟基和氨基的化合物与第二羟基保护剂的摩尔比为1:1.05-2。
10.如权利要求1、6或7任意一项所述的方法，其中，所述含氟化合物选自三氢氟酸三乙胺盐、吡啶氢氟酸盐、氟化钾、四正丁基氟化铵、氟化铯、氟化锂或者氟化铵中的一种或者多种；
优选地，所述含氟化合物选自三氢氟酸三乙胺盐和/或吡啶氢氟酸盐。
11.如权利要求1、2或3任意一项所述的方法，其中，第一羟基保护剂选自三甲基氯硅烷(TMS)，叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPS)，叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMS)或三异丙基氯硅烷(TIPS)；优选三甲基氯硅烷(TMS)。
12.如权利要求1、4或5任意一项所述的方法，其中，所述氨基保护剂是酰基化试剂；优选苯甲酰氯、异丁酰氯、乙酰氯、三氟乙酰氯或者对甲苯磺酰氯(TsCl)。
13.如权利要求1、8或9任意一项所述的方法，其中，所述第二羟基保护剂选自三苯氯甲烷、4-甲氧基三苯基氯甲烷或者4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷；优选为4,4′-二甲氧基三苯基氯甲烷。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述含羟基和氨基的化合物含有核苷酸碱基或者核苷酸碱基类似物；
所述核苷酸碱基或者核苷酸碱基类似物含有氨基；
优选地，所述核苷酸碱基选自腺嘌呤、鸟嘌呤或者胞嘧啶；所述核苷酸碱基类似物选自经取代的嘌呤、经取代的嘧啶或脱氮的嘌呤。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述含羟基和氨基的化合物具有如式(I)所示结构：
其中，Rj为三价连接基团，Base为核苷酸碱基或核苷酸碱基类似物。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述Rj为三价的取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的C3-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基中的一种。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述含羟基和氨基的化合物具有如下式(II)所示的结构：
式(II)中，Base为核苷酸碱基或核苷酸碱基类似物；
R3选自氢原子，或者R3与X共同形成C1-C3经取代或者未经取代的亚烷氧基；
X选自氢原子、氟原子、甲氧基、2'-O-甲氧基乙基、经保护的羟基中的一种，或者X与R3共同形成C1-C3经取代或者未经取代的亚烷氧基。
18.如权利要求1所述的方法，其中，所述有机溶剂选自极性溶剂、含氮杂环溶剂，或者其组合；
所述极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜中的一种或多种；
所述含氮杂环溶剂选自吡啶和/或2,6-二甲基吡啶。
19.如权利要求18所述的方法，其中，该方法使用有机碱或者所述含氮杂环溶剂作为碱性条件；
所述有机碱选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺，或者其组合；含羟基和氨基的化合物与所述有机碱或者含氮杂环溶剂的摩尔比1:7-30。
20.如权利要求1所述的方法，其中，还包括分离并纯化得到的伯羟基被羟基保护基团保护并且氨基被氨基保护基团保护的化合物。
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