CN117357528A - 一种激酶抑制剂的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种CDK4/6激酶抑制剂的新的用途。具体地涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗他莫昔芬耐药的癌症患者的药物中的新用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种CDK4/6激酶抑制剂及其药学上可接受的盐在制备用于治疗他莫昔芬耐药的癌症患者的药物中的新用途。
背景技术
乳腺癌为全球最高发的恶性肿瘤之一，是女性最常见的恶性肿瘤死亡原因之一。乳腺癌的内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌患者综合治疗的重要组成部分，他莫昔芬，作为一种抗雌激素治疗剂，临床上广泛用于治疗雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌患者。虽然乳腺癌治疗早期，使用他莫昔芬具有明显获益，但临床使用过程中发现，患者容易对他莫昔芬产生耐药，并导致肿瘤进展和转移。据相关统计，有高达1/3的患者属于他莫昔芬原发性耐药(固有耐药)，而早期对他莫昔芬敏感的患者中有30-40％出现继发性耐药(获得性耐药)。
目前，对于他莫昔芬耐药机制尚不清楚，越来越多的研究表明分子通路可能参与其中，例如ER信号通路、RTKS信号通路(HER2，EGFR，FGFR，IGF1R)、(PI3K-PTEN)/V-Akt 通路、mTOR和NF-κB通路。他莫昔芬耐药性的产生成为乳腺癌治疗的主要障碍，其耐药性问题是临床上面临的重要难题。
PCT/CN2014/095615公开了如下化合物(式I)。研究表明，该化合物具有优异的CDK4/6 激酶抑制活性，显示出良好的血脑屏障通过性，为CDK抑制剂作为肿瘤的治疗提供了可能性，且具有良好的安全性。
在对上述专利化合物的进一步研究中，发明人意外地发现，式(I)化合物对于他莫昔芬耐药肿瘤细胞株具有良好的抑制作用，可以明显缩小肿瘤的体积，这表明式(I)化合物有望解决他莫昔芬耐药问题，成为治疗他莫昔芬耐药肿瘤的特效药物。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗他莫昔芬耐药的癌症的药物方面的新应用。
本发明的技术方案如下所示：
式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗他莫昔芬耐药的癌症患者的药物中的用途，
在某些实施方案中，所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌或卵巢癌。
在某些实施方案中，所述的癌症为乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症为ER+乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症为晚期乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症为转移性乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症为ER+晚期或转移性乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的他莫昔芬耐药选自他莫昔芬原发性耐药或经他莫昔芬治疗后的获得性耐药。
在某些实施方案中，所述的他莫昔芬耐药为经他莫昔芬治疗后的获得性耐药。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为唯一的活性成分用于制备治疗他莫昔芬耐药的癌症患者的药物。
在某些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐单独施用或与一种或多种其他治疗剂组合施用。
在某些实施方案中，其他治疗剂选自抗代谢物抗肿瘤药、生长因子抑制剂抗肿瘤药、抗体类抗肿瘤药、有丝分裂抑制剂抗肿瘤药、激素类抗肿瘤药、烷化剂类抗肿瘤药、金属铂类抗肿瘤药、拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药、免疫抑制类抗肿瘤药、嘌呤类似物抗肿瘤药、抗生素类抗肿瘤药、激酶抑制剂类抗肿瘤药、靶向治疗药物等。
本发明提供了一种药物组合物在制备用于治疗他莫昔芬耐药的癌症患者的药物中的用途，所述组合物包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体，任选地，还包括一种或多种其他治疗剂。
在某些实施方案中，其他治疗剂选自抗代谢物抗肿瘤药、生长因子抑制剂抗肿瘤药、抗体类抗肿瘤药、有丝分裂抑制剂抗肿瘤药、激素类抗肿瘤药、烷化剂类抗肿瘤药、金属铂类抗肿瘤药、拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药、免疫抑制类抗肿瘤药、嘌呤类似物抗肿瘤药、抗生素类抗肿瘤药、激酶抑制剂类抗肿瘤药、靶向治疗药物等。
本发明提供了一种治疗他莫昔芬耐药的癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，
在某些实施方案中，所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌或卵巢癌。
在某些实施方案中，所述的癌症为乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症为ER+乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症为晚期乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的癌症为转移性乳腺癌。
在某些实施方案中，所述的他莫昔芬耐药选自他莫昔芬原发性耐药或经他莫昔芬治疗后的获得性耐药。
在某些实施方案中，所述的他莫昔芬耐药为经他莫昔芬治疗后的获得性耐药。
4、发明详述
本发明所述的“ER+乳腺癌”是指雌激素受体阳性的乳腺癌。
本发明所述的“原发性耐药”，也称“固有耐药”，是指在给予某种药物治疗前，一开始就对某种药物耐药。
本发明所述的“继发性耐药”，也称“获得性耐药”，是指给予一定时间的药物治疗后产生的耐药性。
本发明所述的“式(I)化合物的药学上可接受的盐”中，式(I)化合物与相应碱金属、其他金属、有机碱、无机酸、有机酸的分子比例可为任意值。
本发明所述的“药物组合物”，为药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要其的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
所述的药学上可接受的载体，包括但不仅限于：填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、芳香剂、泡腾剂、乳化剂、絮凝剂、反絮凝剂、抑菌剂、增溶剂。
本发明所述的肿瘤、癌症或癌，包括原发器官、组织和/或任何其它位置中的转移。
在本发明中，受试者或者患者可以是任何动物，优选哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物。其中，特别优选的受试者为人。
本发明还提供了一种治疗他莫昔芬耐药的癌症的方法，其包括向需要此治疗的患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以通过本领域中已知的任何常规和可接受的方式给药，治疗有效量根据患者的种族、性别、年龄、体重、医疗条件、疾病的类型、疾病的严重程度、施用途径和相关健康状况以及本领域技术人员已知的其他因素进行调整。
如本文中所使用的“治疗有效量”是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度，患者自己的免疫系统的总体状态，患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的有效成分每日用量例如可以为200-2000mg，例如200-1000mg，例如400-1000mg，例如960mg、840mg、720mg、600mg、560mg、480mg或420mg。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐的给药频率例如为一日一次、一日两次或一日三次。
本发明还提供式(I)化合物与一种或多种其他治疗剂的组合物，可将这些其他治疗剂与式(I)化合物同时或相继给药，用于治疗他莫昔芬耐药的癌症患者。
说明书附图
图1：分组后ZR-75-1-R乳腺癌异种移植模型的生长曲线，横坐标为肿瘤接种后天数(天)，纵坐标为肿瘤体积(mm3)。
具体实施方式
以下结合具体实施例及实验例对本发明的上述内容作进一步的详细说明。应理解，以下实施例和实验例仅用于说明本公开，但并不以此来限定本公开的保护范围。下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的进行。所用药品或试剂未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例受试样品的制备
如下实验例中所用到的式(I)化合物按照专利申请PCT/CN2014/095615中公开的实施例 1的方法制备(即化合物1)。
实验例1式(I)化合物对他莫昔芬耐药人源乳腺癌异种移植模型的体内药效评价试验供试品：本发明式(I)化合物，按照现有技术的方法制备；他莫昔芬，购买。
下述中实验的缩写所代表的含义如下：
实验方法：
1.细胞培养：
将ZR-75-1人源乳腺癌细胞用10μM他莫昔芬筛选6个月获得ZR-75-1耐药细胞(ZR-75-1-R)。耐药细胞培养：RPMI-1640培养基+10％胎牛血清+100U/ml青霉素+100μg/ml链霉素+10μM他莫昔芬+2mM谷氨酰胺。
2.肿瘤细胞接种及分组
细胞常规培养传代，接种动物前一天开始动物皮下注射雌激素直至试验结束，每周两次，每次40μg/20μL(雌激素规格：4mg/2mL)。将ZR-75-1-R耐药细胞接种于BALB/c雌性裸鼠的右侧胁肋部皮下，待肿瘤长至100-150mm3时分组给药，分为式(I)化合物(50mg/kg)组、式(I)化合物(50mg/kg)与他莫昔芬(100mg/kg)联用组以及溶剂对照组，每组6只动物。各组中，式(I)化合物每天口服给药1次，他莫昔芬每周连续给5天，停两天；给药体积按动物体重确定，0.1mL/10g。
3.肿瘤的测量及实验指标
每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2次测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积＝0.5×长径×短径2。根据测量结果计算相对肿瘤体积RTV和相对肿瘤体积增比值T/C。 T为给药组相对肿瘤体积，C为溶剂对照组相对肿瘤体积。
RTV＝Vt/V0，其中Vt为分组给药后第t天的肿瘤体积均值，V0为分组当天的肿瘤体积均值。
T/C＝TRTV/CRTV×100％，其中TRTV为给药组RTV，CRTV为溶剂对照组RTV。
肿瘤生长抑制率(％，TGI)按如下公式计算：(1－T/C)×100％。
4.统计学分析
应用SPSS17.0统计学软件进行One-Way ANOVA检验，对肿瘤体积进行组间统计学分析。 P<0.05认为有显著性差异。
实验结果：
表1本发明化合物对ZR-75-1-R人源乳腺癌异种移植模型的抑瘤作用
注:a.均数±标准误；b.与对照组比较。
实验结论：
在他莫昔芬耐药的ZR-75-1-R人源乳腺癌异种移植模型上，式(I)化合物表现出显著的抗肿瘤作用，肿瘤生长抑制率达92.7％，试验动物出现肿瘤消退，部分动物肿瘤消失。出乎预料的是，当将式(I)化合物与他莫昔芬联合应用时，反而减弱了其抑瘤效果，TGI由92.7％降为71.5％。
Claims (9)
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗他莫昔芬耐药的癌症患者的药物中的用途，
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌或卵巢癌。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述的癌症为乳腺癌。
4.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述的癌症为ER+乳腺癌。
5.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中，所述的癌症为晚期或转移性乳腺癌。
6.如权利要求1-5任一项所述的用途，其中，所述的他莫昔芬耐药选自他莫昔芬原发性耐药或经他莫昔芬治疗后的获得性耐药。
7.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐单独施用或与一种或多种其他治疗剂组合施用。
8.一种药物组合物在制备用于治疗他莫昔芬耐药的癌症患者的药物中的用途，所述组合物包括式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体，任选地，还包括一种或多种其他治疗剂。
9.如权利要求7或8所述的用途，其中，所述的其他治疗剂选自抗代谢物抗肿瘤药、生长因子抑制剂抗肿瘤药、抗体类抗肿瘤药、有丝分裂抑制剂抗肿瘤药、激素类抗肿瘤药、烷化剂类抗肿瘤药、金属铂类抗肿瘤药、拓扑异构酶抑制剂抗肿瘤药、免疫抑制类抗肿瘤药、嘌呤类似物抗肿瘤药、抗生素类抗肿瘤药、激酶抑制剂类抗肿瘤药、靶向治疗药物。
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