CN117337173A - 美维达林和其他d1正向别构调节剂用于减缓帕金森氏病进展的用途 - Google Patents

美维达林和其他d1正向别构调节剂用于减缓帕金森氏病进展的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及使用美维达林，也描述为2‑(2,6‑二氯苯基)‑1‑[(1S,3R)‑3‑(羟甲基)‑5‑(3‑羟基‑3‑甲基丁基)‑1‑甲基‑3,4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑基]乙酮和/或其药物组合物来减缓帕金森氏病进展的治疗方法和给药方案。

Description

美维达林和其他D1正向别构调节剂用于减缓帕金森氏病进展 的用途
本申请要求于2021年3月9日提交的美国临时专利申请号63/158,460的优先权权益，该美国临时专利申请的全部公开内容以引用方式并入本文。
本公开提供使用美维达林(mevidalen)(也被描述为2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮)和/或其共晶体和药物组合物和/或其他多巴胺D1正向别构调节剂来减缓帕金森氏病进展的方法。
帕金森氏病的特征在于在被称为黑质的脑区域中生成多巴胺的细胞的损失。然而，导致帕金森氏病中多巴胺能细胞损失的机制是未知的。根据布拉克分期，PD经历六个神经病理学期，最初涉及迷走神经的前嗅核和背运动核中神经内包涵体的沉积(1期)，然后前进到黑质中黑素神经元的剥脱(3期)。在此中期中，患者开始具有明显的运动症状。在最早临床表现时寻求咨询的患者实际上在病理学上处于其疾患的中期，其中在黑质中可能50％或更多的多巴胺能神经元退化。
帕金森氏病的治疗集中于增加脑中的多巴胺水平，并且在治疗中使用的各种多巴胺能药物旨在替代多巴胺或防止多巴胺降解(参见Treatment for the progression ofParkinson's disease.Calne,Donald等人,The Lancet.Neurology(2005),4(4),206)。许多帕金森氏病症状由降低的多巴胺水平引起，并且可以分类为运动症状和非运动症状。该组运动症状包括i)影响例如手臂、腿和颌的静止性震颤；ii)运动缓慢或运动徐缓，和iii)缺乏运动/僵硬或运动不能。另外，帕金森氏病患者所经历的运动症状还包括姿势(其不稳定性)和步态的问题。帕金森氏病患者的非运动症状包括神经精神病症状、睡眠障碍和不眠以及自主神经症状。帕金森氏病是一种临床表现从患者至患者显著变化的异质性疾患。目前的临床指南(EMA 2012指南(EMA/CHMP/330418/2012第2版)规定，帕金森氏病的临床诊断需要运动迟缓和以下中的至少一项：静止性震颤、肌僵硬和姿势反射损伤(核心症状)。
帕金森氏病特征性地为进行性神经退行性疾患，并且患者可能具有长的前驱症状阶段，之后是众所周知的疾病临床阶段。对帕金森氏病的发病机理的理解已经生成了旨在早期，可能甚至在前驱期中，作为改变疾病进展的方法进行干预的神经保护策略(JankovicJ,Tan EK.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020；91:795-808)。随着时间的推移，帕金森氏病的进展从患者对多巴胺能疗法的反应显而易见。在疾病的初期中，主要症状诸如震颤、运动迟缓和僵硬通常可通过多巴胺能疗法(诸如多巴胺激动剂、单胺氧化酶抑制剂或左旋多巴)来改善。这些常规治疗中没有一种被认为减缓帕金森氏病的进展，但可帮助患者控制至少一些运动症状。当帕金森氏病患者没有或基本上没有上述症状时，称他们处于通电(ON)状态。相反，当帕金森氏病患者不处于通电状态时，例如当他们表现出帕金森氏病症状时，称他们处于断电(OFF)状态。
在疾病的初期中，可通过用多巴胺激动剂、单胺氧化酶抑制剂或左旋多巴治疗来改善帕金森氏病的症状。这些常规治疗中没有一种被认为减缓疾病进展，但所有治疗均可帮助至少一些患者控制该疾病的症状，诸如震颤。在该疾病初期之后，多巴胺能疗法的功效降低，并且在大多数患者中发生“磨损”或“剂量结束”恶化(诸如运动波动)以及运动障碍(药物诱导的不随意运动的现象，包括舞蹈病和肌张力障碍)。运动波动是指患者在处于通电状态与断电状态之间波动的情况，随着帕金森氏病的发展，具有处于断电状态的时间(‘断电时间’)增加和处于通电状态的时间(‘通电时间’)减少的趋势。这些可以是剂量依赖性的和更可预测的，或非剂量依赖性的。因为左旋多巴的有效性可能似乎在较长时间段内降低，所以某些医师偏好开始用多巴胺激动剂和/或单胺氧化酶抑制剂治疗帕金森氏病，保留左旋多巴治疗直到治疗顺序的后期。左旋多巴通常与AADC抑制剂(诸如卡比多巴或苄丝肼)一起使用以减少其外周代谢并因此减少所需的剂量。它还可以与COMT抑制剂(诸如恩他卡朋)一起使用，以进一步降低其外周代谢，并由此进一步降低所需左旋多巴的剂量。这些方法是有限的，并且仍然需要替代的和改进的疗法来减缓帕金森氏病的进展。最近发现的多巴胺D1正向别构调节剂可代表减缓帕金森氏病进展的新颖方法。
多巴胺受体D1亚型(D1)是中枢神经系统中最丰富的多巴胺受体，并且在多种CNS功能中发挥重要作用。多年来，一直在尝试使用直接D1受体激动剂来调节多巴胺能CNS病症中的多巴胺信号传导，但由于缺乏功效、安全性、耐受性，包含特别不可接受的副作用限制了此类药剂的效用，各种D1激动剂取得的成功非常有限。另外，D1激动剂在认知终点上具有钟形剂量响应曲线，这使临床使用复杂化和混淆。因此，由于受体脱敏、不良的ADME/PK性质和剂量限制性副作用(如低血压)，先前开发临床有用的直接D1受体激动剂的尝试在很大程度上没有成功。直接作用多巴胺疗法的有效性也受到限制，部分原因是与高剂量相关的认知障碍、癫痫发作风险和耐受性发展。
美维达林是多巴胺D1受体正向别构调节剂(D1 PAM)，并且表示用于减缓帕金森氏病的进展的潜在首创新药。美维达林(CAS登记号1638667-79-4)在化学上可以描述为2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮，并且可以在结构上表示为：
美维达林的有用形式包含结晶形式(参见WO 2017/070068)和共结晶形式，所述共结晶形式包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸(CAS登记号1638669-32-5)(参见WO2014/193781)。作为正向别构调节剂，也被称为多巴胺D1受体亚型的“增效剂”，美维达林对D1具有高度选择性。美维达林对D1受体的直接激动作用非常弱，并且仅在多巴胺存在时才具有活性，并且据信依赖于内源性基调并受正常反馈控制。因此，美维达林代表了一种调节D1信号传导途径，以减缓其中D1信号传导可能不足，从而导致神经元细胞功能障碍和/或细胞损伤的帕金森氏病的进展的创新性药理学试剂和方法。
美维达林的作用机制不同于其他多巴胺能药剂，诸如直接D1受体激动剂。美维达林与新发现的D1受体的细胞内环2上的别构结合位点结合，其中所述别构结合位点增加多巴胺对D1受体的亲和力。由于多巴胺能信号传导在正常生理和临床疾病中的复杂性，以及缺乏来自D1正构激动剂的临床药理学指导，所以对于使用美维达林和其他多巴胺D1正向别构调节剂减缓帕金森氏病进展的新方法仍然存在重要的未满足的需要。特别地，仍然存在对用多巴胺D1正向别构调节剂(诸如美维达林)减缓帕金森氏病进展的方法的未满足的需要，这些多巴胺D1正向别构调节剂提供有效、安全和临床上可耐受的药理学效应的组合特征。
发明内容
现在已经在患者的2期临床研究(称为PRESENCE(NCT03305809))中评估了D1 PAM美维达林，以评定与安慰剂相比在患有轻度至中度路易体痴呆(帕金森氏病痴呆—PDD或路易体痴呆-DLB)的患者中的安全性和功效。对于跨运动症状和非运动症状的度量的预先设定结局，美维达林在12周研究中证明了统计学上显著且临床上有意义的益处。例如，美维达林治疗导致总体功能(ADC-CGIC)的显著改善。这些观察结果以及对D1 PAM暴露的某些神经元反应导致早期帕金森氏病患者的治疗可减缓疾病进展的概念。特别地，多巴胺D1受体参与突触可塑性，从而影响神经元突触随时间推移增强或弱化的能力。本公开的D1 PAM对多巴胺D1受体的增强活化被认为经由增强的神经突起生长和增加的树突棘和突触的数目来促进可塑性(神经发生)。这种反应被认为具有延迟早期帕金森氏病患者中的神经元功能障碍和/或神经元细胞死亡的潜力。总之，这些数据支持慢性D1 PAM治疗具有长期疾病改善效应的潜力，这些长期疾病改善效应可以积极影响帕金森氏病进展的过程。
本公开提供了使用美维达林和/或其药物组合物和/或其它多巴胺D1正向别构调节剂用于减缓帕金森氏病进展的方法。如本文所用，减缓帕金森氏病进展是指进展被延迟一段时间的效应。
本公开提供了用于减缓帕金森氏病进展的手段。如本文所用，“减缓帕金森氏病进展”是指抑制、延迟、停止帕金森氏病进展的任何体征和症状至任何显著程度，如由本领域技术人员已知和/或本文所述的帕金森氏病的体征和症状的一个或多个终点所证明的。测量这些终点和其中的变化的方法同样是本领域技术人员已知的和/或在本文中描述的，并且这些终点的改善在疾病过程中的给定时间点可以是大约5％、10％、15％、20％或更大，和/或如通过数周、数月或数年的进展延迟所证明的。对于根据本发明实施方案的方法治疗的患者，相对于未接受本发明的治疗的患者，帕金森氏病进展可延迟至少一个月的，优选至少3个月、或至少4个月、或至少5个月、或至少6个月、或至少7个月、或至少9个月或至少一年的时段。
在实施方案中，本公开提供了一种减缓或延迟有需要但先前未进行帕金森氏病治疗的患者中的帕金森氏病进展的方法，该方法包括向所述患者施用有效剂量的美维达林。
在实施方案中，本公开提供了本文所述的美维达林或D1 PAM用于减缓或延迟被诊断为患有帕金森氏病但先前未进行帕金森氏病治疗的患者中的帕金森氏病进展的用途，该用途包括向所述患者施用有效剂量的本文所述的美维达林或D1 PAM。
在实施方案中，本公开提供了本文所述的美维达林或D1 PAM用于在疾病过程，包括直至晚期中，在使用或不使用与左旋多巴的联合治疗的情况下减缓特发性帕金森氏病进展的用途，在晚期时左旋多巴的效应磨损或变得不一致，并且出现治疗效应的波动(剂量结束或通电-断电波动)。
如本文所用，先前未进行帕金森氏病治疗的患者包括先前未服用用于治疗PD的药物的那些PD患者。用于治疗PD的药物包括多巴胺激动剂、多巴胺前体(诸如左旋多巴)、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂和抗胆碱能类。在开始根据本公开的实施方案的治疗之前，此类患者可经历每天至多6小时，例如至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时或至多5小时的平均每日断电时间。
在开始根据本公开的实施方案的治疗之前，此类患者可能已经具有PD诊断达长达9年，例如长达1个月、长达2个月、长达3个月、长达4个月、长达6个月、长达12个月、长达2年、长达3年、长达4年、长达5年、长达6年、长达7年或长达8年。
在开始根据本公开的实施方案的治疗之前，患者可能经历运动症状和/或运动并发症，诸如伴有或不伴有运动障碍的运动波动长达4年，例如长达1个月、长达2个月、长达3个月、长达4个月、长达6个月、长达12个月、长达2年或长达3年。
根据运动障碍协会-PD(MDS-PD)标准，基于三种主要运动症状(MS)，诸如运动迟缓、僵硬和静止性震颤，PD的临床诊断已集中于确定的运动综合征(帕金森氏症)。然而，非运动症状(NMS)(其包括失眠症、抑郁、焦虑、认知能力下降、情感淡漠、神经精神紊乱和自主功能障碍)可在发病时和病情进展期间存在。因此，PD越来越多地损害生活质量和日常生活活动，尽管在患病者中可以观察到临床表现和疾病进展的高度可变性。
因此，Hoehn和Yahr量表通常用于比较患者组并提供范围从I期(仅单侧累及)至V期(轮椅束缚或卧床)的疾病进展的指示性评定。在早期中，症状通常是轻微的和单侧的，对治疗具有完全反应。尽管症状倾向于进展并且运动症状影响对侧，但是首药反应通常是有效的。在该疾病的过程期间，治疗反应降低，并且抗帕金森氏病药物可潜在地诱导副作用。在延长的疾病持续时间后，患者可发展出几种NMS，针对该几种NMS的当前治疗是有限的。先前的研究已报道，疾病的平均持续时间为6.9年至14.3年，并且痴呆的发作是死亡率增加的最高预测因子。
PD的两个临床特征，运动和非运动，在本文中与疾病进展相关联地描述。早期可包括：运动症状、REM睡眠行为障碍(RBD)、便秘、焦虑、抑郁、冲动控制障碍。晚期可包括：运动症状、认知缺陷、情感淡漠、精神障碍、直立性低血压、泌尿功能障碍。并发期可包括：运动波动、运动障碍、超断电(Super-off)。(参见例如C.Carrrini等人，A Stage-Based Approachto Therapy in Parkinson’s Disease,Biomolecules 2019,9,388)。
在早期中，在疾病的非常早期中可观察到PD的几种非运动症状和体征。根据布拉克分期系统，PD的病理过程可能不在黑质致密部中开始。突触核蛋白沉积似乎首先涉及迷走神经的前嗅核和背运动核。随后的进一步发现表明，外周自主神经节和无髓鞘层-1脊髓神经元也可能参与病理初期。这些发现与PD的典型早期非运动特征，诸如嗅觉功能障碍、快速眼动(REM)睡眠行为障碍(RBD)、便秘、焦虑和抑郁一致。临床症状和病程进展的定量评定是任何PD治疗试验的必不可少组成部分。已知帕金森氏病具有疾病变异性，因此症状严重性分类可以基于整体评估，包括神经学检查和症状如何影响日常功能和生活质量的详细评定。优选地，对于本文所公开的实施方案，早期帕金森氏病患者是被诊断为Hoehn&Yahr II并停止用药的患者。
在PD进展期间，在晚期中，由于多巴胺能进行性神经元损失，早期疗法的有益效应可能降低，并且MS的管理变得更复杂。这种晚期状态的残疾表现包括平衡恶化、跌倒、步态损害增加和言语错乱。晚期PD的另一常见症状表现为肌张力障碍。肌张力障碍通常在l-多巴疗法施用之后，并且其可表现出几种发作模式：在磨损期间、在峰值剂量下、或具有双相定时。约30％的用l-多巴治疗的PD患者倾向于呈现“肌张力不全症(off-dystonia)”，特别是在第一剂l-多巴之前的早晨。与其他模式不同，肌张力不全症通常是疼痛的，并且脚似乎是疼痛的主要部位。相反，峰值剂量肌张力障碍倾向于涉及颈部、面部和上肢，而作为双相型运动障碍的一部分发生的肌张力障碍似乎主要涉及下肢。肌张力障碍通常在疾病数年后出现，在早期很少发生，通常与年轻发作的PD和常染色体隐性遗传帕金森氏症形式，诸如PARK-PARKIN(PARK2)和PARK-SNCA(PARK1)突变相关。然而，若干非运动特征可能出现在晚期，诸如幻觉、精神病、自主神经机能障碍、情绪障碍和痴呆。一些NMS通常在MS之前数年出现。然而，PD的晚期以附加NMS为特征，该附加NMS在早期较轻微或较不常见。
并发期可包括运动波动，该运动波动通常在4-6年的疗法后发展出并影响约50％的PD患者。磨损是最常见的类型，但其他运动并发症，诸如剂量失效、剂量恶化开始、剂量结束反弹、步态冻结和左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，也可在疾病进展期间发展出。已经采用了几种治疗策略来减少所谓的断电期(off-period)(定义为症状复发或缺乏l-多巴效应)的频率和持续时间，但是这些药物都不能完全控制运动波动并且它们的副作用可能限制最佳剂量。
评定PD进展及其体征和症状的方法是本领域技术人员熟知的，并且描述于例如DSM-5和其他熟知的诊断参考文献，诸如本文所述的那些中。此外，当评估用于帕金森氏病进展的疗法的功效时，经治疗的患者可被称为处于通电或断电状态。因此，通过增加通电时间和/或减少断电时间来建立治疗益处。通电时间的增加提供了延长的症状缓解持续时间。断电时间的减少提供了正在经历疗法的PD患者表现出帕金森氏病症状的时间段减少。通电时间和断电时间的测量通常通过观察建立，其中患者和/或医师对症状及其定时记日记。视临床情境而定，可将治疗组中观察到的通电时间和断电时间与替代治疗或安慰剂治疗组中观察到的通电时间和断电时间进行比较。
用于评估通电时间和断电时间以及其他症状的方法包括统一帕金森氏病评定量表或UPDRS(参见Fahn S.Unified Parkinson's disease rating scale.在Fahn S、Marsden CD、Goldstein M和Calne DB(编辑)Recent Developments in Parkinson'sDisease.中McMillan,1987,New York)以跟踪PD和MDS(运动障碍协会)-UPDRS的纵向过程(参见Goetz等人(2007年1月1日).“Movement Disorder Society-sponsored revision ofthe Unified Parkinson'sDisease Rating Scale(MDS-UPDRS):Process,format,andclinimetric testing plan”.Movement Disorders 22(1):41-47)。如本领域技术人员已知的，可使用认为适于建立临床反应和/或本文描述的各种其他方法。可能适用的方法的非限制性示例是PDQ-39(Jenkinson等人，The Parkinson's disease questionnaire.Usermanual for the PDQ-39,PDQ-8and PDQ Summary Index.Oxford:Health ServicesResearch Unit,Department of Public Health,University of Oxford,1998)、NMSS(Chaudhuri等人，“The metric properties of anovel non-motor symptoms scale forParkinson's disease:results from an international pilot study,”MovementDisorders,第22卷，第13期，第1901-1911页，2007)、PDSS(Chaudhuri等人，The Parkinson's disease sleep scale:A new instrument for assessing sleep and nocturnaldisability in Parkinson'sdisease.J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002；73:629-35)、Hoehn和Yahr分级以及Schwab和England ADL量表(http://neurosurgery.mgh.harvard.edu/functional/pdstages.htm)。安全评定，诸如mMIDI(Grant JE.Impulse control disorders:A clinician's guide to understanding andtreating behavioral addictions.New York:W.W.Norton&Company；2008)和C-SSR(Posner等人Columbia-Suicide Severity Rating Scale.Am J Psychiatry,2011 168(12)1266-1277)也可用于建立临床终点。
帕金森氏病患者在其治疗过程中还经历运动障碍，该运动障碍是指其中发生药物诱导的不随意肌肉运动的状态。运动障碍不被认为是帕金森氏病本身的症状，而是替代地用于治疗症状的药物的副作用。运动障碍，例如由高水平的左旋多巴引起的运动障碍，可在正常的帕金森氏病症状在其他方面得到控制时的通电状态期间发生。左旋多巴诱导的运动障碍出现在已经长期服用左旋多巴的患者中，并且通常在通电状态期间发生，但是在晚期疾病中，运动障碍可以在断电状态下发生。
运动障碍可分类为三种主要类型。最常见的形式是峰值剂量运动障碍，该峰值剂量运动障碍以峰值左旋多巴水平发生并且可以通过减少左旋多巴剂量来改善。第二种形式是双相运动障碍，该双相运动障碍当左旋多巴水平升高或降低时发生并且也可以通过降低左旋多巴剂量来改善。第三种形式的运动障碍是断电时间肌张力障碍，这些是引起例如扭转和重复运动或异常姿势的持续肌肉收缩。当左旋多巴水平低并且可用左旋多巴治疗时，这些断电时间肌张力障碍与运动不能(不能开始运动)相关。帕金森氏病治疗中的主要挑战是改善患者的通电时间(和/或相反地减少断电时间)而不增加与疗法相关联的运动障碍。晚期帕金森氏病患者，被分类为在开始左旋多巴疗法之后可能i)尽管用左旋多巴治疗但仍遭受症状控制不足和/或ii)可能遭受运动并发症，诸如运动波动(其可以是剂量依赖性的或非剂量依赖性的)和运动障碍的那些患者。延迟通电是抗帕金森氏病药物效应出现所需时间的延长。剂量依赖性(或可预测的)运动并发症与给药时间有关，例如峰值剂量运动障碍、剂量结束(或磨损)恶化和双相运动障碍。对于不太可预测的运动并发症(例如阵发性通电-断电现象、冻结)，疗法旨在减少断电状态的持续时间和/或强度。因此，主要功效变量可以是断电状态的数量、持续时间和/或强度的降低。还应当清楚有运动障碍的通电时间和没有运动障碍的通电时间增加到什么程度。在高度晚期PD中，患者可能遭受严重且高度不可预测的和快速的运动波动。
减缓疾病进展的疗法可预防或延缓晚期运动并发症或波动，和/或延缓疾病进展。优选地，治疗将减缓、停止或基本上减少另外的神经变性，并延迟疾病进展。目前不存在已经在疾病进展方面显示相关延迟的药物疗法。对于早期未治疗的帕金森氏病(从头)患者，要实现的临床目标是减缓运动症状的进展，如通过UPDRS的变化所评定的。对于稳定治疗的帕金森氏病患者，要实现的临床目标是减缓运动损伤的进一步衰退、防止残疾的进展以及防止运动并发症和非运动并发症。此时期的关键结局测量结果可以是所谓的轴性症状的出现：例如步态冻结、失去平衡或Hoehn和YahrIII期(“双侧疾病：伴有受损的姿势反射的轻度至中度残疾；身体独立的”或“轻度至中度双侧疾病：某种姿势不稳定性；身体独立的”)。
对于晚期PD患者，要实现的临床目标是预防残疾。此专利组中的临床终点范围广泛，并且包括减少自主神经衰竭或跌倒、减少认知症状以及可能的痴呆发作‘时间’和到安置老人的护理院‘的时间’。本公开提供了实施方案，其中将本文所述的美维达林或其他D1PAM施用于有需要的患者以减缓或延迟患者的帕金森氏病的上述时期中的任何时期的发作达任何显著的时间段，包括数周、数月或数年，如本文所述。
美维达林和其他D1 PAM：
在本公开的治疗方法中，并且如本文所使用的，美维达林是呈任何形式的2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮，并且包括其结晶和共结晶形式，具体地苯甲酸共结晶形式，和/或包括这些药剂的药物组合物。本公开提供了用于使用美维达林来减缓有需要的患者的帕金森氏病进展的方法，该方法包括向所述患者施用每天约5mg至约60mg的剂量，至多60mg的最大总剂量的美维达林或其药物组合物。优选地，患者处于帕金森氏病的前驱期或早期。本公开进一步提供了一种使用美维达林来减缓有需要的患者的帕金森氏病进展的方法，该方法包括向所述患者施用每天约10mg至约50mg的剂量，至多50mg的最大总剂量的美维达林或其药物组合物。使用本文所述的美维达林和/或其他D1 PAM试剂的治疗方法提供了减缓帕金森氏病进展，而没有与其他帕金森氏病治疗相关联的副作用的新颖方法。
美维达林已经在帕金森氏病痴呆的2期临床研究(PRESENCE，NCT03305809)中进行了研究，并且发现其对运动症状和非运动症状具有统计学上显著且有意义的益处。具有实施例1中提供的概述的PRESENCE研究已导致发现当根据本公开的方法和给药方案使用时，美维达林可诱导帕金森氏病进展的令人惊讶且显著的减缓或延迟。因此，当根据本发明的治疗方法和给药方案使用时，美维达林以提供有效、安全且临床可耐受的治疗方案，从而优选在早期患者中减缓帕金森氏病进展的方式提供改善多巴胺D1信号传导的手段。
本公开提供了用于美维达林的长期每日施用，使得患有早期帕金森氏病的患者将具有帕金森氏病进展的体征和症状的缓解，与此同时避免将抢占这些临床益处的其他D1PAM效应的某些临床给药方案。另外，本公开提供了美维达林的长期每日施用，使得患有前驱期或早期帕金森氏病的患者将进一步能够在本公开的方案内采用较低或较高剂量的美维达林，从而为个别患者实现有效的疾病进展减缓，与此同时避免非期望的效应。通常，本公开的给药方案提供了用于使患者受益于D1 PAM活性，与此同时避免已经在临床上观察到并且可以表示针对作为一类的D1 PAM的在靶药理学的某些非期望的不良心血管活动的手段。因此，本公开提供了用于使用某些剂量的美维达林对患有早期帕金森氏病的患者每日口服施用美维达林的给药方案，这在下文进行了详细描述。
在实施方案中，本公开提供了一种使用美维达林来减缓有需要的患者的帕金森氏病进展的方法，该方法包括向所述患者施用每天约5mg到约60mg的剂量，至多60mg的最大总剂量的美维达林或其药物组合物。
在实施方案中，本公开提供了一种用于使用美维达林来减缓有需要的患者的帕金森氏病进展的方法，该方法包括向该患者施用每天约5mg到约60mg的剂量，至多60mg的最大总剂量的美维达林或其药物组合物。
在实施方案中，本公开提供了一种多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，该多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体用于减缓帕金森氏病进展。
在实施方案中，本公开提供了一种多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，该多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体用于减缓帕金森氏病进展。
在实施方案中，本公开提供了一种多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，该多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体用于减缓帕金森氏病进展，其中该患者先前未进行过帕金森氏病治疗。
在实施方案中，本公开提供了一种多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，该多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体用于减缓帕金森氏病进展，其中该患者被诊断为患有帕金森氏病，但先前未进行过帕金森氏病治疗。
在实施方案中，本公开提供了多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，该多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体用于减缓帕金森氏病进展，其中该患者处于帕金森氏病的前驱期。
在实施方案中，本公开提供了多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，该多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体用于减缓帕金森氏病进展，其中该患者处于帕金森氏病的早期。
在实施方案中，本公开提供了一种多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，该多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体用于减缓帕金森氏病进展，其中该患者处于帕金森氏病的晚期。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂5mg至60mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂10mg至50mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以选自由每剂10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg和50mg组成的组的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂50mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂45mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂40mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂35mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂30mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂25mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂20mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂15mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂10mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了美维达林或其药学上可接受的共晶体，该美维达林或其药学上可接受的共晶体用于根据上述实施方案中的任一实施方案使用，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体与左旋多巴和/或深部脑刺激同时、分开或顺序地组合施用。
在实施方案中，本公开提供了一种减缓有需要的患者中的帕金森氏病进展的方法，该方法包括向所述患者施用多巴胺D1正向别构调节剂或其盐或共晶体。
在实施方案中，本公开提供了一种减缓有需要的患者中的帕金森氏病进展的方法，该方法包括向所述患者施用多巴胺D1正向别构调节剂或其盐或共晶体，其中该患者处于帕金森氏病的前驱期。
在实施方案中，本公开提供了一种减缓有需要的患者中的帕金森氏病进展的方法，该方法包括向所述患者施用多巴胺D1正向别构调节剂或其盐或共晶体，其中该患者处于帕金森氏病的早期。
在实施方案中，本公开提供了一种减缓有需要的患者中的帕金森氏病进展的方法，该方法包括向所述患者施用多巴胺D1正向别构调节剂或其盐或共晶体，其中该患者处于帕金森氏病的晚期。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂5mg至60mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂10mg至50mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以选自由每剂10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg和50mg组成的组的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂50mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂45mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂40mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂35mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂30mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂25mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂20mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法实施方案中任一项所述的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂15mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了根据上述方法中的任一方法的方法，其中该美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂10mg的剂量每日口服施用。
在实施方案中，本公开提供了一种减缓或延迟有需要的患者中的帕金森氏病进展的方法，该方法包括向所述患者施用多巴胺D1正向别构调节剂或其盐或共晶体与深部脑刺激的组合。
除非另外指示，否则如以上所使用，并且在本发明的说明书通篇中的以下术语应理解为具有以下含义：
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”是本领域普遍接受的用于将生物活性剂递送到哺乳动物例如人的介质。
“剂量”是指经计算以在患者中产生期望的治疗效应的预定量或单位剂量的美维达林。如本文所使用的“mg”是指毫克。如本文所用，美维达林的剂量范围和提供的剂量表示活性药物成分2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮的重量，而无论以何种形式提供，诸如游离碱、共晶形式或任何其他组合物或形式。优选地，单位剂量包含呈共晶形式的2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸。如本文所使用的术语“约”意指在所述数值的合理附近，如所述数值的加或减10％。
制备和调配美维达林和/或2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮的方法在本领域中是已知的并且例如在WO 2014/193781和/或WO 2017/070068中陈述。制备美维达林和其共晶的方法以及其某些调配物和剂型的方法是技术人员已知的，并且描述于WO 2014193781和/或WO2017/070068中。WO 2014/193781公开了某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基化合物作为多巴胺1受体(D1)的正向别构调节剂(PAM)，包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和共晶形式，其包括2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸及其组合物。WO 2017/070068公开了结晶2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙酮。美维达林优选地被调配成通过使化合物生物可利用的任何途径施用的药物组合物，包含口服、静脉内和经皮途径。最优选地，此类药物组合物用于口服施用。美维达林可以单独施用或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起以药物组合物的形式施用。在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包含或包括特定组分时，经考虑组合物也基本上由所述组分组成或由所述组分组成。此类药物组合物和其制备方法是本领域已知的(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,L.V.Allen，Editor，第22版，Pharmaceutical Press,2012)。在调配物中，美维达林通常与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或封装在可以呈胶囊、小药囊、纸或其他容器形式的此类载体中。当该赋形剂作为一种稀释剂时，它可以是一种固体、半固体或液体材料，所述材料可以作为活性成分的媒剂、载体或介质而起作用。因此，调配物可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊剂、凝胶剂、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装粉剂的形式。合适的赋形剂的一些实例包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆以及甲基纤维素。这些调配物可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。可以对本发明的化合物进行调配，以便通过采用本领域中已知的程序施用于患者之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。制备调配物的本领域的技术人员可以根据所选化合物和/或形式的特定特征、待治疗的病症或病状、病症或病状的阶段以及其它相关情况，容易地选择合适的施用形式和模式。下表提供了根据本发明的给药方案作为用于口服施用的片剂提供的所选单位剂型的实例。技术人员可以使用这些实例以及容易已知的调配方法来提供另外的调配物和/或单位剂型。
本发明的单位剂量被调配成通过使化合物生物可利用的任何途径施用的药物组合物，优选地此类组合物用于口服施用。如本文所用，“施用(Administration/administering)”包括其中患者自我施用美维达林，和/或其中美维达林由另一个人施用和/或其中指导和/或引导患者根据特定方案服用美维达林。优选地在早晨施用美维达林。优选地，每日服用美维达林。优选地，如使用术语“每天”所指示的，美维达林的指定单位剂量每日服用，即每天一次。如本文所用，“每日施用”包含将美维达林作为特定治疗方案的施用，旨在通过以指定剂量长期和定期施用美维达林来提供有益作用。具体地，“每日施用”包含每天连续施用不少于连续二十一天或只要需要以防止患者的多巴胺能CNS病症的体征和症状。如果患者偶尔错过，则患者可以简单地在指定施用的第二天恢复施用，并且此类实例将继续表示“每日施用”。如本文所用，“每日”意指美维达林每24小时时段施用一次或每个日历日施用一次。如本文所用，“每日”意指在持续连续基础上施用美维达林，其中施用包含如本文所使用的，包含当患者施用所述剂量时和/或其中指示患者施用所述剂量作为治疗方案的一部分。在将方法描述为具有、包含或包括特定方法步骤的情况下，这些方法也基本上由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成。此外，应当理解只要本发明保持可操作性，那么步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序是无关紧要的。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
本公开的实施方案包括其他多巴胺D1正向别构调节剂，例如如在WO 2014193781和/或WO 2017/070068、以及WO 2019/204419和WO 2016/055479中描述和/或例示的那些，包括其任何盐和/或共晶体。例如，一种此类其他多巴胺D1正向别构调节剂被称为DPTQ，其是2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，如下所示。
本公开的实施方案包括其他多巴胺D1正向别构调节剂，例如如下所列的那些，例如式Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐或共晶体，其游离碱形式也可称为2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本公开的实施方案包括其他多巴胺D1正向别构调节剂，例如如本文所公开的那些，或其药学上可接受的盐或其共晶体，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开的实施方案包括其他多巴胺D1正向别构调节剂，例如如下所列的那些：
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是1-((1S,3R)-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是1-((1S,3R)-5-(1-(2-(l1-氧化烯基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯苯基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2-氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2,6-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2-氯-5-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2-氯-4-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2,3-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明提供了一种化合物，该化合物是2-(2,5-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮，或其药学上可接受的盐。
本公开的实施方案包括上述多巴胺D1正向别构调节剂和/或其盐或共晶体，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，术语“患者”是指人，并且待通过本发明给药方案治疗的患者是早期帕金森氏病患者，并且优选地被诊断为患有帕金森氏病但尚未进行帕金森氏病治疗的患者，并且因此共享的病因病理学方面为多巴胺信号传导的紊乱导致帕金森氏病进展。早期帕金森氏病患者的鉴定可以通过本领域技术人员已知的和本文(例如在实施例1中)描述的已确立的方法实现。
在本发明的实施方案中，患者是已经被诊断为有帕金森氏病、前驱期型帕金森氏病或早期型帕金森氏病的医学风险的人，其需要用D1 PAM(诸如美维达林)并且使用本文所述的给药方案进行治疗。在可以通过本公开的方法减缓疾病进展的疾患通过已确立和接受的分类(诸如前驱期型帕金森氏病、或新诊断的帕金森氏病、或早期型帕金森氏病)已知的那些情况下，它们的分类可以在各种众所周知的医学文本中找到。例如，目前，《精神病症诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)》(DSM-5)的第5版提供了用于识别本文所描述的病症中的许多病症的诊断工具。此外，《国际疾病分类(International Classification of Diseases)》第十次修订(ICD-10)为本文所描述的病症中的许多病症提供了分类。技术人员将认识到，对于本文所描述的病症存在替代性命名法、疾病分类学和分类系统，包含如在DSM-5和ICD-10中描述的那些，并且术语和分类系统随着医学科学进步而发展。帕金森氏病时期已被充分描述并且是本领域技术人员已知的，并且本文以及医学文献中所述的诊断方法用于鉴定需要本发明的治疗和预防方法的患者。
如本文所用的术语“减缓进展”是指其中可存在如本文所述或本领域技术人员已知的帕金森氏病进展的显著降低和/或更优选没有该帕金森氏病进展的显著体征和症状的所有过程。术语“减缓现有疾患和/或其症状的进展”不一定表示所有症状的完全消除。
作为本领域技术人员的主治诊断师可以通过观察从治疗中获得的结果容易地确定选自本文所提供的给药方案的剂量。在从本发明的给药方案确定美维达林的特定剂量时，要考虑许多因素，包括但不限于患者的体重、年龄和一般健康状况；疾患的累及程度或严重度；个别患者的反应；使用其他合并用药；以及其他相关情况。
本发明的给药方案可以与用于治疗/预防/抑制或改善帕金森氏病的其他药物组合使用。可以通过途径并且因此以常用的量将一种或多种此类其他药物与美维达林同时或顺序地施用。例如，可与美维达林组合的有效治疗帕金森氏病的其他活性成分包括但不限于多巴胺激动剂、多巴胺前体(诸如左旋多巴)、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂和抗胆碱能类。
附图说明
图1：美维达林治疗导致总体功能(ADC-CGIC)的显著改善。在PRESENCE研究中，将年龄为40-85岁且Hoehn和Yahr得分为0-4且蒙特利尔认知评定(Montreal CognitiveAssessment)得分为10-23的患有LBD的参与者以1:1:1:1随机分至每天一次10mg、30mg或75mg的美维达林或安慰剂，持续12周(参见实施例1)。CGIC是用于评估干预1的临床意义的常用方法。从基线到12周的美维达林LS均值变化：30mg时为-0.7，75mg时为-0.9(对于两者均为p<0.001)。这些结果可以反映美维达林的多维益处。
实施例1：帕金森氏病痴呆的2期临床研究
(称为PRESENCE，NCT03305809)
本研究的目的是评定美维达林在路易氏体痴呆(LBD)患者中的运动效应和非运动效应，如通过MDS-UPDRS测量的。美维达林是D1受体的正向别构调节剂(D1PAM)。在临床前和临床模型中，D1受体活化改善认知和运动功能并增强不眠。设计2期12周PRESENCE研究以评估美维达林对治疗认知和与LBD相关的其他结构域(包括运动功能、睡眠、情绪和情感淡漠)的症状效应。
将年龄为40-85岁且Hoehn和Yahr得分为0-4且蒙特利尔认知评定(MontrealCognitive Assessment)得分为10-23的患有LBD的参与者以1:1:1:1随机分至每天一次10mg、30mg或75mg的美维达林或安慰剂。主要认知结局是CDR-CoA。次要结局包括从基线到第12周的MDS-UPDRS总得分(部分I至部分III的总和)的变化以及MDS-UPDRS部分II(日常生活的运动经验)和部分III(运动检查)得分两者的变化。还针对疲劳、日间嗜睡、幻觉、抑郁心情和情感淡漠的部分I项目和运动波动和运动障碍的部分IV项目预先指定了分析。
下面提供了用本文所述的治疗方法和给药方案的某些剂量在PD中研究美维达林的方案。技术人员将能够应用此实施例1的教导和本文所提供的其他公开内容，并且使用本发明的另外的剂量和给药方案进行类似研究。
良好耐受的用于减缓帕金森氏病进展的治疗仍然是未满足的医学需要。如本文所述已首次观察到美维达林在相对较短的长期每日给药时段(12周)内改善帕金森氏病的体征和症状。PRESENCE研究评定了美维达林相对于安慰剂在12周治疗内的三种剂量(每日10mg、30mg和/或75mg(或基于期中分析为50mg)(QD)口服给药)。主要结局是认知的量度，并且还评定了本文所述的附加终点。PRESENCE是患有帕金森氏病痴呆的个体中的随机化安慰剂对照试验，用于评估(三剂量的研究药物)美维达林在12周内在所治疗的患有轻度至中度帕金森氏病痴呆的参与者中的安全性和功效。
研究HBEH包括满足针对PD的修订MDS标准的受试者(Postuma等人2015)和认知功能下降所定义的轻度至中度痴呆的受试者，研究者认为这导致了功能障碍和MoCA得分在10与23之间(Trzepacz等人2015)。根据修订MDS标准，PDD可以在存在痴呆的情况下被诊断出来，而与相对于PD诊断的痴呆发作的定时无关。诊断为患有路易体痴呆(DLB)的受试者如果符合MDS PD标准，也应被视为患有PD。因此，受试者可以在诊断PD之前、之时或之后患有痴呆。与PDD中对症疗法的登记试验(Emre等人2004)不同，当前的研究可包含一些将以其他方式基于受试者的痴呆的定时满足DLB的传统标准(运动发作之前或1年内的痴呆症)的受试者(Mckeith等人2005)。此标准是痴呆发生在帕金森氏症状之前或1年内。1年规则是任意的，并且基于PD与痴呆无关的历史信念；然而，关于这种分割诊断的传统方法的有效性存在越来越多的争论(Berg等人2014)。为支持所提出的方法，两种疾患均共享多种临床、遗传和病理特征(Lippa等人2007；Postuma等人2009；Johansen等人2010)。DLB和PDD均与主要有视觉知觉异常的类似认知障碍、通过提示对记忆的改善等相关。两者均与显著的精神病、抗精神病药敏感性和唤醒改变相关。两种病状下的前驱特征(例如，快速眼动[REM]睡眠行为障碍、嗅觉丧失)是相同的。伴有抑郁症、焦虑、自主神经功能障碍和睡眠障碍的非运动症状在两者中的相对频率类似。相同的基因突变(α-突触核蛋白重复、葡糖脑苷脂酶突变)与其中一种病状的发展相关。最后，它们在脑干和皮质中具有α-突触核蛋白和路易体形成的共同病理。因此，HBEH研究符合当前关于PDD和DLB的想法，即除了认知障碍的定时之外，它们在临床和病理上无法区分，并且可能会对类似的治疗方法作出响应(Aarsland等人2004；Ballard等人2006)。将安慰剂作为对照，以对研究者和现场工作人员和受试者不知情的方式包含在内，以允许对生成的安全性数据进行公正评估，这将允许在美维达林与安慰剂数据之间进行更可靠的比较。选择美维达林的3个剂量水平的比较来评估剂量暴露响应的安全性和功效。初始访视(访视3到访视7)被选择为每周发生一次，以提供对美维达林在初始治疗期间的功效和安全性的详细评估。选择12周的给药持续时间，因为据估计这是可以观察到对认知的有益作用的最短持续时间。
主要目标是检验以下假设：与安慰剂相比，在10mg、30mg和/或75mg(或基于期中分析为50mg)(QD)每日口服给药下施用美维达林，持续12周将导致患有轻度至中度PDD的受试者的认知显著改善。主要终点是CDR-CCB的CoA综合评分从基线到第12周的变化。下文描述了次要目标。
缩写：ADAS-Cog13＝13项阿尔茨海默病评定量表-认知子量表；ADCS-CGIC＝阿尔茨海默病合作研究—临床医生总体印象变化；CDR-CCB＝认知药物研究—计算机化认知电池；CoA＝注意力连续性；D-KEFS＝Delis Kaplan执行功能系统；ESS＝Epworth嗜睡量表；MDS-UPDRS＝运动障碍协会的统一帕金森氏病评定量表；MoCA＝蒙特利尔认知评定；NPI＝神经精神病调查表；PD＝帕金森氏病；PDD＝帕金森氏病痴呆；PDAQ-15＝佩恩帕金森的日常活动问卷-15；PK＝药代动力学；PoA＝注意力能力；QD＝每天一次；SBP＝收缩压。
参考文献：
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研究设计概述：I7S-MC-HBEH(HBEH)研究是多中心随机化双盲平行组安慰剂对照固定剂量的2a期研究，该研究比较在12周内患有轻度至中度PDD的受试者中3个剂量的美维达林(口服施用的10mg或30mg或75mg\一天一次[或基于期中分析的50mg][QD])与安慰剂。所述研究包含最少7天和至多14天的筛选时间段(访视1到2)、最少11天和至多17天的预处理时间段(访视2到3)、12周的治疗时间段(访视3到11)和14天的安全随访时间段(访视11到801或提前结束[ET]/终止[DC]访视到访视801)。符合入选标准的受试者将以1:1:1:1的比率随机分配美维达林(10mg或30mg或75mg QD)或安慰剂。该研究的主要目标是测试以下假设：在患有轻度至中度PDD的受试者中，与安慰剂相比，美维达林施用12周将导致认知的显著改进，如通过认知药物研究计算机化认知电池(CDR-CCB)的注意力持续性(CoA)综合评分从基线到第12周的变化所衡量的。CoA在对患有PDD的受试者的先前试验中已经表明了显著的治疗效应(Wesnes等人2005；Rowan等人2007)。
治疗组和持续时间：HBEH研究涉及在12周内QD口服施用的10mg、30mg和75mg(或基于期中分析为50mg)的美维达林与安慰剂的比较。受试者的数量：将筛选大约400名受试者以实现340名随机分配并且估计每个治疗组共有85名可评估受试者。
统计学分析：
功效分析：将考虑可评估患者群体(EPP)中的所有受试者的功效分析。当所有受试者完成12周的治疗时，将发生对CoA的行主要分析。CoA的分析将利用贝叶斯MMRM模型(Bayesian MMRM model)。贝叶斯分析可以对模型中的所有项使用无信息先验。这些将是以零为中心的弥散正态分布。方差的先验将遵循逆γ分布。贝叶斯分析的另外的细节将在SAP中提供。在给药1、2、4、6、8、10和12周之后，MMRM模型将考虑在整个研究中评估的纵向数据。CoA从基线到第12周的变化将是因变量。所述模型将包括固定(基线值、治疗、访视)和随机作用(受试者)以及交互项(访视治疗、访视基线值)。在模型中将应用非结构化方差结构，但如果无法收敛，则会研究其它合适的结构。主要比较将是针对相对于基线的第12周变化的治疗与安慰剂之间的对比(最小二乘平均值的差)。次要功效结果：阿尔茨海默氏病合作研究-临床整体印象变化(ADCS-CGIC)、CDR-CCB注意力(PoA)、13项阿尔茨海默氏病评估量表-认知分量表(ADAS-Cog13)、蒙特利尔认知评估(MoCA)、神经精神量表(NPI)、爱泼沃斯嗜睡量表(ESS)、运动病症学会统一帕金森氏病评定量表(MDS-UPDRS)、佩恩·帕金森日常活动问卷15(PDAQ-15)和德利斯-卡普兰执行功能系统(D-KEFS)的总分(或合成值)在第12周时间点相对于基线的变化将遵循与上述相同的分析方法。一些量表(例如，ADAS-Cog)中的缺失记录将如统计分析计划中所详述的进行插补。对于未进行插补的量表，如果缺少任何项，则涉及所述项的任何总计或总和都将被视为缺失。将不进行多重比较的调整。
安全性分析：安全性分析基于安全性群体，并且分析将包含以下的列表和/或概述：不良事件(AE)、严重不良事件(SAE)、治疗中出现的不良事件(TEAE)、实验室措施、生命体征、心电图读数和在访视3(第1天停止规则)时在连续3个时间点满足潜在临床显著生命体征标准的受试者的数量。混合模型重复测量分析将用于比较在研究药物给药的第一天(V3)测量的从治疗前到给药后8小时的临床血压(BP)和脉搏率的变化。在基线分析的变化中将考虑两个基线：V3治疗前值和来自访视2的时间匹配基线(每小时值0小时到6小时)。对于第二基线，V3、7和8小时时间点将使用V2 6小时时间点作为它们的基线值。将针对每种基线方法完成对基线分析的单独变化。混合模型重复测量分析也将用于比较从V2(每日平均0小时到6小时)到第6周/访视8和第12周/访视11(每日平均0小时到6小时)的临床BP和脉搏率的变化，以评估给药12周内BP和脉搏率的变化。
药代动力学(PK)：将对接受至少1剂量研究药物且具有1种可测量浓度的受试者进行药代动力学分析。可以使用非线性混合效应建模(NONMEM)或其它适当的软件来实施基于模型的方法以估计PK参数。在研究期间收集的另外终点和生物标志物数据可以以探索性方式进行评估。
期中分析：安全性期中分析将对每次治疗时在第3次访视(第1天停止规则)的3个连续时间点满足潜在临床显著的生命体征标准的受试者的数量进行。这将在50、100和150名受试者完成访视3之后进行。如果与安慰剂相比，对于75mg的美维达林，存在以下>60％的可能性：符合第1天停止规则的受试者的比率差异>0.3，则对于随后招募的受试者，75mg剂量水平将被50mg取代。那些已经服用75mg剂量并且通过第1天停止规则的受试者将继续服用75mg。在受试者在其它剂量下符合第1天停止规则的比率不可接受的情况下，可以根据内部评估委员会(Internal Assessment Committee，IAC)的判断对随后随机分配的受试者进行剂量调整。在进行这些安全性期中分析时可能会进行另外的功效分析。当170名随机分配的受试者完成访视11(第12周)评估时，将进行安全性和功效期中分析。所有潜在的功效分析都可以用于内部决策，但不打算停止研究。
HBEH研究将包含40岁到85岁患有轻度至中度PDD的男性和女性。只有在招募(访视1)时受试者满足以下所有标准的才有资格被纳入研究中(注意必须满足纳入标准[6]到[10]或在另外的访视[s]时)：
受试者的类型和疾病特征：[1]40岁到85岁男性和女性受试者(包含端值)。[2]根据MDS标准具有特发性PD(Postuma等人2015)伴有至少2年的PD症状。[3]患有如认知功能下降所定义的痴呆，研究者认为这导致了功能障碍。[4]筛选时的MoCA评分为10到23。[5]是经过修改的Hoehn和Yahr阶段1到阶段4。[6]在访视1和访视3时的BP或脉搏率，如通过坐姿下3个连续BP/脉搏率测量确定的：
对于<60岁的受试者：小于或等于140mmHg的平均收缩压(SBP)、小于或等于90mmHg的平均舒张BP和坐姿时小于或等于90次跳动/分钟的平均脉搏率，并且3个SBP测量中的每一个都必须小于180mmHg。
对于≥60岁的受试者：小于或等于150mmHg的平均SBP、小于或等于90mmHg的平均舒张BP和坐姿时小于或等于90次跳动/分钟的平均脉搏率，并且3个SBP测量中的每一个都必须小于180mmHg。
作为受试者资格评估的一部分，将在访视1时进行以下PD严重程度和认知评估以及哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)：针对帕金森氏病招募的个体的移动障碍协会(MDS)临床诊断标准将满足临床可能PD的MDS标准(Postuma等人2015)。受试者必须有静止性震颤和/或僵硬的运动迟缓。受试者不得具有附录5中描述的任何绝对排除标准。受试者不得出现超过2个危险信号；如果出现1个危险信号，则它必须被1个支持标准抵消，并且如果出现2个危险信号，则它必须被2个支持标准抵消。
除了满足PD的标准之外，受试者还必须满足如下文所描述的痴呆标准(蒙特利尔认知评估[MoCA]量表)。MDS标准不将痴呆视为PD的排除标准，因此相对于PD运动特征的发展，痴呆的定时将没有限制。
经过修改的Hoehn和Yahr量表：招募的个体在筛选时必须是处于Hoehn和Yahr阶段1到阶段4。Hoehn和Yahr量表(Hoehn和Yahr 1967)用于描述PD的症状进展。所述量表最初于1967年描述，并且包含阶段1到阶段5。此后通过增加阶段1.5和2.5进行了修改，以说明PD的中间过程。经修改的Hoehn和Yahr量表如下：阶段0：无疾病体征，阶段1：单侧疾病，阶段1.5：单侧加轴向受累，阶段2：双侧疾病，无平衡障碍，阶段2.5：轻度双侧疾病，通过拉力试验恢复，阶段3：轻度至中度双侧疾病；某种姿势不稳定性；身体独立的，阶段4：重度残疾；仍然能够独立行走或站立，阶段5：除非有帮助，否则必须坐轮椅或卧床不起。
蒙特利尔认知评估量表：招募的个体在筛选时MoCA评分必须是10到23。
老年抑郁量表：招募的个体在筛选时老年抑郁量表-简表(GDS-S)评分必须≤6。GDS是现场管理的老年人抑郁问卷(Yesavage等人1983)。用户以“是/否”格式响应。最初开发为30项的量表(长表)，后来被缩短为15项的量表(简表)，其可以在大约5分钟到7分钟内完成(Sheikh和Yesavage 1986)。在这15项中，在回答“是”时10项指示抑郁，并且在回答“否”时5项指示抑郁。
哥伦比亚自杀严重程度评定量表-儿童版：C-SSRS是用于捕获对应评估时间段期间与自杀相关的想法和行为的发生、严重程度和频率的量表。包含在此处作为筛选评估的C-SSRS在章节9.4.4中详细描述。C-SSRS“基线”版本将用于筛选，并且结果将构成基线评估。C-SSRS将在认知和功能评估之后施用于受试者。在管理量表时将考虑受试者的响应。如果在此基线评估中确定受试者具有自杀意念或行为，则受试者不会被随机分配并且将从研究中止。
在PRRESENCE中观察到美维达林对运动终点和非运动终点的剂量依赖性效应。
设计2期12周PRESENCE研究以评估美维达林对治疗认知和与LBD相关的其他结构域(包括运动功能、睡眠、情绪和情感淡漠)的症状效应。将年龄为40-85岁且Hoehn和Yahr得分为0-4且蒙特利尔认知评定(Montreal Cognitive Assessment)得分为10-23的患有LBD的参与者以1:1:1:1随机分至每天一次10mg、30mg或75mg的美维达林或安慰剂。主要认知结局是CDR-CoA。次要结局包括从基线到第12周的MDS-UPDRS总得分(部分I至部分III的总和)的变化以及MDS-UPDRS部分II(日常生活的运动经验)和部分III(运动检查)得分两者的变化。还针对疲劳、日间嗜睡、幻觉、抑郁心情和情感淡漠的部分I项目和运动波动和运动障碍的部分IV项目预先指定了分析。
虽然美维达林没有改善初级认知结局，但是MDS-UPDRS总得分存在显著的剂量依赖性改善。与安慰剂相比，对于10mg、30mg和75mg剂量，美维达林的LS均值变化分别为-6.58(p＝0.026)、-7.56(p＝0.014)和-10.77(p<0.001)。存在在MDS-UPDRS部分II中对于30mg和75mg剂量是显著的(分别为p＝0.014和p<0.001)并且在部分III中对于75mg剂量是显著的(p＝0.032)的剂量依赖性改善。个别项目分析揭露了在所有剂量下在部分I疲劳和日间嗜睡项目方面的显著改善，在部分II上的多个项目方面的显著改善，在部分III运动迟缓项目(所有剂量)和僵硬项目方面的显著改善(对于30mg的美维达林为显著的)；以及在部分IV中对于75mg美维达林显著的运动障碍项目的剂量依赖性恶化。值得注意的是，美维达林治疗导致全局功能(ADC-CGIC)的显著改善(参见图1)。
利用新颖作用机理(D1 PAM)的美维达林导致与LBD相关联的帕金森氏症的运动症状和选择性非运动症状的症状改善，并避免与传统多巴胺能疗法相关联的非运动症状的恶化。美维达林利用新颖作用机理(D1PAM)，其可具有减缓或延迟病情进展，优选地特别是当用于前驱期或早期患者时减缓或延迟病情进展的潜力。
PRESENCE试验还提供了观察到反映血压和心率急剧增加的心血管效应，以及这些效应在10mg和30mg的较低剂量下的适应的证据。然而，75mg剂量下的不良事件特征和心血管效应可能限制更高剂量的临床效用。其中，本发明的优选给药方案是每天10mg至50mg以减缓或延缓帕金森氏病进展。
根据在Neurology(Hacker ML、Turchan M、Heusinkveld LE等人Deep brainstimulation in early-stage Parkinson disease:five year outcomes.Neurol.2020年7月28日；95(4))中发表的研究发现，发现在早期帕金森氏病(PD)中植入的深部脑刺激(DBS)降低了疾病进展的风险并且减少了对多次、同时处方药的需求。作者得出结论，结果表明早期DBS降低了对PD药物的需要和复杂性，与此同时提供了优于标准医学疗法的长期运动益处。食品和药物管理局批准在早期PD中进行DBS的前瞻性、多中心、关键的临床试验(IDEG050016)。深部脑刺激(DBS)是PD中良好确立的治疗。临床试验已表明，与单独的医学疗法相比，DBS改善了运动症状、波动和生活质量。靶标通常在丘脑底核(STN-DBS)中或在苍白球内侧部(STN-GPi)中，具有类似的运动益处，而丘脑DBS也是治疗震颤的选项。当运动波动和运动障碍变得致残时，尽管运动特征继续响应l-多巴，但倾向于考虑手术治疗。手术策略用于在10年至13年的PD诊断后进行评估。多中心随机化试验已表明，如果在疾病早期中执行DBS，则与最佳药物疗法相比，STN-DBS后的生活质量可能得到改善。尽管DBS是有效的，但是可以存在对这种技术响应差的多巴胺能抗性症状(即，轴性症状)。因此，作为运动特征的治疗，已经出现了新的靶标，诸如脚桥核、黑质和丘脑。
本公开提供了如下概念：用如本文所述的美维达林和/或D1 PAM试剂进行治疗，优选在PD的早期进行治疗，可以提供药理学上增强多巴胺能信号的手段，并且类似于DBS，可以提供实现DBS的益处中的至少一些益处的手段，而不需要手术干预，并且当在早期施加时可以减缓或抑制或减轻一些患者中帕金森氏病进展的至少一些方面。根据如本文所述的方法和实施方案，美维达林和D1 PAM也可与DBS组合使用以减缓帕金森氏病进展。
如本文所述的美维达林的施用提供了一种在疾病进展的一个或多个方面减缓或预防帕金森氏病进展的新颖方法。本发明的使用美维达林的治疗方法被认为在疾病进展的一个或多个方面减缓或预防帕金森氏病的发作和/或进展，优选地在如本文所述和本领域技术人员已知的前驱期患者中减缓或预防帕金森氏病的发作和/或进展，从而减缓到早期症状的进展。本发明的使用美维达林的治疗方法被认为在疾病进展的一个或多个方面减缓或预防帕金森氏病的进展，优选在如本文所述的早期患者中减缓或预防帕金森氏病的进展，从而减缓到晚期症状的进展。本发明的使用美维达林的治疗方法被认为在疾病进展的一个或多个方面减缓或预防帕金森氏病的进展，优选在如本文所述的晚期患者中减缓或预防帕金森氏病的进展，从而减缓到并发期症状的进展。本文所述的方法对于已经被鉴定和/或诊断为处于帕金森氏病的上述时期的风险中和/或具有帕金森氏病的上述时期的患者特别有用，其中该患者已经被进一步诊断为正在经历帕金森氏病风险的一种或多种体征和症状或帕金森氏病症状。预期使用本文所公开的美维达林和D1PAM试剂减缓帕金森氏病进展的手段为患病的患者的护理提供多种可能的现实世界临床益处，包括降低护理者负担、提高生活质量和潜在延迟进展至护理院护理或严重痴呆。

Claims (37)

1.一种多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，用于减缓帕金森氏病进展。
2.根据权利要求1所述使用的多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，其中所述患者患有前驱期帕金森氏病。
3.根据权利要求1所述使用的多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，其中所述患者患有早期帕金森氏病。
4.根据权利要求1所述使用的多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，其中所述患者已被诊断患有帕金森氏病，但先前未治疗所述帕金森氏病。
5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的多巴胺D1正向别构调节剂或其药学上可接受的盐或共晶体，其中所述D1正向别构调节剂是美维达林(mevidalen)或其药学上可接受的共晶体。
6.根据权利要求5所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂5mg至60mg的剂量每日口服施用。
7.根据权利要求6所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂10mg至50mg的剂量每日口服施用。
8.根据权利要求7所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以选自由每剂10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg和50mg组成的组的剂量每日口服施用。
9.根据权利要求8所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂50mg的剂量每日口服施用。
10.根据权利要求8所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂45mg的剂量每日口服施用。
11.根据权利要求8所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂40mg的剂量每日口服施用。
12.根据权利要求8所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂35mg的剂量每日口服施用。
13.根据权利要求8所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂30mg的剂量每日口服施用。
14.根据权利要求8所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂25mg的剂量每日口服施用。
15.根据权利要求8所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂20mg的剂量每日口服施用。
16.根据权利要求8所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂15mg的剂量每日口服施用。
17.根据权利要求8所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂10mg的剂量每日口服施用。
18.根据权利要求5所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体与左旋多巴同时、分开或顺序地组合施用。
19.根据权利要求18所述使用的美维达林或其药学上可接受的共晶体，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体与深部脑刺激组合施用。
20.一种在有需要的患者中减缓帕金森氏病进展的方法，所述方法包括向所述患者施用多巴胺D1正向别构调节剂或其盐或共晶体。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述患者患有前驱期帕金森氏病。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述患者患有早期帕金森氏病。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述患者患有晚期帕金森氏病。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述患者先前未进行帕金森氏病治疗。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述D1正向别构调节剂是美维达林或其药学上可接受的共晶体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂5mg至60mg的剂量每天口服施用。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂10mg至50mg的剂量每日口服施用。
28.根据权利要求25所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以选自由每剂10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg和50mg组成的组的剂量每日口服施用。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂50mg的剂量每日口服施用。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂45mg的剂量每日口服施用。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂40mg的剂量每日口服施用。
32.根据权利要求28所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂35mg的剂量每日口服施用。
33.根据权利要求28所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂30mg的剂量每日口服施用。
34.根据权利要求28所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂25mg的剂量每日口服施用。
35.根据权利要求28所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂20mg的剂量每日口服施用。
36.根据权利要求28所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂15mg的剂量每日口服施用。
37.根据权利要求28所述的方法，其中所述美维达林或其药学上可接受的共晶体以每剂10mg的剂量每日口服施用。
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