JP2024509448A - 幻覚及び認知症に関連する精神病の治療におけるメビダレン及び他のｄ１陽性アロステリックモジュレーターの使用 - Google Patents

幻覚及び認知症に関連する精神病の治療におけるメビダレン及び他のｄ１陽性アロステリックモジュレーターの使用 Download PDF

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Abstract

Figure 2024509448000001
本発明は、認知症関連の精神病を含む、幻覚及び／又は精神病の治療のための、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、及び／又はその医薬組成物としても記載されるメビダレンを使用した治療法と投薬計画に関する。
【選択図】図１

Description

本出願は、２０２１年３月８日に出願された米国仮特許出願第６３／１５７，９６６号に対する優先権の利益を主張し、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、幻覚及び／又は精神病の治療のために、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンとしても記載されるメビダレン、及び／又はその共結晶及び医薬組成物、及び／又は他のドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーターを使用する方法を提供する。
いくつかの神経精神障害は、幻覚及び精神病の発症に関連する。精神病は、認知症の一般的な病理であり、疾患の進行とともにより頻繁になる。幻覚及び精神病を有する可能性が高い患者としては、統合失調症患者、双極性障害患者、及び抑鬱患者、並びに神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病（ＰＤ）及びハンチントン病、血管性認知症（ＶａＤ）、並びに前頭側頭型認知症（ＦＴＤ））が挙げられる。ＰＤを有する患者の中で、精神病は、患者の６０％までに、彼らの疾患の経過にわたって生じる。精神病は、２０％～７０％の有病率で認知症タイプにわたって一般的である。神経変性疾患における神経精神病学的徴候及び症状の存在は、介護者負担の増加、生活の質の低下、ナーシングホームケアへの早期進行、重度の認知症、及び死亡を予測する。認知症関連精神病（ＤＲＰ）の臨床症状と多くの神経変性疾患における罹患率／死亡率との間に密接な関係がある。
現在、Ｎｅｕｐｌａｚｉｄは認知症関連の精神病に対して承認された唯一の薬理学的治療である。非定型抗精神病薬は、重大な安全性の懸念にもかかわらず、これらの障害を治療するために頻繁に使用される。（ピマバンセリン：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｆｏｒ Ｄｅｍｅｎｔｉａ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ、Ｊ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ＥＴ ＡＬ．、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ－ＪＰＡＤ、第５巻、第４号、２０１８年）。幻覚及び／又は認知症関連精神病のための改善された及び／又は代替の治療は、有効であり、安全であり、臨床的に十分に許容され、重要な満たされていない医学的必要性のままである。
ドーパミン受容体Ｄ１サブタイプ（Ｄ１）は、中枢神経系において最も豊富なドーパミン受容体であり、複数のＣＮＳ機能において重要な役割を果たしている。長年にわたり、ドーパミン作動性ＣＮＳ障害におけるドーパミンシグナル伝達の調節は、直接作用型Ｄ１受容体アゴニストで試みられてきたが、様々なＤ１アゴニスト剤の成功は、有効性、安全性、特に許容できない悪影響を含む忍容性の欠如のため非常に制限されたものであり、それらの薬剤の有用性は制限されていた。更に、Ｄ１アゴニストは、認知エンドポイントにベル型の用量応答曲線を示し、臨床使用を複雑にし、混乱させる。したがって、臨床的に有用な直接Ｄ１受容体アゴニストを開発する先の試みは、受容体脱感作、貧弱なＡＤＭＥ／ＰＫ特性、及び低血圧などの用量制限副作用のために、ほとんど成功していなかった。直接作用のドーパミン療法も、高用量に関連する認知機能障害、発作リスク、及び容認の発現に一部起因して、有効性が制限されている。したがって、幻覚及び／又は認知症関連の精神病の安全で、効果的で、臨床的に容認可能な治療に対するニーズは重要で満たされないままである。
メビダレンは、ドーパミンＤ１受容体陽性アロステリックモジュレーター（Ｄ１ ＰＡＭ）であり、幻覚及び／又は精神病についての潜在的なファーストインクラス治療を表している。メビダレン（ＣＡＳ登録番号１６３８６６７－７９－４）は、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンとして化学的に記載され得、以下のように構造的に表し得る。
Figure 2024509448000002
メビダレンの有用な形態は、結晶形態（ＷＯ２０１７／０７００６８を参照）、並びに２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノン及び４－ヒドロキシ安息香酸（ＣＡＳ登録番号１６３８６６９－３２－５）を含む共結晶形態（ＷＯ２０１４／１９３７８１を参照）を含む。陽性アロステリックモジュレーターとして、ドーパミンＤ１受容体サブタイプの「増強剤」とも呼ばれるメビダレンはＤ１に対して非常に選択的である。メビダレンは、Ｄ１受容体の非常に弱い直接アゴニズムを示し、ドーパミン又はＤ１アゴニストの存在下でのみ活性があり、内因性の調子に依存し、対象に通常のフィードバック制御をすると考えられている。したがって、メビダレンは、Ｄ１シグナル伝達が不足している可能性がある幻覚及び／又は認知症関連の精神病におけるＤ１シグナル伝達経路を調節するための革新的な薬剤（pharmacological agent）及びアプローチを表している。
幻覚及び精神病の症状の根底にある病理生理学はあまり理解されていないが、Ｄ２受容体及びセロトニン受容体でのある程度の中枢ドーパミンの活性化を含む。精神病及び幻覚を治療するために使用される現在の療法には、脳内のドーパミンＤ２受容体の遮断を介して作用する非定型抗精神病薬、及び／又はセロトニン５－ＨＴ２Ａアンタゴニストが含まれる（例えば、パーキンソン病におけるＬ－ＤＯＰＡ誘発性精神病／幻覚のためのＮＵＰＬＡＺＩＤ（登録商標）（ピマバンセリンを参照されたい）。しかしながら、ＮＵＰＬＡＺＩＤ（登録商標）は、認知症に起因する精神病を有する高齢者において死亡のリスクを上昇させる可能性があり、パーキンソン病精神病に関連する幻覚及び妄想に関連しない認知症に関連する精神病を有する患者の治療について現在承認されていない。
メビダレンは、直接Ｄ１受容体アゴニストなどの他のドーパミン作動薬とは異なる作用機序を有している。メビダレンは、新たに発見されたＤ１受容体の細胞内ループ２のアロステリック結合部位に結合し、Ｄ１受容体のドーパミンの親和性を高める。正常な生理及び臨床症状におけるドーパミン作動性シグナル伝達の複雑さ、並びにＤ１オルソステリックアゴニストからの臨床薬理学的ガイダンスの欠如のため、メビダレン及び他のドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーターを使用する新しい治療方法に対する重要な満たされていない必要性が残っている。メビダレンなどのドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーターを用いて幻覚及び／又は精神病を治療する方法であって、有効で、安全で、臨床的に忍容性のある薬理学的効果の複合プロファイルを提供する方法が依然として必要とされている。
Ｄ１ＰＡＭメビダレンは、現在、プラセボと比較して、軽度から中等度のレビー小体型認知症（パーキンソン病認知症－ＰＤＤ又はレビー小体型認知症－ＤＬＢ）を有する患者における安全及び効力を評価するために、患者における第２相臨床試験（ＰＲＥＳＥＮＣＥ（ＮＣＴ０３３０５８０９）と呼ばれる）において評価された。この研究は、認知に関する一次エンドポイント、並びに機能、運動、睡眠及び他の非運動症状を含む二次エンドポイントを有した。予期せぬことに、メビダレンはこれらの患者において幻覚の驚くべき改善を示すことが発見された。この発見を考慮すると、メビダレンのドーパミンＤ１特異性は、幻覚及び／又は精神病、特に認知症に関連する精神病の改善された治療に重要であると仮定される。本開示は、幻覚及び／又は認知症に関連する精神病の治療に使用するための、メビダレン及び／又はその医薬組成物及び／又は他のドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーターの使用方法を提供する。
本開示の治療方法において、及び本明細書で使用される場合、メビダレンは、任意の形態の２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンであり、その結晶性及び共結晶性形態、特に安息香酸共結晶性形態、及び／又はそれらの薬剤を含む医薬組成物を含む。本開示は、それを必要とする患者における幻覚及び／又は精神病の治療におけるメビダレンの使用方法を提供し、１日あたり６０ｍｇの最大総用量まで、約５ｍｇ～約６０ｍｇの用量のメビダレン又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む。好ましくは、精神病は認知症関連精神病である。本開示は更に、それを必要とする患者における幻覚及び／又は認知症関連の精神病の治療におけるメビダレンの使用方法を提供し、１日あたり５０ｍｇの最大総用量まで、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの用量のメビダレン又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む。本明細書に記載のメビダレン及び／又は他のＤ１ ＰＡＭ剤を使用する治療方法は、ドーパミンＤ２アンタゴニスト（非定型抗精神病薬など）に関連する副作用なしに、精神病及び／又は幻覚の症状を予防及び／又は軽減するための新規なアプローチを提供し、神経変性障害における単独治療として、又は例えば、統合失調症及び／又は双極性障害における組合せ治療として使用することができる。
メビダレンは、パーキンソン病認知症（ＰＲＥＳＥＮＣＥ，ＮＣＴ０３３０５８０９）に関する第２相臨床試験において研究されており、幻覚及び精神病を治療する有利な性能を有することが発見された。実施例１に提供される概要説明を有するＰＲＥＳＥＮＣＥ研究は、メビダレンが、本開示の方法及び投薬計画に従って使用される場合、幻覚及び／又は認知症に関連する精神病の徴候及び症状における驚くべき顕著な改善を誘導し得るという発見をもたらした。したがって、本発明の治療方法及び投薬計画に従って使用される場合、メビダレンは、幻覚及び／又は認知症に関連する精神病の予防及び／又は治療のための有効で、安全で、かつ臨床的に許容できる治療計画を提供する様式で、ドーパミンＤ１シグナル伝達を改善する手段を提供する。
本開示の治療方法及び投薬計画は、驚くべきかつ予測できない利点を提供する。幻覚又は認知症関連精神病を有する患者は、興奮、及び／又は脈拍及び血圧の上昇などの望ましくない心血管作用の実質的なリスクを回避すると同時に、幻覚及び／又は認知症関連精神病症状を予防又は治療するＤ１ ＰＡＭ活性から利益を得る必要がある。予期せぬことに、幻覚及び／又は認知症に関連する精神病の予防及び／又は治療のためのメビダレンの臨床的に有用で望ましい効果は、本開示の方法及び臨床投与計画を使用することによって、特定の望ましくない効果から実際に分離することができることが発見された。
米国の成人の約１％が、衰弱性で生涯にわたる状態である統合失調症に罹患している。例えば、ＮＡＭＩ、Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅｌｐ、ＰｓｙＣｏｍ、ＳＡＭＨＳＡ研究、ＮＩＭＨデータ統合を参照されたい。米国精神医学会（American Psychiatric Association）によれば、統合失調症患者の３０％（約７００，０００人）は、抗精神病薬療法に対する応答が不十分である。これに関連して、抗精神病薬療法には、例えば、クエチアピン、クロザピン、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、及びリスペリドン、並びに／又は長時間作用型アリピプラゾールもしくはリスペリドンを含むそれらの長時間作用型製剤が含まれる。
本開示の一態様は、統合失調症に罹患している患者において幻覚及び／又は精神病を予防又は治療する方法であって、患者が他の抗精神病薬治療に対して部分的であるが不十分な応答を有していた方法に関する。別の態様において、本開示は、抗精神病薬単独に対して部分的又は完全に不十分な応答を有する患者において、精神病症状を予防、治療、又は軽減する方法であって、有効量のメビダレン又は本明細書に記載のＤ１ ＰＡＭを、それを必要とする患者に投与すること、及び最初の抗精神病薬治療の投与を継続することを含む方法に関する。ある特定の実施形態において、組み合わせて投与される他の抗精神病薬は、クエチアピン、クロザピン、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、及びリスペリドン、並びに／又は長時間作用型アリピプラゾールもしくはリスペリドンを含むそれらの長時間作用型製剤からなる群から独立して選択される。
本開示は、幻覚又は精神病障害患者が徴候及び症状を軽減する一方で、これらの臨床的利益を先取りする他のＤ１ ＰＡＭ効果を回避するように、メビダレンの毎日の投与のための特定の臨床投薬計画を提供する。更に、本開示は、望ましくない効果を回避しながら、個々の患者に対して効果的な症候性軽減が達成されるよう、幻覚又は精神病障害患者が本開示計画内でより低い用量又はより高い用量のメビダレンを更に採用し得るように、メビダレンの慢性的な毎日の投与を提供する。概して、本開示投薬計画は、臨床的に観察された特定の望ましくない有害な心臓血管活動を回避しながら、患者がＤ１ ＰＡＭ活性から利益を得る手段を提供し、クラスとしてＤ１ ＰＡＭのオンターゲット薬理学を表し得る。更に、本開示投薬計画は、幻覚又は精神病を有する患者を治療する一方でそれと同時に、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤との薬物間相互作用のリスクを減少させる手段を提供する。
したがって、本開示は、以下に詳細に記載される特定の用量のメビダレンを使用して、幻覚又は精神病、特に認知症に関連する精神病を有する患者にメビダレンを毎日経口投与するための投薬計画を提供する。
一実施形態において、本開示は、それを必要とする患者における幻覚又は精神病の予防又は治療におけるメビダレンの使用のための方法を提供し、１日あたり６０ｍｇの最大総用量まで、約５ｍｇ～約６０ｍｇの用量のメビダレン、又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、それを必要とする患者における幻覚又は精神病の予防又は治療におけるメビダレンの使用のための方法を提供し、１日あたり６０ｍｇの最大総用量まで、約５ｍｇ～約６０ｍｇの用量のメビダレン、又はその医薬組成物を該患者に投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、幻覚又は精神病の予防又は治療において使用するための、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。
一実施形態において、本開示は、幻覚又は精神病の予防又は治療において使用するための、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供し、ここで、精神病は認知症関連精神病である。
一実施形態において、本開示は、患者の幻覚又は精神病が２つ以上の以前の抗精神病療法に対して抵抗性であった、幻覚又は精神病の予防又は治療において使用するための、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供する。
一実施形態において、本開示は、認知症関連精神病の予防又は治療における使用のための、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を提供し、ここで、患者の認知症関連精神病は、２つ以上の以前の抗精神病薬療法に対して抵抗性であった。
一実施形態において、本開示は、幻覚又は精神病の予防又は治療において使用するための、メビダレン又はその薬学的に許容可能な共結晶を提供する。
一実施形態において、本開示は、幻覚又は精神病の予防又は治療において使用するための、メビダレン又はその薬学的に許容可能な共結晶を提供し、ここで、精神病は、認知症に関連する精神病である。
一実施形態において、本開示は、患者の幻覚又は精神病が２つ以上の以前の抗精神病療法に対して抵抗性であった、幻覚又は精神病の予防又は治療において使用するための、メビダレン又はその薬学的に許容可能な共結晶を提供する。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり５～６０ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり１０～５０ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記実施形態のいずれかに従って使用するためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、及び５０ｍｇからなる群から選択される用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかに従って使用するためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり５０ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり４５ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり４０ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり３５ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり３０ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり２５ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり２０ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり１５ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、１用量当たり１０ｍｇの用量で毎日経口投与される。
一実施形態において、本開示は、上記の実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、非定型抗精神病薬と組み合わせて、同時に、別々に、又は連続して投与される。
一実施形態において、本開示は、上記実施形態のいずれかによる使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶を提供し、ここで、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶は、クエチアピン、クロザピン、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、及び／又はそれらの長時間作用型製剤からなる群から選択される非定型抗精神病薬と組み合わせて投与される。
一実施形態において、本開示は、それを必要とする患者において幻覚又は精神病を予防又は治療する方法であって、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその塩もしくは共結晶を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、それを必要とする患者において幻覚又は精神病を予防又は治療する方法であって、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその塩もしくは共結晶を前記患者に投与することを含み、精神病が認知症関連精神病である方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、それを必要とする患者における幻覚又は精神病を予防又は治療する方法であって、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその塩もしくは共結晶を前記患者に投与することを含み、前記患者の幻覚又は精神病が、２つ以上の以前の抗精神病薬療法に対して抵抗性であった、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、それを必要とする患者において認知症関連精神病を予防又は治療する方法であって、前記患者にドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその塩もしくは共結晶を投与することを含み、前記患者の認知症関連精神病が２つ以上の以前の抗精神病療法に対して抵抗性であった、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又は薬学的に許容されるその共結晶を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記患者における幻覚又は精神病を予防又は治療する方法を提供し、ここで、精神病は、認知症に関連する精神病である。
一実施形態において、本開示は、それを必要とする患者において幻覚又は精神病を予防又は治療する方法であって、前記患者にメビダレン又はその薬学的に許容可能な共結晶を投与することを含み、前記患者の幻覚又は精神病が、２つ以上の以前の抗精神病療法に対して抵抗性であった、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又は薬学的に許容されるその共結晶を患者に投与することを含む、それを必要とする前記患者における認知症に関連する精神病を予防又は治療する方法であって、患者の認知症に関連する精神病が、２つ以上の以前の抗精神病療法に対して抵抗性であった、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり５～６０ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり１０～５０ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、及び５０ｍｇからなる群から選択される用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり５０ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり４５ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり４０ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり３５ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり３０ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり２５ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり２０ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり１５ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法実施形態のいずれかによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり１０ｍｇの用量で毎日経口投与される、上記の方法のいずれか１つによる方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、それを必要とする患者において幻覚又は精神病を予防又は治療する方法であって、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター又はその塩もしくは共結晶を、非定型抗精神病薬と組み合わせて前記患者に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、それを必要とする患者の幻覚又は精神病を予防又は治療する方法であって、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその塩もしくは共結晶を、非定型抗精神病薬と組み合わせて前記患者に投与することを含み、非定型抗精神病薬が、クエチアピン、クロザピン、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、及び／又はそれらの長時間作用型製剤からなる群から選択される、方法を提供する。
上記及び本発明の説明全体を通して使用される場合、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
「薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤」は、哺乳動物、例えばヒトへの生物学的に活性な薬剤の送達のために当該技術分野において概して許容されている媒体である。
「用量」は、患者において所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量又は単位用量のメビダレンを指す。本明細書で使用される場合、「ｍｇ」は、ミリグラムを指す。本明細書で使用される場合、メビダレンの用量範囲及び提供される用量は、遊離塩基、共結晶形態、又は任意の他の組成物もしくは形態など提供される形態に関係なく、医薬品活性成分２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンの重量を表す。好ましくは、単位用量は、共結晶形態の２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノン及び４－ヒドロキシ安息香酸で構成される。「約」という用語は、本明細書で使用される場合、記載される数値に十分近接していること、例えば、記載される数値の±１０％を意味する。
メビダレン及び／又は２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンを作製及び製剤化する方法は、当技術分野で既知であり、例えば、ＷＯ２０１４／１９３７８１及び／又はＷＯ２０１７／０７００６８に記載されている。メビダレン、及びその共結晶並びにそれらの特定の製剤及び剤形を調製する方法は、当業者に既知であり、ＷＯ２０１４／１９３７８１及び／又はＷＯ２０１７／０７００６８に記載されている。ＷＯ２０１４／１９３７８１は、ドーパミン１受容体（Ｄ１）の陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）として特定の３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル化合物を開示し、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、及び２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンと４－ヒドロキシ安息香酸とを含む共結晶形態ならびにそれらの組成物を含む。ＷＯ２０１７／０７００６８は、結晶性２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］エタノンを開示している。メビダレンは、好ましくは、経口、静脈内、及び経皮経路を含む、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤される。より好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。メビダレンは、単独で、又は薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与され得る。本明細書全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む（including）、又は含む（comprising）と記載されている場合、組成物はまた、列挙された成分から本質的になる、又はその成分からなることが想定される。そのような医薬組成物及びそれを作製するためのプロセスは、当該技術分野で既知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｉｔｏｒ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１２を参照）。製剤において、メビダレンは通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、又はカプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器の形態であり得るそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、この賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であり得る。したがって、製剤は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として又は液体媒質中にある）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、ゲル剤、坐剤、滅菌注射用液剤、並びに滅菌包装粉末の形態であることができる。適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤は更に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエートのような保存剤、甘味剤、及び香味剤を含むことができる。本発明の化合物は、当該技術分野において既知の手順を採用することによって患者への投与後に活性成分の迅速な、持続的な、又は遅延した放出を提供するように製剤化することができる。製剤を調製する当業者は、化合物及び／又は選択された形態の特定の特性、治療される障害又は状態、障害又は状態の段階、及び他の関連する状況に応じて、適切な形態及び投与様式を容易に選択し得る。以下の表は、本発明の投薬計画にしたがって経口投与用の錠剤として提供される選択された単位剤形の例を提供する。当業者は、容易に既知である製剤化方法とともにこれらの実施例を使用して、追加の配合物及び／又は単位剤形を提供し得る。
Figure 2024509448000003
本発明の単位用量は、化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化され、好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。本明細書で使用される「投与」又は「投与する」は、患者がメビダレンを自己投与する、及び／又はメビダレンが別の人によって投与される、並びに／又は患者が、特定の計画にしたがってメビダレンを消費するように指示及び／もしくは管理されることを含む。好ましくは、メビダレンは朝に投与される。好ましくは、メビダレンは毎日服用される。好ましくは、メビダレンの示された単位用量は、「１日あたり」という用語の使用によって示されるように、毎日、つまり１日１回服用される。本明細書で使用される場合、「毎日の投与」は、指定された用量でのメビダレンの長期及び定期的な投与から有益な効果を提供することを意図した特定の治療計画としてのメビダレンの投与を含む。特に、「毎日の投与」は、２１日以上連続して、又はドーパミン作動性ＣＮＳ障害の患者の徴候及び症状を予防するために必要とされる限り、毎日連続して投与することを含む。患者が時折１日逃した場合、患者は、投与が指定された翌日に単に投与を再開し得、そのような場合は、「毎日の投与」を表し続ける。本明細書で使用される場合、「毎日」は、メビダレンが２４時間ごとに１回、又は暦日ごとに１回投与されることを意味する。本明細書で使用される場合、「毎日」は、メビダレンが継続的に連続して投与されることを意味し、本明細書で使用される投与は、患者が用量を投与する、かつ／又は患者が治療計画の一部として用量を投与するように指示されることを含む。方法が特定のプロセスステップを有する、含む（including）、又は含む（comprising）と記載されている場合、プロセスはまた、記載された処理ステップから本質的になるか、又はそれらからなる。更に、本発明が実施可能のままである限り、ステップの順序又はある特定の作用を実行するための順序は重要ではないことが、理解されるべきである。その上、２つ以上のステップ又は作用を同時に実施することができる。
本開示の実施形態は、他のドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、例えば、ＷＯ ２０１４１９３７８１及び／又はＷＯ ２０１７／０７００６８、及びＷＯ ２０１９／２０４４１９、及びＷＯ ２０１６／０５５４７９に記載及び／又は例示されているものを含み、それらの任意の塩及び／又は共結晶を含む。例えば、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンであるＤＰＴＱと呼ばれる１つのそのような他のドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーターを以下に示す。
Figure 2024509448000004
本開示の実施形態は、他のドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、例えば、以下に列挙されるもの、例えば、式Ｉｂの化合物を含む。
Figure 2024509448000005
 又はその薬学的に許容される塩もしくは共結晶であり、これは、遊離塩基の形態では、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンという名前でもあり得る。
本開示の実施形態は、他のドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、例えば、本明細書に開示されるもの、又はその薬学的に許容される塩もしくはその共結晶、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
本開示の実施形態は、他のドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、例えば、以下に列挙するものを含む。
本発明は、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、１－（（１Ｓ，３Ｒ）－５－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－（２，６－ジクロロフェニル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、１－（（１Ｓ，３Ｒ）－５－（１－（２－（ｌ１－オキシダネイル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－（２－クロロフェニル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２－クロロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２，６－ジクロロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２－フルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、２－（２，５－ジフルオロフェニル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンである化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示の実施形態は、上記のドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター及び／又はその塩もしくは共結晶、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒトを指し、本投薬計画によって治療される患者は、幻覚及び／又は精神病患者、好ましくは認知症関連精神病患者であり、したがって、ドーパミンシグナル伝達の障害がこれらの幻覚及び／又は精神病に寄与するという点で病因病理学的態様を共有する。幻覚及び／又は精神病を有する患者の同定は、当業者に公知であり、本明細書において、例えば実施例１において記載される確立された方法によって達成することができる。
本発明の実施形態において、患者は、メビダレンなどのＤ１ ＰＡＭによる治療を必要とする、幻覚又は認知症関連精神病などの医学的リスク、状態、又は障害を有すると診断されたヒトであり、本明細書に記載の投与計画を使用する。本発明の方法によって予防又は治療され得る障害が、幻覚及び／又は精神病などの、確立されて受け入れられた分類によって既知である場合、それらの分類は、様々な周知の医学書に見出され得る。例えば、現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第５版（ＤＳＭ－５）は、本明細書に記載の障害の多くを同定するための診断ツールを提供する。また、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ第１０版（ＩＣＤ－１０）は、本明細書に記載の障害の多くについての分類を提供する。当業者は、ＤＳＭ－５及びＩＣＤ－１０に記載のものを含む、本明細書に記載の障害についての代替の命名法、疾病分類学、及び分類システムがあり、用語及び分類システムが医科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。幻覚及び妄想並びに精神病は十分に記載されており、当業者に公知であり、本明細書及び医学文献に記載されている診断方法は、本発明の治療及び予防方法を必要とする患者を同定するために使用される。認知症関連幻覚、認知症関連妄想、及び認知症関連精神病患者は、本方法の好ましい患者であるが、幻覚、妄想、及び／又は精神病を有する種々の他の疾患起源の患者もまた、本明細書中に記載される方法に従う予防及び／又は治療を必要とする患者である。ＤＳＭ－５（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第５版）における診断基準は、幻覚、妄想、及び精神病から生じる重大な臨床的影響及び生活の質への影響の証拠を記載しており、病状は、毎日の活動における自立を妨げても妨げなくてもよい。
ＡＰＡ及び世界保健機関は、幻覚（それらの病理学的性質への洞察なし）、妄想、又は洞察なしの幻覚及び妄想の両方の存在を必要とすることによって精神病を狭く定義している。両方の現在の診断分類システムにおいて、損なわれた現実の試験は、精神病に対して概念的に中心的なままである。初期の診断分類システムとは対照的に、現在のシステムは、そのような障害の証拠を提供する症状を識別することによって、障害現実検査を運用する。妄想（すなわち、固定された偽信念）は、定義によれば、現実障害試験の証拠である：妄想信念は、それらを議論の余地なく矛盾させる証拠に直面しても、安定して維持されるものである。同様に、幻覚（すなわち、対応する外部刺激又は体性刺激の非存在下で起こる知覚）は、それらを経験している個体がそのような経験の幻覚様性質を認識することができない場合、現実障害の証拠である。現在のＡＰＡ及び世界保健機関の分類系の両方は、「フォーマル思考障害」（すなわち、非論理的、正接性、反復症、新造語、思考途絶、脱線、又はこれらの思考障害のいくつかの組み合わせを含む解体型思考）が、精神病性障害のいくつかの一般的に同時に起こる特徴の１つであることを認めている。ＤＳＭ－５は、それが、単独で又は組み合わせて、ひどく解体された行動、カタトニー（統合失調症、統合失調症様障害、短期精神病性障害、及び統合失調性感情障害について）及び／又は陰性症状（統合失調症、統合失調症様障害、及び統合失調性感情障害についてであるが短期精神病性障害についてではない）を伴う場合、精神病性障害の診断において、フォーマル思考障害が幻覚及び妄想に取って代わることを可能にする。軽度に無秩序な会話は一般的であり、診断的に非特異的であるため、このＤＳＭ－５基準を満たすのに必要な思考障害の程度は、有効なコミュニケーションを実質的に損なうのに十分な重症度でなければならない。本明細書で使用される場合、精神病という用語は、妄想、洞察のない幻覚、又はその両方の存在を指し得る。これらの症状は、精神障害及び神経学的状態の両方における精神病の明確に定義された共通の特徴である。それらは、非公式かつ構造化された臨床評価によって捕捉されている（Ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ，Ｄａｖｉｄ Ｂ．Ａｒｃｉｎｅｉｇａｓ，Ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ（ミネソタ州Ｍｉｎｎｅａｐ）２０１５；２１（３）：７１５－７３６）を参照されたい）。
幻覚は、対応する外部刺激又は身体刺激の非存在下での感覚認知として定義され、それが起こる感覚ドメインに従って説明される。幻覚は、それらの幻覚様性質への洞察を伴って又は伴わずに起こり得る。幻覚への洞察の欠如は、それを精神病症状、すなわち、現実試験が損なわれる幻覚として定義する。洞察のない幻覚は、個人が非現実的であると認識する幻覚と対比される。洞察が保存された幻覚の例としては、片頭痛前兆の幻視、睡眠移行に関連する入眠時（入眠中）及び入眠時（覚醒中）の幻覚、並びに多くの精神医学的及び神経学的に健康な個体が時折経験する、ある人の名前の幻覚聴覚が挙げられる。
幻覚又は精神病を有する患者の管理は、利用可能な急性療法及び予防的な療法が有効ではないか、又は忍容性がほとんどないため、しばしば不十分である。幻覚又は精神病の急性治療は、非定型抗精神病薬及び５ＨＴ－２Ａアンタゴニストの使用に限定されてきた。メビダレンは、ドーパミンＤ１受容体を選択的に標的とし、正に調節することによる、幻覚又は精神病の急性治療又は予防のための革新的なアプローチを代表する。一部の患者は、現在の抗精神病薬単独での治療によって幻覚及び精神病を首尾よく管理することができるが、患者の集団は、これらの薬剤で彼らの幻覚及び精神病を首尾よく管理することができない。これらの患者は、１日あたり又は１か月あたりの幻覚の数が、有意に障害となり続けていることがある。更に、本明細書で抵抗性患者と呼ばれる一部の患者は、幻覚及び精神病をうまく管理し損ねることになり、２つ以上の従来の抗精神病薬の予防及び／又は治療計画に対して抵抗性である幻覚及び精神病に罹患することになる。本明細書で定義される場合、抵抗性幻覚及び／もしくは精神病患者、又は抵抗性認知症関連精神病患者は、２つ以上の以前の予防又は治療計画にもかかわらず、１ヶ月あたり１日以上幻覚又は精神病を患い続ける患者である。本明細書中で使用される場合、以前の予防又は治療計画は、抗精神病薬治療計画（例えば、クエチアピン、クロザピン、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、及び／又はそれらの長時間作用性処方物）を単独又は組み合わせて用いた以前の不満足な治療試みを意味する。抵抗性患者は、再発性幻覚又は精神病が実質的にないことをまだ達成していないため、重大な、満たされていないニーズを表している。これらの抵抗性患者が複数の従来の治療投与計画から適切な緩和を達成し損ねていることは、該患者の疾患の治療が特に困難であることを実証しており、この集団での有効性は、驚くべき優れた結果を表す。
本明細書で使用される予防（prevention）又は予防する（preventing）という用語は、幻覚及び又は精神病の有意な徴候及び症状の有意な減少、及び／又はより好ましくは消失があり得るすべてのプロセスを指す。
したがって、「治療」及び「治療すること」という用語は、存在する障害、及び／又はその症状の進行の緩徐、中断、抑止、制御、又は停止し得るすべてのプロセスを指すことが意図されるが、すべての症状の完全な排除を示すことは、必ずしも必要ではない。
担当の診断医は、当業者として、治療から得られた結果を観察することにより、本明細書で提供する投薬計画から選択された用量を容易に決定し得る。本発明の投薬計画からメビダレンの特定の用量を決定する際に、多数の因子が考慮され、これらの因子としては、患者が罹患しているドーパミン作動性CNS障害、患者の体重、年齢、及び一般的健康状態、関与の程度又は障害の重症度、個々の患者の応答、他の併用薬の使用、及び他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、いくつかの要因が考慮される。
本発明の用量計画は、幻覚及び／又は認知症関連の精神病の治療／予防／抑制又は改善に使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。そのような他の薬物（複数可）は、経路によって、及び一般的に使用される量で、したがってメビダレンと同時に又は連続して投与され得る。例えば、メビダレンと組み合わせることができるパーキンソン病の治療に有効な他の活性成分としては、本明細書に記載の非定型抗精神病薬及び５ＨＴ－２Ａ拮抗薬が挙げられるが、これらに限定されない。
メビダレン治療は、幻覚及び精神病の有意な改善をもたらした。ＰＲＥＳＥＮＣＥ研究において、４０～８５歳のＬＢＤを有し、ホーエン及びヤールスコアが０～４であり、モントリオール認知評価スコアが１０～２３である参加者を、メビダレン１０ｍｇ、３０ｍｇ、もしくは７５ｍｇ又はプラセボに１日１回１２週間、１：１：１：１で無作為化した（実施例１を参照のこと）。
実施例１：パーキンソン病認知症のための第２相臨床試験
（ＰＲＥＳＥＮＣＥ、ＮＣＴ０３３０５８０９と称する）
この研究の目的は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳによって測定されるようなレビー小体型認知症（ＬＢＤ）を有する患者におけるメビダレンの運動及び非運動効果を評価することであった。メビダレンは、Ｄ１受容体の正のアロステリックモジュレーター（Ｄ１ＰＡＭ）である。Ｄ１受容体活性化は、前臨床及び臨床モデルにおいて、認知機能及び運動機能を改善し、覚醒状態を増強する。第２相、１２週間ＰＲＥＳＥＮＣＥ研究は、認知並びに運動機能、睡眠、気分及び感情鈍麻を含むＬＢＤに関連する他の領域の治療のためのメビダレンの症状効果を評価するために設計された。
ＬＢＤを有し、年齢が４０～８５歳であり、ホーエン及びヤールスコアが０～４であり、モントリオール認知評価スコアが１０～２３である参加者を、メビダレン１０ｍｇ、３０ｍｇ、もしくは７５ｍｇ又はプラセボに１日１回、１：１：１：１で無作為化した。一次認知結果はＣＤＲ－ＣｏＡであった。副次的転帰は、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ総スコア（パートＩ～ＩＩＩの合計）におけるベースラインから１２週目までの変化、並びにＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩＩ（日常生活の運動経験）及びパートＩＩＩ（運動試験）スコアの両方における変化を含んだ。また、疲労、日中の眠気、幻覚、抑鬱気分及び無気力のパートＩ項目、並びに運動変動及びジスキネジアのパートＩＶ項目についても分析を事前に指定した。
以下に、本明細書に記載の治療方法及び投薬計画の特定の用量を用いたＰＤにおけるメビダレンの研究のためのプロトコールを提供する。当業者は、この実施例１の教示及び本明細書で提供される他の開示を適用し得、本発明の追加の用量及び投薬計画で同様の研究を実施し得るであろう。
十分に許容される幻覚及び／又は認知症関連精神病のための治療は、満たされていない医学的必要性のままである。メビダレンは、本明細書に記載されるように、比較的短い期間の慢性的な毎日の投薬（１２週間）において、幻覚及び／又は認知症に関連する精神病を改善することが初めて観察された。対症療法剤として、メビダレンは、幻覚及び／又は認知症に関連する精神病に罹患し続ける患者にとって重要である。
ＰＲＥＳＥＮＣＥ研究は、１２週間にわたる治療でメビダレン対プラセボの３つの用量（毎日１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び／又は７５ｍｇ（又は中間分析に基づく５０ｍｇ）（ＱＤ）経口投薬）を評価した。一次転帰は、認知の尺度であったが、本明細書に記載される更なるエンドポイントも評価した。ＰＲＥＳＥＮＣＥは、パーキンソン病認知症の患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験であり、軽度から中等度のパーキンソン病認知症の参加者を対象に、メビダレン（３用量の治験薬）の安全性及び有効性を１２週間評価した。
研究ＨＢＥＨは、ＰＤについての改訂されたＭＤＳ基準（Ｐｏｓｔｕｍａ ｅｔ ａｌ．２０１５）を満たし、認知機能の低下によって定義される軽度から中等度の認知症を有する対象を含み、治験責任医師の見解では、機能障害及び１０～２３のＭｏＣＡスコアをもたらした（Ｔｒｚｅｐａｃｚ ｅｔ ａｌ．２０１５）。改訂されたＭＤＳ基準によって、ＰＤ診断と比較した認知症発症のタイミングに関係なく、認知症の存在下でＰＤＤが診断され得る。レビー小体型認知症（ＤＬＢ）と診断された対象は、彼らがＭＤＳ ＰＤ基準を満たしている場合、ＰＤも有していると考えられるべきである。したがって、対象は、ＰＤの診断前、診断時、又は診断の後に認知症を有する可能性がある。ＰＤＤにおける症候性療法の登録試験（Ｅｍｒｅ ｅｔ ａｌ．２００４）とは異なり、現在の研究は、彼らの認知症のタイミングに基づけばＤＬＢの従来の基準（運動発症前又は発症から１年以内の認知症）を満たしていたであろう対象を含み得る（Ｍｃｋｅｉｔｈ ｅｔ ａｌ．２００５）。この基準は、認知症がパーキンソン病の症状の前又は１年以内に発生するというものであった。１年規則は任意であり、ＰＤが認知症と関連付けられなかったという歴史的信念に基づく。しかしながら、診断を分割するこの従来のアプローチの有効性についての議論が増えている（Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．２０１４）。提案されたアプローチを支持するために、両方の障害は、様々な臨床的、遺伝的、及び病理学的特徴を共有している（Ｌｉｐｐａ ｅｔ ａｌ．２００７、Ｐｏｓｔｕｍａ ｅｔ ａｌ．２００９、Ｊｏｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）。ＤＬＢ及びＰＤＤの両方は、主な視覚知覚異常、手がかりによる記憶の改善などを有する認知力における同様の機能障害に関連している。両方とも、顕著な精神病、神経弛緩薬感受性、及び覚醒の変化に関連している。前駆の特徴（例えば、急速眼球運動［ＲＥＭ］睡眠行動障害、嗅覚喪失）は両方の状態において同じである。うつ病、不安神経症、自律神経機能障害、睡眠障害を有する非運動症状は、両方において同様の相対頻度で発生する。同じ遺伝子変異（アルファ－シヌクレインの重複、グルコセレブロシダーゼ変異）は、どちらの状態の発症にも関連している。最後に、それらは脳幹及び皮質におけるアルファ－シヌクレイン及びレビー小体形成を有する共通の病理を有している。したがって、研究ＨＢＥＨは、認知機能障害のタイミングは別々で、それらは臨床的及び病理学的に区別がつかず、同様の治療アプローチに応答するであろうというＰＤＤ及びＤＬＢについての現在の考え方を満たしている（Ａａｒｓｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．２００４、Ｂａｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．２００６）。プラセボは、治験責任医師及び現場スタッフ及び対象に対して盲検法で対照として含まれ、生成された安全性データの偏りのない評価を可能にし、メビダレン及びプラセボデータ間のより堅牢な比較を可能にする。安全性及び有効性について投与量暴露応答を評価するためにメビダレンの３つの投与量レベルの比較が選択された。最初の訪問（訪問３～訪問７）は、最初の治療中のメビダレンの有効性及び安全性の詳細な評価を提供するために、週間隔で行われるように選択された。認知への有益な効果が観察される可能性がある最小期間であると推定される、１２週間の投与期間が選択された。
主な目的は、１２週間、毎日１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び／又は７５ｍｇ（又は中間分析に基づいて５０ｍｇ）（ＱＤ）の経口投薬で投与されたメビダレンが、プラセボと比較して軽度から中等度のＰＤＤを有する対象における認知機能を大幅に改善するという仮説を試験することであった。主要エンドポイントは、ベースラインから１２週目までのＣＤＲ－ＣＣＢのＣｏＡ複合スコアの変化である。二次的な目的は以下に記載される。
Figure 2024509448000006
 略語：ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３＝１３項目アルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール；ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ＝アルツハイマー病共同研究－臨床医の全体的な変化の印象；ＣＤＲ－ＣＣＢ＝認知薬物研究－コンピュータ化された認知バッテリー；ＣｏＡ＝注意の継続；Ｄ－ＫＥＦＳ＝デリス－カプラン実行機能系；ＥＳＳ＝エプワース眠気尺度；ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ＝運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度；ＭｏＣＡ＝モントリオール認知
評価；ＮＰＩ＝神経精神医学的インベントリー；ＰＤ＝パーキンソン病；ＰＤＤ＝パーキンソン病認知症；ＰＤＡＱ－１５＝パーキンソン病の日常活動アンケート－１５；ＰＫ＝薬物動態；ＰｏＡ＝注意力；ＱＤ＝１日１回；ＳＢＰ＝収縮期血圧。
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１９８３；１７：３７－４９．
Ｓｈｅｉｋｈ ＪＩ，Ｙｅｓａｖａｇｅ ＪＡ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ （ＧＤＳ）：Ｒｅｃｅｎｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｈｏｒｔｅｒ ｖｅｒｓｉｏｎ．Ｃｌｉｎ Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｉｓｔ．１９８６；５：１６５－１７３．
研究デザインの要約：研究Ｉ７Ｓ－ＭＣ－ＨＢＥＨ（ＨＢＥＨ）は、軽度から中等度のＰＤＤを有する対象において１２週間にわたって、メビダレンの３つの投与量（１日１回［ＱＤ］経口投与された１０又は３０又は７５ｍｇ［又は中間分析に基づいて５０ｍｇ］）をプラセボと比較する、多施設、無作為化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照、固定投与量、第２ａ相研究である。この研究には、最低７日から最大１４日のスクリーニング期間（訪問１～２）、最低１１日から最大１７日の前治療期間（訪問２～３）、１２週間の治療期間（訪問３～１１）、及び１４日間の安全性フォローアップ期間（訪問１１～８０１又は早期終了［ＥＴ］／中止［ＤＣ］訪問から訪問８０１）が含まれる。エントリー基準を満たす対象は、メビダレン（１０又は３０又は７５ｍｇＱＤ）又はプラセボに対して１：１：１：１の比率で無作為化される。この研究の主な目的は、１２週間のメビダレン投与が、軽度から中等度のＰＤＤを有する対象において、プラセボと比較して、認知薬物研究－コンピュータ化認知バッテリー（ＣＤＲ－ＣＣＢ）の注意の継続性（ＣｏＡ）複合スコアのベースラインから１２週目までの変化によって測定される認知の顕著な改善をもたらすという仮説を試験することである。ＣｏＡは、ＰＤＤを有する対象において以前の試験で顕著な治療効果を示した（Ｗｅｓｎｅｓ ｅｔ ａｌ．２００５；Ｒｏｗａｎ ｅｔ ａｌ．２００７）。
治療アーム及び期間：研究ＨＢＥＨは、１２週間にわたって、ＱＤで経口投与されたメビダレンの１０ｍｇ、３０ｍｇ、及び７５ｍｇ（又は中間分析では５０ｍｇ）とプラセボとの比較を含む。対象数：無作為化された３４０人、及び治療群ごとに推定総計８５人の評価可能な対象を達成するために約４００人の対象がスクリーニングされる。
統計分析：
有効性分析：評価可能な患者集団（ＥＰＰ）のすべての対象が有効性分析の対象となる。ＣｏＡに関する一次分析は、すべての対象が１２週間の治療を完了したときに行われる。ＣｏＡの分析では、ベイジアンＭＭＲＭモデルを利用する。ベイジアン分析では、モデル内のすべての項に情報のない事前分布を使用し得る。これらは、ゼロを中心とする拡散正規分布である。分散の事前分布は、逆ガンマ分布に従う。ベイジアン分析の詳細は、ＳＡＰで提供される。ＭＭＲＭモデルは、投薬の１、２、４、６、８、１０、及び１２週間後、研究全体を通して評価された長期データを説明する。ベースラインから１２週目までのＣｏＡの変化が従属変数である。モデルは、固定（ベースライン値、治療、訪問）及び変量効果（対象）と交互作用項（訪問ごとの治療、訪問ごとのベースライン値）を含む。非構造化分散構造がモデルに適用されるが、収束に失敗した場合は、他の適切な構造が調査される。主な比較は、ベースラインからの１２週目の変化についての治療及びプラセボ間のコントラスト（最小二乗平均の差）である。二次効力結果：アルツハイマー病共同研究－臨床医の全体的な変化の印象（ＡＤＣＳ－ＣＧＩＣ）、ＣＤＲ－ＣＣＢ注意力（ＰｏＡ）、１３項目アルツハイマー病評価スケール－認知サブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ１３）、モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）、神経精神医学的インベントリー（ＮＰＩ）、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）、運動障害学会統一パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）、パーキンソン病の日常活動アンケート－１５（ＰＤＡＱ－１５）、及びデリス－カプラン実行機能系（Ｄ－ＫＥＦＳ）の１２週得点合計時点でのベースラインからの変化（又は複合値）は、上記と同じ分析方法に従う。いくつかの尺度（例えばＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）において欠落している記録は、統計分析計画に詳述されているように補完される。補完が行われない尺度の場合、任意の項目が欠落していると、その項目を含む総計又は合計が欠落しているとみなされる。多重比較の調整は行われない。
安全性分析：安全性分析は安全性集団に基づいており、分析は以下のリスト及び／又は要約を含む：有害事象（ＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）、検査室測定、バイタルサイン、心電図読み取り、訪問３（１日目の停止規則）での３つの連続した時点で、潜在的に臨床的に重要なバイタルサイン基準を満たした対象の数。治験薬投薬の初日（Ｖ３）に測定された前治療から投薬後最大８時間までのインクリニック血圧（ＢＰ）及び脈拍数の変化を比較するために混合モデルの反復測定分析が使用される。ベースライン分析からの変化において２つのベースラインが考慮される：Ｖ３前治療値及び訪問２からの時間一致ベースライン（時間値０～６時間）。２番目のベースラインについては、Ｖ３、７時間、及び８時間の時点が、Ｖ２ ６時間の時点をベースライン値として使用する。ベースライン分析からの個別の変化は、ベースラインアプローチごとに完了される。混合モデルの反復測定分析は、Ｖ２（１日平均０～６時間）から６週目／訪問８及び１２週目／訪問１１（１日平均０～６時間）までのインクリニックＢＰ及び脈拍数の変化を比較し、投薬の１２週間にわたってＢＰ及び脈拍数の変化を評価するためにも使用される。
薬物動態（ＰＫ）：薬物動態分析は、少なくとも１用量の試験薬物を受け取り、１つの測定可能な濃度を有する対象で実施される。モデルベースの手法は、ＰＫパラメータを推定するため非線形混合効果モデリング（ＮＯＮＭＥＭ）又は他の適切なソフトウェアを使用して実装され得る。
研究中に収集された追加のエンドポイント及びバイオマーカーデータは、探索的な方法で評価され得る。
中間分析：安全性中間分析は、訪問３（１日目の停止規則）の３つの連続した時点で潜在的に臨床的に有意なバイタルサイン基準を満たした各治療の対象の数に対して行われる。これは、５０、１００、及び１５０人の対象が訪問３を完了した後に行われる。プラセボと比較した７５ｍｇのメビダレンの１日目の停止規則を満たす対象の割合の差が＞０．３である確率が６０％を超える場合、７５ｍｇの用量レベルはその後登録される対象について５０ｍｇに置き換えられる。すでに７５ｍｇの用量であり、１日目の停止規則をパスしたものは７５ｍｇのままになる。他の用量で１日目の停止規則を満たす対象の許容できない割合の事象においては、内部評価委員会（ＩＡＣ）の裁量で、その後無作為化された対象について用量の調整が行われ得る。これらの安全性の中間分析時に、追加の有効性分析が実施され得る。安全性及び有効性の中間分析は、１７０人の無作為化された対象が訪問１１（第１２週）の評価を完了したときに実施される。すべての潜在的な有効性分析は、内部の意思決定に使用され得るが、研究を停止するために計画されない。
研究ＨＢＥＨは、軽度から中等度のＰＤＤを有する４０～８５歳の男性及び女性を含む。対象は、登録時に次のすべての基準を満たしている場合にのみ、研究に含まれる資格がある（訪問１）（包括基準［６］～［１０］は満たす必要があるか、又は追加の訪問（複数可）であることに注意されたい）。
対象のタイプ及び疾患の特徴：［１］４０～８５歳の男性及び女性の対象（包括的）。［２］ＰＤ症状が少なくとも２年間であるＭＤＳ基準によって特発性ＰＤを有する（Ｐｏｓｔｕｍａ ｅｔ ａｌ．２０１５）。［３］治験責任医師の見解では機能障害をもたらす、認知機能の低下によって定義される認知症を有する。［４］スクリーニング時に１０～２３のＭｏＣＡスコアを有する。［５］修正版ホーエン及びヤールステージ１～４である。［６］着席姿勢における３回の連続ＢＰ／脈拍数測定によって決定される訪問１及び訪問３でのＢＰ又は脈拍数を有する：
＜６０歳の対象について：１４０ｍｍＨｇ以下の平均収縮期血圧（ＳＢＰ）、９０ｍｍＨｇ以下の平均拡張期ＢＰ、着席姿勢における９０拍／分以下の平均脈拍数であり、３つのＳＢＰ測定値それぞれが１８０ｍｍＨｇ未満である必要がある。
≧６０歳の対象について：１５０ｍｍＨｇ以下の平均ＳＢＰ、９０ｍｍＨｇ以下の平均拡張期ＢＰ、及び着席姿勢における９０拍／分以下の平均脈拍数であり、３つのＳＢＰ測定値それぞれは１８０ｍｍＨｇ未満である必要がある。
以下のＰＤ重症度及び認知評価、それと同様にコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）は、対象の適格性評価の一部として、訪問１で行われる：パーキンソン病の運動障害学会（ＭＤＳ）臨床診断基準登録された個人は、臨床的に可能性のあるＰＤのＭＤＳ基準を満たす（Ｐｏｓｔｕｍａ ｅｔ ａｌ．２０１５）。対象は、安静時振戦及び／又は硬直を有する動作緩慢を有する必要がある。対象は、付録５に記載されているいずれの絶対的な除外基準も有してはならない。対象は、２つを超える危険信号の存在を有してはならない。１つの危険信号が存在する場合は、１つの支持基準によってオフセットされる必要があり、２つの危険信号が存在する場合は、２つの支持基準によってオフセットされる必要がある。
ＰＤについての基準を満たすことに加えて、対象は以下に説明する認知症についての基準を満たす必要がある（モントリオール認知評価［ＭｏＣＡ］尺度）。ＭＤＳ基準は、認知症をＰＤの除外基準とはみなしておらず、したがってＰＤの運動特徴の発達に関連する認知症のタイミングに制限はない。
修正版ホーエン及びヤール尺度：登録された個人は、スクリーニング時にホーエン及びヤール尺度ステージ１～ステージ４である必要がある。ホーエン及びヤール尺度（Ｈｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒ １９６７）は、ＰＤの症状の進行を説明するために使用される。尺度はもともと１９６７年に記述され、ステージ１～５が含まれていた。その後、ＰＤの中間工程を説明するために、ステージ１．５及び２．５が追加されて修正された。修正版ホーエン及びヤール尺度は次のとおりである：ステージ０：疾患の兆候なし、ステージ１：片側性疾患、ステージ１．５：片側性に加えて軸性の関与、ステージ２：バランスの機能障害のない両側性疾患、ステージ２．５：軽度の両側性疾患、プルテストで回復、ステージ３：軽度から中等度の両側性疾患、いくつかの姿勢の不安定性、身体的、独立、ステージ４：重度の障害、まだ補助なしで歩いたり立ったりすることができる、ステージ５：補助されない限り、車椅子に縛られているか寝たきり。
モントリオール認知評価尺度：登録された個人は、スクリーニングで１０～２３のＭｏＣＡスコアを有している必要がある。
老年うつ病尺度：登録された個人は、スクリーニングで老年うつ病尺度－ショートフォーム（ＧＤＳ－Ｓ）スコアが≦６を有している必要がある。ＧＤＳは、高齢者のうつ病に関するサイト管理の質問票である（Ｙｅｓａｖａｇｅ ｅｔ ａｌ．１９８３）。ユーザーは「はい／いいえ」の形式で応答する。もともとは３０項目尺度（ロングフォーム）として開発されたが、その後１５項目尺度（ショートフォーム）に短縮され、約５～７分で完成され得る（Ｓｈｅｉｋｈ ａｎｄ Ｙｅｓａｖａｇｅ １９８６）。１５項目のうち、１０項目は「はい」と回答した場合にうつ病を示し、５項目は「いいえ」と回答した場合にうつ病を示す。
コロンビア－自殺重症度評価尺度－子供バージョン：Ｃ－ＳＳＲＳは、対応する評価期間中の自殺関連の考え及び行動の発生、重症度、頻度を把握する尺度である。スクリーニング評価としてここに含まれるＣ－ＳＳＲＳは、セクション９．４．４で詳細に説明されている。Ｃ－ＳＳＲＳの「ベースライン」バージョンはスクリーニングで使用され、調査結果はベースライン評価を構成する。Ｃ－ＳＳＲＳは、認知及び機能評価の後に対象に施される。対象からの応答は、尺度を施す際に考慮される。このベースライン評価で対象が自殺観念又は行動を有していると判断された場合、対象は無作為化されず、研究から打ち切られる。
表１：ＰＲＥＳＥＮＣＥにおいて観察された幻覚及び精神病に対するメビダレンの用量依存性効果。
以下の表は、ベースラインから１２週目までのＬＳ平均変化差として提示されるＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩ、項目レベルデータを、Ｐ値（治療差対プラセボ）、及び効果サイズ＝１２週目におけるＬＳ平均差からの治療差／ＶＡＲ－ＣＯＶマトリックスからのＳＤと共に提供する。
Figure 2024509448000007
ＰＲＥＳＥＮＣＥ試験はまた、血圧及び心拍数の急激な上昇を反映する心血管作用が観察され、１０及び３０ｍｇの低用量でこれらの作用に適応するという証拠を提供した。しかし、７５ｍｇ用量での有害事象プロフィール及び心血管作用は、より高い用量の臨床的有用性を制限し得る。そこで、本発明の好ましい投薬計画は、幻覚及び／又は認知症関連精神病の予防及び／又は治療のために、１日１０ｍｇ～５０ｍｇである。
上記の表１に示されるデータは、示された用量でメビダレンを毎日投与した後の幻覚及び／又は精神病を予防及び／又は軽減する治療効果の証拠を提供する。図１も参照されたい。この効果は、研究された他のエンドポイントが同様の用量依存性応答を示さなかったという点で、驚くべき特異的応答を表す（例えば、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳパートＩ、感情鈍麻、不安気分、及び抑鬱気分の尺度についての項目レベルデータは用量依存性治療効果を示さなかった）。本明細書に記載されるメビダレンの投与は、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性認知症（ＶａＤ）、及び前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）などの神経変性障害を含む様々な病的状態において生じる幻覚及び／又は認知症に関連する精神病を治療するための新規なアプローチを提供する。臨床データ及び研究の実体は、精神病症状は根底にある認知症サブタイプとは無関係に現れ得ることを示唆している。メビダレンを使用する本発明の治療方法は、一連の神経精神障害、特に認知症において生じる幻覚及び／又は精神病を治療すると考えられる。本明細書に記載される方法は、前述の神経変性状態を有する患者に特に有用であり、患者は、幻覚及び又は精神病を経験していると更に診断されている。幻覚及び精神病について本明細書に記載されるように、神経変性疾患における神経精神病学的徴候及び症状の改善は、介護者負担の減少、生活の質の向上、及びナーシングホームケア又は重度認知症への進行の潜在的な遅延を含む、罹患した患者のケアのための様々な可能性のある現実世界の臨床的利益を提供することが期待される。

Claims (38)

  1. 幻覚又は精神病の予防又は治療において使用するための、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
  2. 前記精神病が認知症関連精神病である、請求項１に記載の使用のためのドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
  3. 患者の幻覚又は精神病が、２つ以上の以前の抗精神病療法に対して抵抗性であった、請求項１に記載の使用のためのドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
  4. 患者の認知症関連精神病が、２つ以上の以前の抗精神病療法に対して抵抗性である、請求項２に記載の使用のためのドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
  5. 前記Ｄ１陽性アロステリックモジュレーターがメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその薬学的に許容される塩もしくは共結晶。
  6. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり５～６０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項５に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  7. １用量当たり１０～５０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項６に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  8. １用量当たり１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、及び５０ｍｇからなる群から選択される用量で毎日経口投与される、請求項７に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  9. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり５０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項８に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  10. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり４５ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項８に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  11. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり４０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項８に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  12. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり３５ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項８に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  13. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり３０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項８に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  14. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり２５ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項８に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  15. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり２０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項８に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  16. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり１５ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項８に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  17. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり１０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項８に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  18. 非定型抗精神病薬と組み合わせて、同時に、別々に、又は連続して投与される、請求項５に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  19. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、クエチアピン、クロザピン、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、及び／又はその長時間作用型製剤からなる群から選択される非定型抗精神病薬と組み合わせて投与される、請求項１８に記載の使用のためのメビダレン又はその薬学的に許容される共結晶。
  20. それを必要とする患者において幻覚又は精神病を予防又は治療する方法であって、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその塩もしくは共結晶を前記患者に投与することを含む、方法。
  21. 前記精神病が、認知症関連精神病である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記患者の幻覚又は精神病が、２つ以上の以前の抗精神病治療に対して抵抗性であった、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記患者の認知症関連精神病が、２つ以上の以前の抗精神病治療に対して抵抗性であった、請求項２１のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記Ｄ１陽性アロステリックモジュレーターが、メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶である、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり５～６０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり１０～５０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、及び５０ｍｇからなる群から選択される用量で毎日経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり５０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり４５ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり４０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  31. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり３５ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  32. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり３０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  33. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり２５ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  34. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり２０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  35. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり１５ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  36. 前記メビダレン又はその薬学的に許容される共結晶が、１用量当たり１０ｍｇの用量で毎日経口投与される、請求項２６に記載の方法。
  37. それを必要とする患者において幻覚又は精神病を予防又は治療する方法であって、ドーパミンＤ１陽性アロステリックモジュレーター、又はその塩もしくは共結晶を、非定型抗精神病薬と組み合わせて、前記患者に同時に、別々に、又は連続して投与することを含む、方法。
  38. 前記非定型抗精神病薬が、クエチアピン、クロザピン、アリピプラゾール、アセナピン、カリプラジン、ブレクスピプラゾール、ルラシドン、オランザピン、リスペリドン、及び／又はそれらの長時間作用性製剤からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
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