KR20230154968A - 파킨슨병 진행을 늦추기 위한 메비달렌 및 다른 d1 양성 알로스테릭 조절제의 용도 - Google Patents
파킨슨병 진행을 늦추기 위한 메비달렌 및 다른 d1 양성 알로스테릭 조절제의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 파킨슨병 진행을 늦추기 위한 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에타논으로도 기재된 메비달렌(mevidalen), 및/또는 이의 약제학적 조성물을 사용한 치료 및 투약 레지멘 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2021년 3월 9일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/158,460호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
본 개시내용은 파킨슨병의 진행을 늦추기 위한, 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에타논으로도 기재된 메비달렌(mevidalen), 및/또는 이의 공결정 및 약제학적 조성물, 및/또는 다른 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제를 사용하는 방법을 제공한다.
파킨슨병은 흑색질로 알려진 뇌의 영역에서 도파민 생성 세포가 손실되는 것을 특징으로 한다. 그러나, 파킨슨병에서 도파민 세포 손실과 관련된 메커니즘은 알려져 있지 않다. 파킨슨병은 브락(Braak) 병기 결정에 따라, 미주 신경의 전후각 핵과 등쪽 운동 핵에 신경내 봉입체가 침착된 후(병기 1) 흑색질에서 멜라닌 뉴런이 벗겨지는 병기(병기 3)로 진행하는 것을 초기에 포함하는 6개의 신경병리학적 병기를 거친다. 이 중간 병기에서 환자는 눈에 띄는 운동 증상을 보이기 시작한다. 임상 징후 초기 단계에서 상담을 원하는 환자는 실제로는 병리학적으로 이들의 장애의 중간 병기에 있으며 아마도 흑색질에서 도파민성 뉴런의 50% 이상이 퇴화되어 있다.
파킨슨병의 치료는 뇌의 도파민 수치를 높이는 데 중점을 두고 있으며, 치료에 사용되는 다양한 도파민성 약물은 도파민을 대체하거나 그 분해를 예방하는 것을 목표로 한다(문헌[Treatment for the progression of Parkinson's disease. Calne, Donald, et al., The Lancet. Neurology (2005), 4(4), 206] 참조). 많은 파킨슨병 증상은 도파민 수치 감소로 인해 발생하며 운동 증상과 비운동 증상으로 분류될 수 있다. 운동 증상의 그룹은 i) 예를 들어 팔, 다리 및 턱에 영향을 미치는 휴식 진전; ii) 움직임의 둔화 또는 운동완서, 및 iii) 움직임의 부족/강직 또는 무운동증을 포함한다. 또한, 파킨슨병 환자가 경험하는 운동 증상은 또한 자세(이의 불안정) 및 보행의 문제를 포함한다. 파킨슨병 환자의 비운동 증상은 신경정신병적 증상, 수면 장애와 각성, 및 자율신경계 증상을 포함한다. 파킨슨병은 임상 양상이 환자마다 크게 다른 불균일한 질환이다. 현재 임상 지침(EMA 2012 지침(EMA/CHMP/330418/2012 rev. 2))에서는 파킨슨병의 임상 진단에는, 운동완서 및 하기 사항 중 적어도 하나가 필요하다고 규정하고 있다: 휴식 진전, 근육 강직 및 자세 반사 손상(핵심 증상).
파킨슨병은 특징적으로 진행성 신경퇴행성 장애이며, 환자는 장기간의 전구 병기에 이어 잘 알려진 질병의 임상 병기를 겪을 수 있다. 파킨슨병의 병인 발생에 대한 이해는 질병의 진행을 변경하기 위한 접근법으로서 가령 전구 단계에 있어서도 조기 개입을 목표로 하는 신경 보호 전략을 낳게 되었다(문헌[Jankovic J, Tan EK. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020;91:795-808]). 파킨슨병의 진행은 시간이 지남에 따라 도파민성 요법에 대한 환자의 반응을 통해 명백히 드러난다. 질병의 초기 병기에서 진전, 운동완서, 강직과 같은 주요 증상은 대체적으로 도파민 작용제, 모노아민 산화효소 억제제 또는 레보도파와 같은 도파민성 요법으로 개선될 수 있다. 이러한 종래 치료법 중 어느 것도 파킨슨병의 진행을 늦추는 것으로 간주되지 않지만 환자가 적어도 일부 운동 증상을 제어하는 데 도움이 될 수 있다. 파킨슨병 환자는, 상기 기재된 증상이 없거나 거의 없을 때 ON 상태에 있다고 일컬어진다. 대조적으로, 파킨슨병 환자는, ON 상태가 아닐 때, 예를 들어 파킨슨병 증상을 보일 때는 OFF 상태에 있다고 일컬어진다.
파킨슨병의 초기 병기에서 도파민 작용제, 모노아민 산화효소 억제제 또는 레보도파를 사용한 치료로 파킨슨병의 증상을 개선할 수 있다. 이러한 종래 치료법 중 어느 것도 질병 진행을 늦추는 것으로 간주되지는 않지만, 모두 적어도 일부 환자가 진전과 같은 질병의 증상을 제어하는 데 도움이 될 수 있다. 이 초기 질병 병기 이후에는 도파민성 요법의 효능이 감소하고 대부분의 환자에서 "약효 소진(wearing off)" 또는 "투약 종료" 악화(예를 들어, 운동 동요)가 발생할 뿐만 아니라 운동이상증(무도병 및 근긴장이상을 포함한 약물 유발 불수의 운동의 현상)이 발생한다. 운동 동요란 환자가 ON 상태와 OFF 상태 사이를 오가는 상황을 지칭하며, 파킨슨병이 진행함에 따라 OFF 상태에 있는 시간('OFF 시간')이 증가하고 ON 상태에 있는 시간('ON 시간')이 감소하는 경향이 있다. 이는 용량 의존적이고 더 예측 가능할 수도 있거나, 용량 의존적이지 않을 수도 있다. 레보도파의 유효성은 장기간에 걸쳐 감소하는 것으로 나타날 수 있기 때문에 특정한 의사들은 도파민 작용제 및/또는 모노아민 산화효소 억제제로 파킨슨병 치료를 시작하고 치료 순서의 후반부까지 레보도파 치료를 보류하는 것을 선호한다. 레보도파는 대체적으로 말초 대사를 감소시켜 필요한 복용량을 줄이기 위해 카르비도파 또는 벤세라지드와 같은 AADC 억제제와 함께 사용된다. 또한 엔타카폰과 같은 COMT 억제제와 함께 사용하여 말초 대사를 더욱 감소시켜 필요한 레보도파의 용량을 더욱 줄일 수 있다. 이러한 접근법은 제한적이며, 파킨슨병의 진행을 늦추기 위한 대안적이고 개선된 치료법이 여전히 요구되고 있다. 최근 발견된 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제는 파킨슨병 진행을 늦추는 신규한 접근법을 나타낼 수 있다.
도파민 수용체 D1 하위유형(D1)은 중추 신경계에서 가장 풍부한 도파민 수용체이고, 다수의 CNS 기능에서 중요한 역할을 한다. 다년간 도파민성 CNS 장애에서의 도파민 신호전달의 조절은 직접적인 D1 수용체 작용제에 의해 시도되었지만, 다양한 D1 작용제는, 특히 허용 불가능한 이상반응을 포함하는 효능, 안전성, 내약성의 결여로 인해, 그와 같은 작용제의 유용성을 제한하고 있기 때문에, 성공은 상당히 제한되고 있다. 또한, D1 작용제는, 임상 사용을 복잡하게 하고 혼동시키는 인지 평가변수(cognitive endpoint)에 대한 벨 형상의 용량 반응 곡선을 갖는다. 따라서, 임상학적으로 유용한 직접적인 D1 수용체 작용제를 개발하기 위한 이전의 시도는 수용체 탈감작화, 불량한 ADME/PK 특성 및 용량 제한 부작용, 예컨대 저혈압으로 인해 대체로 성공하지 못했다. 직접 작용 도파민 치료는 부분적으로 고용량 연관된 인지 장애, 발작 위험 및 관용성 발생으로 인해 유효성이 또한 제한된다.
메비달렌은 도파민 D1 수용체 양성 알로스테릭 조절제(D1 PAM: dopamine D1 receptor Positive Allosteric Modulator)이고, 파킨슨병의 진행을 늦추기 위한 잠재적인 혁신 작용제를 나타낸다. 메비달렌(CAS 등록 번호 1638667-79-4)은 화학적으로 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에타논으로 기재될 수 있고, 하기와 같이 구조적으로 표현될 수 있다:
메비달렌의 유용한 형태는 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에타논 및 4-하이드록시벤조산(CAS 등록 번호 1638669-32-5)을 포함하는 결정질 형태(국제공개 WO 2017/070068호 참조), 및 공결정질 형태(국제공개 WO 2014/193781호 참조)를 포함한다. 메비달렌은 도파민 D1 수용체 하위유형의 "강화제"라고도 불리는 양성 알로스테릭 조절제로서 D1에 고도로 선택적이다. 메비달렌은 D1 수용체의 매우 약한 직접적인 효현작용을 보여주고, 도파민의 존재 하에서만 활성이고, 내인성 긴장도에 의존적이고 일반 피드백 제어로 처리되는 것으로 여겨진다. 따라서, 메비달렌은 D1 신호 전달이 부족하여 신경 세포 기능 장애 및/또는 세포 손실을 초래할 수 있는 파킨슨병의 진행을 늦추기 위해 D1 신호 전달 경로를 조절하는 혁신적인 약리학적 작용제이자 접근법을 나타낸다.
메비달렌은 직접적인 D1 수용체 작용제와 같은 다른 도파민성 제제와 다른 작용 기전을 갖는다. 메비달렌은 D1 수용체의 세포내 루프 2에서 새로 발견된 알로스테릭 결합 부위에 결합하는데, 여기서 이것은 D1 수용체에 대한 도파민의 결합도를 증가시킨다. 정상 생리학 및 임상 질환에서의 도파민성 신호전달의 복잡함, 및 D1 오르토스테릭 작용제로부터의 임상 약물학적 지도의 결여로 인해 메비달렌 및 다른 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제를 사용하여 파킨슨병의 진행을 늦추는 새로운 방법에 대한 중요한 미충족 요구가 여전히 존재한다. 특히 효과적이고 안전하며 임상적으로 허용 가능한 약리학적 효과의 조합된 프로파일을 제공하는 메비달렌과 같은 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제를 사용하여 파킨슨병의 진행을 늦추는 방법에 대한 미충족 요구가 여전히 존재한다.
D1 PAM 메비달렌은 현재 위약과 비교하여 경증 내지 중등도의 루이체 치매(파킨슨병 치매 - PDD 또는 루이소체 치매 - DLB) 환자의 안전성과 효능을 평가하기 위해 환자를 대상으로 한 2상 임상 연구(PRESENCE(NCT03305809)라고 지칭됨)에서 평가되었다. 운동 및 비운동 증상 측정 전반에 걸쳐 소정의 결과에 대해 메비달렌은 12주간의 연구에 걸쳐서 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 이점을 입증하였다. 예를 들어, 메비달렌 치료는 전반적인 기능(ADCS-CGIC)에서 유의미한 개선을 가져왔다. D1 PAM 노출에 대한 특정 신경 반응과 함께 이러한 관찰은 초기 병기 파킨슨병 환자의 치료가 질병 진행을 늦출 수 있다는 개념으로 이어졌다. 특히, 도파민 D1 수용체는 시간이 지남에 따라 신경 시냅스가 강화되거나 약화되는 능력에 영향을 미치는 시냅스 가소성에 관여한다. 본 개시내용의 D1 PAM에 의한 도파민 D1 수용체의 향상된 활성화는 향상된 신경돌기 증식 및 증가된 수지상 가시 및 시냅스 수를 통해 가소성(신경발생)을 촉진하는 것으로 여겨진다. 이 반응은 초기 병기 파킨슨병 환자의 신경 기능 장애 및/또는 신경 세포 사멸을 지연시킬 가능성이 있는 것으로 여겨진다. 종합적으로 말하자면, 이러한 데이터는 만성적 D1 PAM 치료가 파킨슨병 진행의 과정에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 장기적인 질병 개질 효과를 가질 가능성을 뒷받침한다.
본 개시내용은 파킨슨병의 진행을 늦추는 데 사용하기 위해 메비달렌 및/또는 이의 약제학적 조성물, 및/또는 다른 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제를 사용하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는, 파킨슨병의 진행을 늦춘다는 것은 진행이 일정 기간만큼 지연되는 효과를 지칭한다.
본 개시내용은 파킨슨병의 진행을 늦추는 수단을 제공한다. 본원에서 사용되는, "파킨슨병의 진행을 늦추는 것"은 당업자에게 알려져 있고/있거나 본원에 기재된, 파킨슨병의 징후 및 증상 중 하나 이상의 평가변수에 의해 입증되는 바와 같이 파킨슨병 진행의 임의의 징후 및 증상을 임의의 유의미한 정도로 억제, 지연, 중지하는 것을 의미한다. 이들 평가변수 및 그 변화를 측정하는 방법은 마찬가지로 당업자에게 알려져 있고/있거나 본원에 기재되어 있으며, 이러한 평가변수의 개선은 질병 경과의 소정의 시점에서 5퍼센트, 10퍼센트, 15퍼센트, 20퍼센트 또는 그 이상 정도일 수 있고/있거나 몇 주, 또는 몇 달 또는 몇 년의 진행 지연에 의해 입증되는 바와 같을 수 있다. 본 실시형태의 방법에 따라 치료된 환자의 경우, 파킨슨병의 진행은 본 발명의 치료를 받지 않은 환자에 비해 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 3개월, 또는 적어도 4개월, 또는 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월, 또는 적어도 7개월, 또는 적어도 9개월 또는 최소 1년의 기간만큼 지연될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 유효 용량의 메비달렌을, 이를 필요로 하지만 이전에 파킨슨병 치료를 받은 적이 없는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 파킨슨병의 진행을 늦추거나 지연시키는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 유효 용량의 메비달렌 또는 본원에 기재된 D1 PAM을, 파킨슨병으로 진단되었지만 이전에 파킨슨병 치료를 받은 적이 없는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 파킨슨병의 진행을 늦추거나 지연시키기 위한 메비달렌 또는 본원에 기재된 D1 PAM의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 레보도파의 효과가 소진되거나 일관성이 떨어지고 치료 효과의 동요가 발생(투약 종료 또는 ON-OFF 동요)하는 때인 말기 병기를 포함하여 질병이 진행되는 동안 레보도파와의 병용 치료 여부에 관계없이 특발성 파킨슨병의 진행을 늦추기 위한 메비달렌 또는 본원에 기재된 D1 PAM의 용도를 제공한다.
본원에서 사용되는, 이전에 파킨슨병 치료를 받지 않은 환자는 이전에 PD 치료를 위한 약물을 복용하지 않은 PD 환자를 포함한다. PD 치료를 위한 약물은 도파민 작용제, 레보도파와 같은 도파민 전구체, COMT 억제제, MAO-B 억제제 및 항콜린제를 포함한다. 본 개시내용의 실시형태에 따른 치료를 시작하기 전에, 이러한 환자는 하루에 최대 6시간, 예를 들어 최대 1시간, 최대 2시간, 최대 3시간, 최대 4시간 또는 최대 5시간의 일일 평균 OFF 시간을 경험할 수 있다.
본 개시내용의 실시형태에 따른 치료를 시작하기 전에, 이러한 환자는 최대 9년, 예를 들어 최대 1개월, 최대 2개월, 최대 3개월, 최대 4개월, 최대 6개월, 최대 12개월, 최대 2년, 최대 3년, 최대 4년, 최대 5년, 최대 6년, 최대 7년 또는 최대 8년 동안 PD 진단을 받았을 수 있다.
본 개시내용의 실시형태에 따른 치료를 시작하기 전에, 환자는 운동 증상 및/또는 운동이상증이 있거나 없는 운동 동요와 같은 운동 합병증을 최대 4년, 예를 들어 최대 1개월, 최대 2개월, 최대 3개월, 최대 4개월, 최대 6개월, 최대 12개월, 최대 2년 또는 최대 3년 동안 경험할 수 있다.
운동장애학회-PD(MDS-PD: Movement Disorder Society-PD) 기준에 따르면, PD의 임상 진단은 운동완서, 강직, 및 휴식 진전과 같은 세 가지 기본 운동 증상(MS)을 기반으로 하는 정의된 운동 증후군(파킨슨증)에 중점을 두고 있다. 그러나, 불면증, 우울증, 불안, 인지 저하, 무감각, 신경정신학적 장애, 및 자율신경 기능 장애를 포함하는 비운동 증상(NMS: non-motor symptom)이 질병 발병 시점과 진행 중에 존재할 수 있다. 따라서, PD는 영향을 받는 사람들 사이에서 임상 증상과 질병 진행의 높은 가변성이 관찰될 수 있지만 삶의 질과 일상 생활의 활동을 점점 더 손상시킨다.
따라서, 혼 및 야(Hoenh and Yahr) 척도는 환자의 그룹을 비교하고 병기 I(일방적인 개입만 해당)부터 병기 V(휠체어 의존 또는 침상 생활)에 이르는 질병 진행에 대한 지표 평가를 제공하는 데 공통적으로 사용된다. 초기 병기에서, 증상은 대체적으로 경미하고 편측성이며 치료에 완전히 반응한다. 증상이 진행되는 경향이 있고 운동 증상이 반대쪽에 영향을 주지만, 처음에는 약물 반응이 일반적으로 효과적이다. 질병이 진행되는 동안, 치료 반응이 감소하고 항파킨슨병 약물이 잠재적으로 부작용을 유발할 수 있다. 장기간의 질병 기간이 지나면 환자는 현재 치료법이 제한되는 여러 가지 NMS가 발생할 수 있다. 이전 연구는 평균 질병 기간이 6.9 내지 14.3년에 이르고 치매 발병이 사망률 증가의 가장 높은 예측 변수인 것으로 보고하였다.
운동성 및 비운동성의 PD의 둘 다의 임상 특징은 질병 진행과 관련하여 본원에 기재되어 있다. 초기 병기는 운동 증상, REM 수면 행동 장애(RBD: REM Sleep Behavior Disorder), 변비, 불안, 우울증, 충동 조절 장애를 포함할 수 있다. 진행 병기(advanced stage)는 운동 증상, 인지 결핍, 무감각, 정신병적 장애, 기립성 저혈압, 요로 기능 장애를 포함할 수 있다. 복합 병기는 운동 동요, 운동이상증, 슈퍼 오프(Super-off)를 포함할 수 있다. (예를 들어, 문헌[C. Carrrini, et al., A Stage-Based Approach to Therapy in Parkinson's Disease, Biomolecules 2019, 9, 388] 참조).
초기 병기에서는 질병의 매우 초기 병기에서 PD의 여러 비운동 증상과 징후가 관찰될 수 있다. 브락(Braak)의 병기 결정 시스템에 따르면, PD의 병리학적 과정은 흑색질 치밀부에서 시작하지 않을 수 있다. 시누클레인 침착은 먼저 미주신경의 전후각 핵과 등쪽 운동 핵과 관련된 것으로 보인다. 추가적인 후속 발견은 말초 자율신경절과 무수층-1 척수 신경세포는 또한 초기 병리학적 단계에 관여할 수 있음을 시사한다. 이러한 발견은 후각 장애, 급속 안구 운동(REM: rapid eye movement) 수면 행동 장애(RBD), 변비, 불안 및 우울증과 같은 PD의 통상적인 초기 비운동 특징과 일치한다. 임상 증상과 경과 진행에 대한 정량적 평가는 PD에 대한 임의의 치료 시험의 필수 구성 요소이다. 파킨슨병은 질병의 다양성을 갖는 것으로 알려져 있으므로, 증상 중증도 분류는 신경학적 검사와 증상이 일상 기능 및 삶의 질에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 상세한 평가를 포함한 전체적인 평가를 기반으로 할 수 있다. 바람직하게는, 본원에 개시된 실시형태에 대해, 초기 병기 파킨슨병 환자는 혼 및 야(Hoehn and Yahr) II로 진단되고 약물 치료를 중단한 환자이다.
PD가 진행되는 동안, 진행 병기에서는 도파민성 진행성 신경 세포 손실로 인해 초기 병기 치료법의 유익한 효과가 감소할 수 있으며 MS의 관리는 더욱 복잡해진다. 이러한 진행된 상태의 장애 징후는 균형 악화, 넘어짐, 보행 장애 증가, 및 언어 장애를 포함한다. 진행성 PD에서 또 다른 흔한 증상은 근긴장이상으로 표시된다. 근긴장이상은 대체로 l-도파 요법 투여 후에 발생하며, 다음의 여러 가지 발병 패턴으로 나타날 수 있다: 약효 소진 중, 최고 용량 또는 이상성(biphasic) 시기. l-도파로 치료받은 PD 환자의 대략 30%는 특히 제1 l-도파 투약 전 아침에 "비(off)근긴장이상"을 나타내는 경향이 있다. 다른 패턴과 다르게 비근긴장이상은 흔히 통증이 발생하며 발이 통증의 주요 부위인 것으로 보인다. 대조적으로, 최대 용량 근긴장이상은 목, 얼굴, 상지와 관련된 경향이 있는 반면, 이상성 운동이상증의 일부로 발생하는 근긴장이상은 주로 하지와 관련된 것으로 보인다. 통상적으로 수년간의 질병 후에 나타나는 근긴장이상은 초기 병기에서는 거의 발생하지 않으며, 대체적으로 젊은 발병 PD와 관련이 있고 PARK-PARKIN(PARK2) 및 PARK-SNCA(PARK1) 돌연변이와 같은 상염색체 열성 유전적 파킨슨증 형태와 관련이 있다. 그럼에도 불구하고, 환각, 정신병, 자율신경실조, 기분 장애, 및 치매와 같은 여러 가지 비운동 특징이 진행 병기에서 나타날 수 있다. 일부 NMS는 통상적으로 MS보다 몇 년 전에 처음으로 나타난다. 그러나, PD의 말기 병기는 보조 NMS가 특징이며, 이는 초기 병기에서 약간 또는 덜 일반적이다.
복합 병기는 일반적으로 치료 4 내지 6년 후에 발생하고 PD 환자의 약 50%에 영향을 미치는 운동 동요를 포함할 수 있다. 약효 소진이 가장 흔한 유형이지만, 투약 실패, 투약 악화의 시작, 투약 종료 후 반동, 보행 동결, 레보도파 유발 운동이상증(LID: levodopa-induced dyskinesia)과 같은 다른 운동 합병증은 또한 질병 진행 중에 발생할 수 있다. 소위 휴지기(증상의 재발 또는 l-도파 효과의 부족으로 정의됨)의 빈도와 기간을 줄이기 위해 여러 가지 치료 전략이 채택되었지만 이들 약물 중 어느 것도 운동 동요를 완전히 제어할 수 없으며 이들의 부작용이 최적의 복용량을 제한할 수 있다.
PD 진행 및 이의 징후 및 증상을 평가하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 DSM-5 및 본원에 기재된 것과 같은 다른 잘 알려진 진단 참고문헌에 기재되어 있다. 또한, 파킨슨병 진행에 대한 요법의 효능을 평가할 때, 치료받은 환자는 ON 또는 OFF 상태에 있는 것으로 지칭될 수 있다. 따라서, 치료적 이점은 ON 시간의 증가 및/또는 OFF 시간의 감소에 의해 확립된다. ON 시간이 증가하면 증상 완화 기간이 길어진다. OFF 시간의 감소는 치료를 받는 PD 환자가 파킨슨병 증상을 나타내는 기간을 감소시킨다. ON 및 OFF 시간의 측정은 종래에는 관찰을 통해 확립되며, 환자 및/또는 의사는 증상과 그 시기를 일지로 기록한다. 치료 그룹에서 관찰된 ON 및 OFF 시간은 대체 치료 또는 위약 치료 그룹에서의 ON 및 OFF 시간과 임상 맥락에 적절한 것으로 비교될 수 있다.
ON 및 OFF 시간과 기타 증상의 평가에 사용되는 방법은 PD 및 MDS(운동 장애 학회)-UPDRS의 종단적 과정(문헌[Goetz, et al (1 Jan. 2007). "Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): Process, format, and clinimetric testing plan". Movement Disorders 22 (1): 41-47] 참조)을 따르기 위해 통합 파킨슨병 평가 척도 또는 UPDRS(문헌[Fahn S. Unified Parkinson's disease rating scale. In Fahn S, Marsden CD, Goldstein M, and Calne DB (eds) Recent Developments in Parkinson's Disease. McMillan, 1987, New York] 참조)을 포함한다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 다양한 다른 접근법이 임상 반응을 확립하는 데 적절하다고 간주된 것으로 이용될 수 있고/있거나 본원에 기재되어 있다. 적용할 수 있는 접근법의 비제한적인 예는 PDQ-39(문헌[Jenkinson et al, The Parkinson's disease questionnaire. User manual for the PDQ-39, PDQ-8 and PDQ Summary Index. Oxford: Health Services Research Unit, Department of Public Health, University of Oxford, 1998]), NMSS (문헌[Chaudhuri et al., "The metric properties of a novel non-motor symptoms scale for Parkinson's disease: results from an international pilot study," Movement Disorders, vol. 22, no. 13, pp. 1901-1911, 2007]), PDSS (문헌[Chaudhuri et al. The Parkinson's disease sleep scale: A new instrument for assessing sleep and nocturnal disability in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002; 73:629-35) 혼 및 야 병기 결정 및 슈왑 및 잉글랜드(Schwab and England) ADL 척도(http://neurosurgery.mgh.harvard.edu/functional/pdstages.htm))이다. mMIDI(문헌[Grant JE. Impulse control disorders: A clinician's guide to understanding and treating behavioral addictions. New York: W.W. Norton & Company; 2008]) 및 C-SSR(문헌[Posner et al. Columbia-Suicide Severity Rating Scale. Am J Psychiatry, 2011 168(12) 1266-1277])과 같은 안전성 평가는 또한 임상적 평가변수를 설정하는 데 사용될 수 있다.
파킨슨병 환자들은 또한 이들의 치료 과정에서 약물에 의해 불수의적인 근육 운동이 일어나는 상태를 지칭하는 운동이상증을 경험한다. 운동이상증은 파킨슨병 자체의 증상이 아니라 증상 치료에 사용되는 약물의 부작용으로 생각된다. 예를 들어, 높은 수준의 레보도파로 인해 발생하는 운동이상증은 정상적인 파킨슨병 증상이 달리 조절되는 ON 상태 중에 발생할 수 있다. 레보도파 유발 운동이상증은 레보도파를 장기간 복용한 환자에게 나타나며 일반적으로 ON 상태 중에서 발생하지만 말기 병기 질병에서 운동이상증이 OFF 상태에서 발생할 수 있다.
운동이상증은 세 가지 주요 유형으로 분류될 수 있다. 가장 흔한 형태는 최고 레보도파 수치에서 발생하고 레보도파 용량을 줄임으로써 개선될 수 있는 최고 용량 운동이상증이다. 제2 형태는 레보도파 수치가 증가하거나 감소할 때 발생하고 레보도파 용량을 줄임으로써 개선될 수도 있는 이상성 운동이상증이다. 운동이상증의 제3 형태는 OFF-시간 근긴장이상으로, 이는 예를 들어 비틀림과 반복적 움직임 또는 비정상적인 자세를 유발하는 지속적인 근육 수축이다. 이러한 OFF-시간 근긴장이상은 레보도파 수치가 낮고 레보도파로 치료할 수 있는 경우 무운동증(움직임을 시작할 수 없음)과 관련이 있다. 파킨슨병 치료의 주요 과제는 치료와 관련된 운동이상증을 증가시키지 않으면서 환자의 ON 시간을 개선하는 것(및/또는 반대로 OFF 시간을 줄이는 것)이다. 말기 병기 파킨슨병 환자는 레보도파 요법 시작 후 i) 레보도파 치료에도 불구하고 증상 조절이 충분하지 않을 수 있고/있거나 ii) (용량 의존적이거나 용량 의존적이지 않을 수 있는) 운동 동요 및 운동이상증과 같은 운동 합병증으로 고통받을 수 있는 환자로 분류된다. 지연된-ON은 항파킨슨병 약물 효과가 나타나는 데 필요한 시간이 연장되는 것이다. 용량 의존적(또는 예측 가능한) 운동 합병증은 투여 시간, 예를 들어, 최고 용량 운동이상증, 투약 종료(또는 약효 소진) 악화 및 이상성 운동이상증과 관련이 있다. 예측하기 어려운 운동 합병증(예를 들어, 발작성 ON-OFF 현상, 동결)의 경우, 치료는 OFF 상태의 지속 시간 및/또는 강도를 줄이는 것이 목표이다. 따라서, 주요 효능 변수는 OFF 상태의 횟수, 기간 및/또는 강도의 감소일 수 있다. 또한 운동이상증이 있는 ON 시간과 운동이상증이 없는 ON 시간이 어느 정도 증가하는지 명확해야 된다. 고도로 진행성 PD의 경우, 환자는 심각하고 매우 예측 불가능하며 급속 운동 동요로 고통받을 수 있다.
질병 진행을 늦추는 치료법은 말기 운동 합병증 또는 동요를 예방하거나 연기하고/하거나 질병 진행을 지연시킬 수 있다. 바람직하게는, 치료는 추가적인 신경퇴행을 늦추고, 중단시키거나, 실질적으로 감소시키고, 질병 진행을 지연시킬 것이다. 질병 진행의 적절한 지연을 보여주는 약물요법은 현재 존재하지 않는다. 치료되지 않은 초기 파킨슨병(신규) 환자의 경우 달성해야 할 임상 목표는 UPDRS의 변화로 평가되는 바와 같은 운동 증상의 진행을 늦추는 것이다. 안정적으로 치료된 파킨슨병 환자의 경우 달성해야 할 임상 목표는 운동 장애의 추가 감소를 늦추고 장애의 진행을 예방하며 운동 및 비운동 합병증을 예방하는 것이다. 이 병기에 대한 주요 결과 측정은 소위 축성 증상(axial symptom): 예를 들어, 보행 동결, 균형 상실 또는 혼 및 야 병기 III("양측 질환: 자세 반사 장애가 있는 경증 내지 중등도의 장애; 신체적으로 독립적" 또는 "경증 내지 중등도의 양측 질환; 일부 자세 불안정, 신체적으로 독립적")의 출현일 수 있다.
진행성 PD 환자의 경우 달성해야 할 임상 목표는 장애의 예방이다. 이 특허 그룹의 임상적 평가변수는 광범위하며, 자율 신경 부전이나 낙상의 감소, 인지 증상의 감소를 포함하며, 치매'까지의 시간'과 요양시설 입소'까지의 시간'을 포함한다. 본 개시내용은 메비달렌 또는 본원에 기재된 다른 D1 PAM이 이를 필요로 하는 환자에게 투여되어 본원에 기재된 바와 같이, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년을 포함하는 임의의 유의미한 기간 동안 파킨슨병의 임의의 상기 병기의 환자 발병을 늦추거나 지연시키는 실시형태를 제공한다.
메비달렌 및 다른 D1 PAM:
본 개시내용의 치료의 방법에서, 그리고 본원에서 사용되는, 메비달렌은 임의의 형태의 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에타논이고, 이의 결정질 형태 및 공결정질 형태, 특히 벤조산 공결정질 형태, 및/또는 이들 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 개시내용은 메비달렌, 또는 이의 약제학적 조성물의 1일당 60 mg의 최대 총 용량까지 약 5 mg 내지 약 60 mg의 용량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병의 진행을 늦추기 위한 메비달렌의 사용 방법을 제공한다. 바람직하게는, 환자는 파킨슨병의 전구 병기 또는 초기 병기에 있다. 본 개시내용은 메비달렌, 또는 이의 약제학적 조성물의 1일당 50 mg의 최대 총 용량까지 약 10 mg 내지 약 50 mg의 용량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병의 진행을 늦추기 위한 메비달렌의 사용 방법을 추가로 제공한다. 메비달렌 및/또는 본원에 기재된 다른 D1 PAM 작용제를 사용하는 치료 방법은 다른 파킨슨병 치료와 관련된 부작용 없이 파킨슨병의 진행을 늦추는 새로운 접근법을 제공한다.
메비달렌은 파킨슨병 치매에 대한 2상 임상 연구(PRESENCE, NCT03305809)에서 연구되었으며 운동 및 비운동 증상에 대해 통계적으로 유의미하고 의미 있는 이점을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 1에 요약 설명이 제공된 PRESENCE 연구를 통해, 본 개시내용의 방법 및 투약 레지멘에 따라 사용될 때 메비달렌이 파킨슨병의 진행에서 놀랍고 현저한 늦춤 또는 지연을 유도할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 따라서, 메비달렌은 치료 및 투약 레지멘의 본 방법에 따라 사용될 때 바람직하게는 초기 병기 환자에서 파킨슨병의 진행을 늦추는 효과적이고 안전하며 임상적으로 허용 가능한 치료 레지멘을 제공하는 방식으로 도파민 D1 신호전달을 개선하는 수단을 제공한다.
본 개시내용은 파킨슨병 초기 병기를 앓고 있는 환자가 이들 임상 이익을 먼저 차지하는 다른 D1 PAM 효과를 피하면서 파킨슨병 진행의 징후 및 증상의 경감을 갖도록 메비달렌의 만성적 매일 투약에 대한 특정 임상 투약 레지멘을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 바람직하지 않는 효과를 피하면서 개별 환자에 대해 질병 진행의 효과적인 늦춤이 달성되도록 파킨슨병의 전구 또는 초기 병기를 앓고 있는 환자가 본 개시내용의 레지멘 내에 메비달렌의 더 낮거나 더 높은 용량의 추가로 이용할 수 있도록 메비달렌의 만성적 매일 투여를 제공한다. 일반적으로, 본 개시내용의 투약 레지멘은 환자가 임상학적으로 관찰되고, 전체로서 D1 PAM에 대한 표적 적중(on-target) 약리학을 제시할 수 있는 특정의 바람직하지 않은 불리한 심혈관 활성을 피하면서 D1 PAM 활성으로부터 이익인 수단을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 하기 자세히 기재된 메비달렌의 특정 용량을 사용하여 초기 병기 파킨슨병을 갖는 환자에 대한 메비달렌의 매일의 경구 투여를 위한 투약 레지멘을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 메비달렌, 또는 이의 약제학적 조성물의 1일당 60 mg의 최대 총 용량까지 약 5 mg 내지 약 60 mg의 용량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병 진행의 늦추기 위한 메비달렌의 사용 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 메비달렌, 또는 이의 약제학적 조성물의 1일당 60 mg의 최대 총 용량까지 약 5 mg 내지 약 60 mg의 용량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병 진행의 늦추기 위한 메비달렌의 사용 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 파킨슨병 진행을 늦추는 데 사용하기 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 파킨슨병 진행을 늦추는 데 사용하기 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 환자가 파킨슨병 진행을 늦추는 데 사용하기 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정으로서, 환자는 이전에 파킨슨병 치료를 받은 적이 없는, 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 파킨슨병 진행을 늦추는 데 사용하기 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정으로서, 환자는 파킨슨병으로 진단되었지만 이전에 치료받지 않았던, 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 파킨슨병 진행을 늦추는 데 사용하기 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정으로서, 환자는 파킨슨병의 전구 병기에 있는, 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 파킨슨병 진행을 늦추는 데 사용하기 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정으로서, 환자는 파킨슨병의 초기 병기에 있는, 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 파킨슨병 진행을 늦추는 데 사용하기 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정으로서, 환자는 파킨슨병의 진행 병기에 있는, 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 5 내지 60 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 10 내지 50 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 및 50 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 50 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 45 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 40 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 35 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 30 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 25 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 20 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 15 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 10 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따라 사용하기 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 레보도파 및/또는 심부 뇌 자극과 조합하여 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 염 또는 공결정을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병 진행을 늦추는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 염 또는 공결정을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 환자는 파킨슨병의 전구 병기에 있는, 상기 환자에서 파킨슨병 진행을 늦추는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 염 또는 공결정을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 환자는 파킨슨병의 초기 병기에 있는, 상기 환자에서 파킨슨병 진행을 늦추는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 염 또는 공결정을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 환자는 파킨슨병의 진행 병기에 있는, 상기 환자에서 파킨슨병 진행을 늦추는 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 5 내지 60 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 10 내지 50 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 및 50 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 50 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 45 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 40 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 35 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 30 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 25 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 20 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 임의의 것에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 15 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 실시형태 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 10 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 염 또는 공결정을 심부 뇌 자극과 조합하여, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병 진행을 늦추거나 지연시키는 방법을 제공한다.
상기 사용된 바대로 그리고 본 발명의 설명에 걸쳐, 하기 용어는 달리 표시되지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
"약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제"는 포유류, 예를 들어 인간에게 생물학적 활성제를 전달하기 위해 당해 분야에서 일반적으로 인정된 매질이다.
"용량"은 환자에서 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 메비달렌의 미리 결정된 분량 또는 단위 용량을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "mg"은 밀리그램을 지칭한다. 본원에서 사용되는, 메비달렌의 제공된 용량 범위 및 용량은 이것이 제공된 형태, 예컨대 유리 염기, 공결정질 형태, 또는 임의의 다른 조성물 또는 형태와 무관하게 활성 약제학적 성분, 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에타논의 중량을 나타낸다. 바람직하게는 단위 용량은 공결정질 형태의 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에타논 및 4-하이드록시벤조산으로 이루어진다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은 언급된 수치의 플러스 또는 마이너스 10%와 같은 언급된 수치에 적당히 근접함을 의미한다.
메비달렌 및/또는 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온을 제조하고 제형화하는 방법은 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들어 국제공개 WO 2014/193781호 및/또는 국제공개 WO 2017/070068호에 기재되어 있다. 메비달렌 및 이의 공결정, 및 특정 제형 및 이의 투여 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들어 국제공개 WO 2014193781호 및/또는 국제공개 WO 2017/070068호에 기재되어 있다. 국제공개 WO 2014/193781호는 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에타논을 포함하는 도파민 1 수용체(D1)의 양성 알로스테릭 조절제(PAM)로서 특정의 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일 화합물 및 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에타논과 4-하이드록시벤조산을 포함하는 공결정질 형태, 및 이의 조성물을 개시한다. 국제공개 WO 2017/070068호는 결정질 2-(2,6-디클로로페닐)-1-[(1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-5-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에타논을 개시한다. 메비달렌은 바람직하게는 경구 경로, 정맥내 경로 및 경피 경로를 포함하는 화합물이 생체이용 가능하게 하는 임의의 경로에 의해 투여되는 약제학적 조성물로서 제형화된다. 가장 바람직하게는, 이러한 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 메비달렌은 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 명세서에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 갖거나 포함하거나 함유하는 것으로 기재될 때, 조성물이 또한 언급된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어지는 것으로 고려된다. 이러한 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 공정은 당해 분야에 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 제22판, Pharmaceutical Press, 2012] 참조). 일 제형에서 메비달렌은 보통 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체 내에 둘러 싸인다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체 재료, 반고체 재료 또는 액체 재료일 수 있다. 따라서, 그 제형은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 사셰, 카세, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 겔, 좌제, 무균 주사용 용액 및 무균 포장된 분말의 형태일 수 있다. 적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸스, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미료; 및 향료를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 절차를 이용하여 환자에 대한 투여 후 활성 성분의 신속한 방출, 지속된 방출 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 제형 제조 분야의 당업자는 선택된 화합물 및/또는 형태의 특정한 특징, 치료되는 장애 또는 병태, 장애 또는 병태의 병기, 및 다른 관련된 상황에 따라 적절한 형태 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다. 하기 표는 본 발명의 투약 레지멘에 따라 경구 투여를 위한 정제로서 제공되는 선택된 단위 투여 형태의 예를 제공한다. 당업자는 추가의 제형 및/또는 단위 투여 형태를 제공하기 위해 용이하게 알려진 제형 방법과 함께 이 예를 이용할 수 있다.
본 발명의 단위 용량은 화합물이 생체이용 가능하게 하는 임의의 경로에 의해 투여되는 약제학적 조성물로서 제형화되고, 바람직하게는 이러한 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 본원에서 사용되는, "투여" 또는 "투여하는"은 환자가 메비달렌을 자가 투여하는 경우, 및/또는 메비달렌을 다른 사람이 투여하는 경우, 및/또는 환자가 특정 레지멘에 따라 메비달렌을 소모하도록 지시되고/되거나 지도되는 경우를 포함한다. 바람직하게는 메비달렌은 아침에 투여된다. 바람직하게는, 메비달렌을 매일 취한다. 바람직하게는 메비달렌의 표시된 단위 용량은 용어 "1일당"의 사용에 의해 표시된 것처럼 1일 1회 매일 취해진다. 본원에서 사용되는, "매일의 투여"는 규정 용량에서의 메비달렌의 장기간 및 정기적인 투여로부터 유리한 효과를 제공하도록 의도된 특정한 치료학적 레지멘으로서의 메비달렌의 투여를 포함한다. 특히, "매일의 투여"는 잇달아 21일 이상 동안, 또는 환자의 도파민성 CNS 장애의 징후 및 증상을 예방하는 데 필요한 기간동안, 매일의 연속 투여를 포함한다. 환자가 가끔 일자를 놓치면, 환자는 단순히 투여에 규정된 날의 다음날에 투여를 재개할 수 있고, 이러한 경우는 "매일의 투여"를 계속 나타낼 것이다. 본원에서 사용되는, "매일"은 메비달렌이 24시간의 기간마다 1회, 또는 역일(calendar day)마다 1회 투여된다는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는, "매일"은 메비달렌이 진행 중인 연속 기반으로 투여된다는 것을 의미하고, 투여는 본원에 사용된 바대로 환자가 그 용량을 투여할 때, 및/또는 환자가 치료 레지멘의 일부로서 그 용량을 투여하도록 지시되는 때 둘 다를 포함한다. 방법이 특정 공정 단계를 갖거나 포함하거나 함유하는 것으로 기재될 때, 그 공정은 또한 언급된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 이것으로 이루어진다. 추가로, 본 발명이 작동 가능하게 있는 한 단계의 순서 또는 특정 행동을 수행하기 위한 순서가 중요하지 않다고 이해되어야 한다. 더욱이, 2 이상의 단계 또는 작용이 동시에 수행될 수 있다.
본 개시내용의 실시형태는 다른 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 예를 들어, 이의 임의의 염 및/또는 공결정을 포함하는, 국제공개 WO 2014193781호 및/또는 국제공개 WO 2017/070068호, 및 국제공개 WO 2019/204419호 및 국제공개 WO 2016/055479호에 기재된 것을 포함한다. 예를 들어, 이러한 다른 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제 중 하나는 아래에 나타낸 바와 같이 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-5-(2-하이드록시-2-메틸프로필)- 3-(하이드록시메틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온인 DPTQ로 지칭된다.
본 개시내용의 실시형태는 예를 들어 하기에 나열된 것과 같은 다른 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 예를 들어 화학식 Ib의 화합물:
[화학식 Ib]
또는 유리 염기 형태에서 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온으로도 명명될 수 있는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정을 포함한다.
본 개시내용의 실시형태는 예를 들어 본원에 개시된 것과 같은 다른 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 실시형태는 예를 들어 하기에 나열된 것과 같은 다른 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제를 포함한다:
본 발명은 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 1-((1S,3R)-5-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2,6-디클로로페닐)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 1-((1S,3R)-5-(1-(2-(l1-옥시다네일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-(2-클로로페닐)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2-클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2,6-디클로로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2,6-디플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2-플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2,3-디플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 2-(2,5-디플루오로페닐)-1-((1S,3R)-3-(하이드록시메틸)-1-메틸-5-(1H-피라졸-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄-1-온 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 실시형태는 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제 및/또는 이의 염 또는 공결정, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 인간을 지칭하고, 본 투약 레지멘에 의해 치료되는 환자는 초기 병기 파킨슨병 환자, 바람직하게는 진단되었지만 치료되지 않은 파킨슨병 환자이고, 그러므로 도파민 신호전달의 방해는 파킨슨병 진행에 기여한다는 점에서 원인병리학적 양상을 공유한다. 초기 병기 파킨슨병 환자의 확인은 당업자에게 알려져 있고 본원, 예를 들어 실시예 1에 기재된 확립된 방법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 환자는 파킨슨병, 전구성 파킨슨병 또는 초기 파킨슨병에 대한 의학적 위험이 있는 것으로 진단되었으며, 메비달렌과 같은 D1 PAM으로의 치료를 필요로 하고 본원에 기재된 투약 레지멘을 이용하는 인간이다. 본 개시내용의 방법에 의해 질병 진행이 늦춰질 수 있는 장애가 전구성 파킨슨병, 새로 진단된 파킨슨병, 또는 초기 병기 파킨슨병과 같은 확립되고 허용되는 분류에 의해 알려져 있는 경우에, 이의 분류는 다양한 공지된 의학 맥락에서 발견될 수 있다. 예를 들어, 현재, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder 제5판(DSM-5)]은 본원에 기재된 많은 장애를 확인하기 위한 진단학적 도구를 제공한다. 또한, 문헌[International Classification of Diseases 개정 제10판(ICD-10)]은 본원에 기재된 많은 장애에 대한 분류를 제공한다. 당업자는 DSM-5 및 ICD-10에 기재된 바와 같은 것을 포함하여 본원에 기재된 장애에 대한 대안적인 명명법, 질병분류학 및 분류 시스템이 있고, 전문용어 및 분류 시스템이 의학적 과학 진행과 같이 발달한다는 것을 인식할 것이다. 파킨슨병 병기는 잘 기재되어 있고 당업자에게 알려져 있으며, 본원 및 의학 문헌에 기재된 진단 방법은 본 치료 및 예방 방법이 필요한 환자를 확인하는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "진행을 늦추는"은 본원에 기재된 바와 같거나 당업자에게 알려진 파킨슨병 진행의 유의미한 감소 및/또는 더욱 바람직하게는 유의미한 징후 및 증상이 없어질 수 있는 모든 과정을 지칭한다. 기존 장애 및/또는 이의 증상의 "진행을 늦춘다"는 용어는 반드시 모든 증상을 완전히 제거하는 것을 나타내는 것은 아니다.
한 명의 당업자로서 참석한 진단자는 치료에서 얻은 결과를 관찰하여 본원에 제공된 투약 레지멘으로부터 선택된 용량을 용이하게 결정할 수 있다. 본 발명의 투약 레지멘으로부터 메비달렌의 특정 용량을 결정할 때, 환자의 체중, 연령 및 일반적인 건강; 장애의 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 다른 병용 약물의 사용; 및 기타 관련 상황을 비제한적으로 포함하여 수많은 인자가 고려된다.
본 발명의 용량 레지멘은 파킨슨병의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물(들)은 따라서 흔히 사용되는 경로에 의해 흔히 사용되는 양으로 메비달렌과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 메비달렌과 병용될 수 있는 파킨슨병 치료에 효과적인 다른 활성 성분은 도파민 작용제, 레보도파와 같은 도파민 전구체, COMT 억제제, MAO-B 억제제 및 항콜린제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
도 1: 메비달렌 치료는 전반적인 기능(ADCS-CGIC)에서 유의미한 개선을 가져왔다. PRESENCE 연구에서 LBD를 갖는 참가자, 40 내지 85세의 참가자, 혼 및 야 점수가 0 내지 4인 참가자 및 몬트리올 인지 평가 점수가 10 내지 23인 참가자를 메비달렌 10 mg, 30 mg 또는 75 mg, 또는 위약에 매일 1회씩 12주 동안 1:1:1:1로 무작위화되었다(실시예 1 참조). CGIC는 중재의 임상적 의미를 평가하는 일반적인 방법이다. 기준치로부터 12주까지의 메비달렌 LS 평균 변화: 30 mg에서 -0.7, 75 mg에서 -0.9(둘 다 p<0.001). 이러한 결과는 메비달렌의 다차원적 이점을 반영할 수 있다.
실시예 1: 파킨슨병 치매에 대한 2상 임상 연구
(PRESENCE, NCT03305809로 지칭됨)
이 연구의 목적은 MDS-UPDRS에 의해 측정된 루이체 치매(LBD) 환자에서 메비달렌의 운동 및 비운동 효과를 평가하는 것이었다. 메비달렌은 D1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제(D1PAM)이다. D1 수용체 활성화는 인지 및 운동 기능을 개선시키고 전임상 및 임상 모델에서 각성을 향상시킨다. 12주 동안 진행된 2상 PRESENCE 연구는 인지 및 운동 기능, 수면, 기분 및 무감각을 포함하는 LBD와 관련된 기타 영역의 치료에 대한 메비달렌의 증상 효과를 평가하기 위해 설계되었다.
LBD를 갖는 참가자, 40 내지 85세의 참가자, 혼 및 야 점수가 0 내지 4인 참가자 및 몬트리올 인지 평가 점수가 10 내지 23인 참가자를 메비달렌 10 mg, 30 mg 또는 75 mg, 또는 위약에 매일 1회씩 1:1:1:1로 무작위화되었다. 주요 인지 결과는 CDR-CoA였다. 2차 결과는 MDS-UPDRS 총점(파트 I 내지 III의 합)에서 기준치로부터 12주까지의 변화 및 MDS-UPDRS 파트 II(일상 생활의 운동 경험) 및 파트 III(운동 검사) 점수 둘 다에서의 변화를 포함하였다. 피로, 주간 졸음증, 환각, 우울한 기분 및 무감각의 파트 I 항목 및 운동 동요 및 운동이상증의 파트 IV 항목에 대한 분석은 또한 사전에 규정되어 있었다.
하기에는 본원에 기재된 특정 용량의 치료 방법 및 투약 레지멘을 사용하여 PD에서 메비달렌을 연구하기 위한 프로토콜이 제공된다. 당업자는 이 실시예 1의 교시내용 및 본원에 제공된 다른 개시내용을 적용하고 본 발명의 추가의 용량 및 투약 레지멘과 유사한 연구를 수행할 수 있을 것이다.
내약성이 우수한, 파킨슨병의 진행을 늦추는 치료법은 여전히 미충족 의학적 요구로 남아 있다. 메비달렌은 비교적 짧은 기간(12주)의 만성적 매일 투약 기간에 파킨슨병의 징후와 증상을 개선하는 것으로 본원에 기재된 바와 같이 최초로 관찰되었다. PRESENCE 연구는 치료 12주에 걸쳐 위약에 대해 메비달렌의 3의 용량(매일 10 mg, 30 mg, 및/또는 75 mg(또는 중간 분석에 기초하여 50 mg) (QD) 경구 투약)을 평가하였다. 일차 결과는 인지의 척도였지만 또한 본원에 기재된 추가 평가변수를 평가하였다. PRESENCE는 12주 동안 치료된 경증 내지 중등도 파킨슨병 치매를 갖는 참가자에서 메비달렌의 안전성 및 효능(연구 약물의 3의 용량)을 평가하도록 파킨슨병 치매를 갖는 개체에서 무작위화된 위약 제어된 실험이었다.
HBEH 연구에는, 인지 기능의 감소에 의해 정의된 바와 같은 PD(문헌[Postuma et al. 2015]) 및 경증 내지 중등도 치매에 관한 개정 MDS 기준을 충족하는 대상체가 포함되었으며, 조사자의 의견으로는 이는 기능 장애를 발생시키고 MoCA 점수는 10 내지 23이었다(문헌[Trzepacz et al. 2015]). 개정 MDS 기준에 따라 PDD는 PD 진단에 비해 치매 발병 시기와 무관하게 치매의 존재 하에 진단될 수 있다. 루이소체를 갖는 치매(DLB)로 진단된 대상체는 MDS PD 기준을 충족시키면 PD를 또한 갖는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 대상체는 PD의 진단 전에, 진단 시 또는 진단에 후속하여 치매를 가질 수 있다. 현재의 연구는 PDD에서의 증상적 치료의 등록 실험(문헌[Emre et al. 2004])과 달리 이들의 치매의 시기에 기초하여 DLB에 대해 전통적인 기준(운동 발생 전에 또는 이의 1년 내의 치매)을 달리 충족시키는 일부 대상체를 포함할 수 있다(문헌[Mckeith et al. 2005]). 이 기준은 치매가 파킨슨 증상 전에 또는 이의 1년 내에 발생한다는 것이다. 이 1년 규칙(1-year rule)은 임의적이며 PD가 치매와 관련이 없다는 역사적 믿음에 기초한다; 그러나, 진단을 분할하는 이러한 기존의 접근법의 타당성에 대한 논란이 많아지고 있다(문헌[Berg et al. 2014]) 제안된 접근법을 지지하여 장애 둘 다는 다양한 임상학적 특징, 유전적 특징 및 병리학적 특징을 공유한다(문헌[Lippa et al. 2007; Postuma et al. 2009; Johansen et al. 2010]). DLB 및 PDD 둘 다는 주요 시각지각 비정상과 함께 인지의 유사한 손상, 신호에 의한 기억의 개선 및 기타 등등과 연관된다. 둘 다는 주요 정신증, 신경이완 민감도 및 흥분상태의 변경과 연관된다. 전구 특징(예를 들어, 급속 안구 운동[REM] 수면 행동 장애, 후각 손실)은 병태 둘 다에서 동일하다. 우울증, 불안, 자율신경 기능이상 및 수면 장애를 갖는 비운동 증상은 둘 다에서 유사한 상대 빈도로 발생한다. 동일한 유전 돌연변이(알파-시누클레인 중복, 글루코세레브로시다아제 돌연변이)는 병태 중 어느 하나의 발생과 연관된다. 마지막으로, 이들은 뇌간 및 피질에서 알파-시누클레인 및 루체소체 형성으로 공유된 병리학을 갖는다. 따라서, HBEH 연구는, 인지 장애의 시기를 제외하면, 임상학적 및 병리학적으로 구분이 되지 않고 유사한 치료적 접근법에 반응할 가능성이 높다는 PDD 및 DLB에 관한 현재의 판단과 일치한다(문헌[Aarsland et al. 2004]; 문헌[Ballard et al. 2006]). 위약은 조사자 및 현장 직원 및 대상체에 맹검 방식으로 대조군으로서 포함되어, 생성된 안전성 데이터의 비편향된 평가를 허용하며, 이는 메비달렌과 위약 데이터 사이의 보다 강력한 비교를 허용할 것이다. 안전성 및 효능에 대한 투여량 노출 반응을 평가하도록 메비달렌의 3의 투여량 수준의 비교가 선택되었다. 초기 치료 동안 메비달렌의 효능 및 안전성의 자세한 평가를 제공하기 위해, 초기 방문(3 방문 내지 7 방문)은 1주 간격으로 발생하도록 선택되었다. 12주의 투약 기간이 인지에 대한 유리한 효과가 관찰될 수 있는 최소 기간인 것으로 추정되면서 이 기간이 선택되었다.
일차 목적은 12주 동안 매일 10 mg, 30 mg, 및/또는 75 mg(또는 중간 분석에 기초하여 50 mg) (QD) 경구 투여된 메비달렌이, 위약에 비해 경증 내지 중등도 PDD를 갖는 대상체에서 인지를 유의미하게 개선할 것이라는 가설을 시험하는 것이었다. 일차 평가변수는 기준치부터 12주까지의 CDR-CCB의 CoA 복합 점수의 변화이다. 이차 목적은 하기 기재되어 있다.
약어: ADAS-Cog13 = 13-항목 알츠하이머병 평가 척도 - 인지 하위척도; ADCS-CGIC = 알츠하이머병 협동 연구 - 변화에 대한 임상의의 전반적 인상; CDR-CCB = 인지 약물 연구 - 컴퓨터 인지 종합테스트(Computerized Cognition Battery); CoA = 집중의 연속성(Continuity of Attention); D-KEFS = 델리스-카플란 실행 기능 시스템(Delis-Kaplan Executive Function System); ESS = 엡워스 졸음증 척도(Epworth Sleepiness Scale); MDS-UPDRS = 운동 장애 협회의 미국 파킨슨병 등급 척도; MoCA = 몬트리올 인지 평가; NPI = 신경정신병학적 목록; PD = 파킨슨병; PDD = 파킨슨병 치매; PDAQ-15 = 펜 파킨슨 일일 활동 질문지-15; PK = 약물동태학; PoA = 주의력; QD = 1일 1회; SBP = 수축기 혈압.
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연구 설계의 요약: I7S-MC-HBEH(HBEH) 연구는 경증 내지 중등도 PDD를 갖는 대상체에서 12주에 걸쳐 위약과 메비달렌의 3의 투여량(1일 1회[QD] 경구로 투여된 10 또는 30 또는 75 mg[또는 중간 분석을 기준으로 50 mg])을 비교하는 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 병행 그룹, 위약 제어된, 고정 투여량, 2a상 연구이다.
연구는 최소 7일 및 14일까지의 스크리닝 기간(1 내지 2 방문), 최소 11일 및 17일까지의 치료전(pretreatment) 기간(2 내지 3 방문), 12주 치료 기간(3 내지 11 방문) 및 14주 안전성 추적관찰 기간(11 내지 801 방문 또는 조기 종료[ET]/불연속[DC] 방문 내지 801 방문)을 포함하였다. 가입 기준을 충족시키는 대상체는 메비달렌(10 또는 30 또는 75 mg QD) 또는 위약에 1:1:1:1 비율로 무작위화될 것이다. 연구의 일차 목적은 12주 동안 메비달렌 투여가 위약과 비교하여 경증 내지 중등도 PDD를 갖는 대상체에서 기준치부터 12주까지의 인지 약물 연구 컴퓨터 인지 종합테스트(CDR-CCB)의 집중의 연속성(CoA) 복합 점수의 변화에 의해 측정된 것처럼 인지를 상당히 개선할 것이라는 가설을 시험하는 것이다. CoA는 PDD를 갖는 대상체에서 이전의 실험에서 유의미한 치료 효과를 입증하였다(문헌[Wesnes et al. 2005]; 문헌[Rowan et al. 2007]).
치료 아암 및 기간: HBEH 연구는 12주에 걸쳐 위약과 경구로 QD 투여된 메비달렌 10 mg, 30 mg 및 75 mg(또는 중간 분석에 기초하여 50 mg)의 비교를 수반한다. 대상체의 수: 치료 그룹당 340개의 무작위화되고 추정된 총 85명의 평가 가능한 대상체를 달성하도록 대략 400명의 대상체가 스크리닝될 것이다.
통계 분석:
효능 분석: 평가 가능한 환자 집단(EPP: evaluable patient population)에서의 모든 대상체는 효능 분석에 고려될 것이다. 모든 대상체가 12주 치료를 마칠 때 CoA에 대한 일차 분석이 생길 것이다. CoA의 분석은 베이지안 MMRM 모델을 이용할 것이다. 베이지안 분석은 모델에서 모든 기간에 대해 무정보적 분포를 사용할 수 있다. 이들은 0을 중심으로 하는 확산 정규 분포일 것이다. 분산 선행 조건은 역감마 분포를 따를 것이다. SAP에서 베이지안 분석의 추가의 상세내용이 제공될 것이다. MMRM 모델은 투약 1주, 2주, 4주, 6주, 8주, 10주 및 12주 후 연구에 걸쳐 평가된 종적 데이터를 설명할 것이다. 기준치부터 12주까지의 CoA의 변화는 종속 변수일 것이다. 모델은 고정 효과(기준치 값, 치료, 방문) 및 무선 효과(대상체) 및 상호작용 조건(방문별 치료, 방문별 기준치 값)을 포함할 것이다. 모델에서 비구조화된 분산 구조가 적용될 것이지만, 이것이 만나지 않으면, 다른 적합한 구조가 조사될 것이다. 일차 비교는 기준치로부터 12주 변화 동안 치료와 위약 사이의 대조(최소 자승 평균의 차이)일 것이다. 2차 유효성 결과: 알츠하이머병 공동 연구의 총 점수(또는 종합 값)의 12주 시점에서 기준치로부터의 변화 - 변화에 대한 임상의의 전반적 인상(ADCS-CGIC), CDR-CCB 주의력(PoA), 13개 항목 알츠하이머병 평가 척도 - 인지 하위 척도(ADAS-Cog13), 몬트리올 인지 평가(MoCA), 신경정신행동검사(NPI: Neuropsychiatric Inventory), 엡워스 졸음증 척도(ESS: Epworth Sleepiness Scale), 운동 장애 학회의 통합 파킨슨병 평가 척도(MDS-UPDRS: Movement Disorder Society's Unified Parkinson's Disease Rating Scale), 펜 파킨슨 일일 활동 설문지 15(PDAQ-15: Penn Parkinson's Daily Activities Questionnaire 15) 및 델리스-카플란 실행 기능 시스템(D-KEFS: Delis-Kaplan Executive Function System)은 상기와 동일한 분석 방법을 따를 것이다.
일부 척도(예를 들어, ADAS-Cog)의 누락된 기록이 통계 분석 계획에 상세한 것처럼 귀속될 것이다. 귀속이 수행되지 않는 척도에 대해, 어떠한 항목을 누락하면, 그 항목을 수반하는 임의의 총계 또는 합계는 누락으로 여겨질 것이다. 다중 비교를 위한 조정은 수행되지 않을 것이다.
안정성 분석: 안전성 분석은 안전성 집단에 기초하고, 분석은 하기의 목록 및/또는 요약을 포함할 것이다: 이상반응(AE: adverse event), 심각한 이상반응(SAE: serious advese event), 치료 응급 이상반응(TEAE: treatment-emergent adverse event), 실험실 측정치, 활력 징후, 심전도 판독 및 3 방문에서 연속 3 시점(1일 중단 규칙)에 잠재적으로 임상학적으로 유의미한 활력 징후 기준을 충족시키는 대상체의 수. 치료전부터 연구 약물 투약의 제1일(V3)에 측정된 투약 후 8시간까지의 클리닉내 혈압(BP) 및 맥박의 변화를 비교하도록 혼합 모델 반복 측정 분석이 사용될 것이다. 기준치 분석으로부터의 변화에서 2의 기준치가 여겨질 것이다: V3 치료전 값 및 2 방문으로부터의 시간 일치 기준치(시간당 값 0 내지 6시간). 제2 기준치에 대해, V3, 7시간 및 8시간 시점은 이들의 기준치 값으로서 V2 6시간 시점을 이용할 것이다. 기준치 분석으로부터의 별개의 변화가 각각의 기준치 접근법에 대해 완료될 것이다. V2(매일 평균 0 내지 6시간)부터 6주/8 방문 및 12주/11 방문(매일 평균 0 내지 6시간)까지의 클리닉내 BP 및 맥박의 변화를 비교하도록 혼합 모델 반복 측정 분석이 또한 사용되어, 투약 12주에 걸쳐 BP 및 맥박의 변화가 평가될 것이다.
약물동태학(PK: pharmacokinetics): 연구 약물의 적어도 1 용량을 받고 1의 측정 가능한 농도를 갖는 대상체에서 약물동태학적 분석이 수행될 것이다.
비선형 혼합 효과 모델링(NONMEM: nonlinear mixed effects modeling) 또는 다른 적절한 소프트웨어를 사용하여 모델 기반 접근법을 구현하여 PK 매개변수를 추정할 수 있다.
연구 동안 수집된 추가의 평가변수 및 바이오마커 데이터가 탐색적 방식으로 평가될 수 있다.
중간 분석: 각각의 치료에서 3 방문에서 연속 3 시점(1일 중단 규칙)에 잠재적으로 임상학적으로 유의미한 활력 징후 기준을 충족시키는 대상체의 수에서 안전성 중간 분석이 수행될 것이다. 이는 50명, 100명 및 150명의 대상체가 3 방문을 마친 후 수행될 것이다. 위약과 비교하여 75 mg 메비달렌에 대한 1일 중단 규칙을 충족시키는 대상체의 비율의 차이가 0.3 초과인 60% 초과의 확률이 있으면, 75 mg 용량 수준은 후속하여 등록한 대상체에 대해 50 mg으로 대체될 것이다. 이미 75-mg 용량을 복용하고 1일 중단 규칙을 통과한 사람들은 75 mg을 유지하게 될 것이다. 다른 용량에서 1일 중단 규칙을 충족시키는 대상체의 허용 불가능한 비율의 경우에 내부 평가 위원회(IAC: Internal Assessment Committee)의 결정으로, 후속하여 무작위화된 대상체에 대해 용량 조정이 수행될 수 있다. 이 안전성 중간 분석의 시기에 추가의 효능 분석이 수행될 수 있다. 170명의 무작위화된 대상체가 11 방문(12주) 평가를 완료할 때 안전성 및 효능 중간 분석이 수행될 것이다. 중간 의사결정에 모든 잠재적인 효능 분석이 사용될 수 있지만, 연구를 중단하도록 설계되지 않는다.
HBEH 연구는 경증 내지 중등도 PDD를 갖는 40세 내지 85세의 남성 및 여성을 포함할 것이다. 대상체는 등록(1 방문) 시 모든 하기 기준을 충족시키는 경우에만 연구에 포함되기에 적격이다(포함 기준 [6] 내지 [10]이 충족되거나 추가의 방문[들]에 있어야 함에 주목한다):
대상체의 유형 및 질병 특성: [1] 40 내지 85세(포함)의 남성 및 여성 대상체. [2] 적어도 2년의 PD 증상으로 MDS 기준(문헌[Postuma et al. 2015])에 따른 특발성 PD를 갖는다. [3] 조사자의 의견으로는 기능 장애를 발생시키는, 인지 기능의 감소에 의해 정의된 바와 같은 치매를 갖는다. [4] 스크리닝의 시기에 10 내지 23의 MoCA 점수를 갖는다. [5] 개정 혼 및 야 병기 1 내지 병기 4이다. [6] 앉은 자세에서 3의 순차적인 BP/맥박 측정에 의해 결정된 것처럼 1 방문 및 3 방문에 BP 또는 맥박을 갖는다:
60세 미만의 대상체에 대해 앉은 자세에서의 140 mmHg 이하의 평균 수축기 혈압(SBP), 90 mmHg 이하의 평균 이완기 BP 및 90 비트/분 이하의 평균 맥박, 및 3의 SBP 측정의 각각은 180 mmHg 미만이어야 한다.
60세 이상의 대상체에 대해 앉은 자세에서의 150 mmHg 이하의 평균 SBP, 90 mmHg 이하의 평균 이완기 BP 및 90 비트/분 이하의 평균 맥박, 및 3의 SBP 측정의 각각은 180 mmHg 미만이어야 한다.
하기 PD 중증도 및 인지 평가, 및 콜롬비아-자살 중증도 등급 척도(C-SSRS)는 대상체 적격성 평가의 일부로서 1 방문에 수행될 것이다: 파킨슨병 등록 개체에 대한 운동 장애 협회(MDS) 임상 진단 기준은 임상학적으로 그럴듯한 PD에 대한 MDS 기준을 충족시킬 것이다(문헌[Postuma et al. 2015]). 대상체는 휴식 진전 및/또는 강직을 가지며 운동완서를 가져야 한다. 대상체는 부록 5에 기재된 어떠한 절대 배제 기준을 갖지 않아야 한다. 대상체는 2개 초과의 적색 플래그의 존재를 갖지 않아야 한다; 1개의 적색 플래그가 존재하면 이것은 1개의 지지 기준에 의해 상쇄되어야 하고, 2개의 적색 플래그가 존재하면 이것은 2개의 지지 기준에 의해 상쇄되어야 한다.
대상체는 PD에 대한 기준을 충족시키는 것 이외에 하기 기재된 바대로 치매에 대한 기준을 충족시켜야 한다(몬트리올 인지 평가[MoCA] 척도). MDS 기준은 PD에 대한 배제 기준으로서 치매를 고려하지 않고, 따라서 PD의 운동 특징의 발생에 비해 치매의 시기에 제한이 없을 것이다.
개정 혼 및 야 척도: 등록된 개체는 스크리닝 시 혼 및 야 병기 1 내지 병기 4여야 한다. 혼 및 야 척도(문헌[Hoehn and Yahr 1967])는 PD의 증상 진행을 기재하도록 사용된다. 이 척도는 원래 1967년에 기재되었고 병기 1 내지 병기 5를 포함하였다. PD의 중간 과정을 처리하기 위해 병기 1.5 및 병기 2.5의 추가에 의해 이것은 이후 개정되었다. 개정 혼 및 야 척도는 하기와 같다: 병기 0: 질환의 징후 무, 병기 1: 일측 질환, 병기 1.5: 일측과 축 관여, 병기 2: 균형 손상 없이 양측 질환, 병기 2.5: 당기기 시험에서 회복하며 경증 양측 질환, 병기 3: 경증 내지 중등도 양측 질환; 약간의 자세 불안정성; 신체적으로, 독립적, 병기 4: 중증 장애; 여전히 보조 없이 걷거나 설 수 있음, 병기 5: 보조가 없으면 휠체어 의존 또는 침상 생활.
몬트리올 인지 평가 척도: 등록된 개체는 스크리닝 시 10 내지 23의 MoCA 점수를 가져야 한다.
노인 우울 척도: 등록된 개체는 스크리닝 시 6 이하의 노인 우울 척도 - 숏폼(GDS-S) 점수를 가져야 한다. GDS는 노인에서 우울증의 현장 실행된 설문지이다(문헌[Yesavage et al. 1983]). 사용자는 "예/아니오" 형식으로 반응한다. 이것은 원래 30개 항목 척도(롱폼)로 개발되었지만, 이후에 15항목 척도(숏폼)로 단축되었고, 이는 대략 5분 내지 7분에 완료될 수 있다(문헌[Sheikh and Yesavage 1986]). 15개의 항목 중에서 10개는 "예"라고 답할 때 우울증을 나타내고, 5개는 "아니오"라고 답할 때 우울증을 나타낸다.
콜롬비아-자살 중증도 등급 척도 - 아동 버전: C-SSRS는 상응하는 평가 기간 동안 자살 관련 생각 및 행동의 발생, 중증도 및 빈도를 포착하는 척도이다. 스크리닝 평가로 본원에 포함된 C-SSRS는 9.4.4. 부문에 자세히 기재되어 있다. C-SSRS "기준치" 버전은 스크리닝 시 사용될 것이고, 그 발견은 기준치 평가를 구성할 것이다. C-SSRS는 인지 및 기능 평가 후 대상체에 실행될 것이다. 척도를 실행할 때 대상체로부터의 반응이 고려될 것이다. 대상체가 이 기준치 평가에서 자살 관념 또는 행동을 가지는 것으로 결정되면, 대상체가 무작위화되지 않을 것이고, 연구를 중단할 것이다.
PRRESENCE에서 관찰된 운동 및 비운동 평가변수에 대한 메비달렌의 용량 의존적 효과.
12주 동안 진행된 2상 PRESENCE 연구는 인지 및 운동 기능, 수면, 기분 및 무감각을 포함하는 LBD와 관련된 기타 영역의 치료에 대한 메비달렌의 증상 효과를 평가하기 위해 설계되었다. LBD를 갖는 참가자, 40 내지 85세의 참가자, 혼 및 야 점수가 0 내지 4인 참가자 및 몬트리올 인지 평가 점수가 10 내지 23인 참가자를 메비달렌 10 mg, 30 mg 또는 75 mg, 또는 위약에 매일 1회씩 1:1:1:1로 무작위화되었다. 주요 인지 결과는 CDR-CoA였다. 2차 결과는 MDS-UPDRS 총점(파트 I 내지 III의 합)에서 기준치로부터 12주까지의 변화 및 MDS-UPDRS 파트 II(일상 생활의 운동 경험) 및 파트 III(운동 검사) 점수 둘 다에서의 변화를 포함하였다. 피로, 주간 졸음증, 환각, 우울한 기분 및 무감각의 파트 I 항목 및 운동 동요 및 운동이상증의 파트 IV 항목에 대한 분석은 또한 사전에 규정되어 있었다.
메비달렌은 일차 인지 결과를 개선하지 못했지만, MDS-UPDRS 총점에서는 유의미한 용량 의존적인 개선이 있었다. 위약과 비교하여, 10, 30 및 75 mg 용량의 경우 메비달렌의 LS 평균 변화는 각각 -6.58(p=0.026), -7.56(p=0.014) 및 -10.77(p<0.001)이었다. 30 mg 및 75 mg 용량에서 유의미한(각각 p=0.014 및 p<0.001) MDS-UPDRS 파트 II 및 75 mg 용량에서 유의미한(p=0.032) 파트 III에서 용량 의존적 개선이 있었다. 개별 항목 분석은 모든 용량에서 피로 및 주간 졸림증의 파트 I 항목에서 유의미한 개선, 파트 II의 복수 항목에서 유의미한 개선, 파트 III 운동완서 항목(모든 용량) 및 강직 항목(메비달렌 30 mg에 대해 유의미한)에서 유의미한 개선; 및 메비달렌 75 mg에 대해 유의미한, 파트 IV에서의 운동이상증 항목의 용량 의존적 악화를 밝혀 내었다. 특히, 메비달렌 치료는 전반적인 기능(ADCS-CGIC)에서 유의미한 개선을 가져왔다(도 1 참조).
새로운 작용 기전(D1 PAM)을 활용한 메비달렌은 LBD와 관련된 파킨슨증의 운동 및 특정 비운동 증상의 증상 개선을 가져왔고, 기존의 도파민성 요법과 관련된 비운동 증상의 악화를 회피하였다. 메비달렌은 특히 전구 병기 또는 초기 병기의 환자에게 사용되는 경우 질병 진행을 늦추거나 지연시킬 수 있는 가능성이 있는 신규한 작용 기전(D1 PAM)을 활용한다.
PRESENCE 시험은 또한 혈압과 심박수의 급격한 증가와 10 mg와 30 mg의 저용량에서 이러한 효과의 조절을 반영하여 심혈관 효과가 관찰된다는 증거를 제공하였다. 그러나, 75 mg 용량에서의 이상반응 프로필과 심혈관 영향으로 인해 더 높은 용량의 임상적 유용성이 제한될 수 있다. 여기서, 본 발명의 바람직한 투약 레지멘은 파킨슨병의 진행을 늦추거나 지연시키기 위한, 매일 10 mg 내지 50 mg이다.
Neurology에 발표된 연구 결과에 따르면 초기 병기 파킨슨병(PD)에 이식된 심부 뇌 자극(DBS)이 질병 진행 위험을 감소시키고 복수의 동시 처방약의 필요성을 줄이는 것으로 밝혀졌다(문헌[Hacker ML, Turchan M, Heusinkveld LE, et al. Deep brain stimulation in early-stage Parkinson disease: five year outcomes. Neurol. July 28, 2020; 95 (4)]). 저자는, 결과에 따르면 초기 DBS가 표준 의료 요법에 비해 장기적인 운동 이점을 제공하면서 PD 약물에 대한 필요성과 복잡성을 줄인다는 것을 시사하는 결론을 내리고 있다. 미국 식품의약국(FDA)은 초기 병기 PD(IDEG050016)에 대한 DBS의 전향적, 다기관, 중추적 임상 시험의 수행을 승인하였다. 심부 뇌 자극(DBS)은 파킨슨병(PD)에 대한 잘 확립된 치료법이다. 임상 시험에서는 DBS가 약물 치료 단독에 비해 운동 증상, 동요 및 삶의 질을 개선시키는 것을 보였다. 목표는 대체적으로 유사한 운동 이점을 갖는 시상하핵(STN-DBS) 또는 내부 창백핵(STN-GPi)에 있는 한편, 시상 DBS도 진전을 치료하는 옵션이다. l-도파에 계속해서 반응하는 운동 특징에도 불구하고, 운동 동요 및 운동이상증이 장애를 일으킬 때 외과적 치료를 고려하는 경향이 있다. 수술 전략은, 과거에는 PD로 진단되고나서 10 내지 13년 후에 평가되어 왔다. 다기관 무작위 시험은 질병의 초기 병기에서 DBS를 수행하는 경우 최적의 의료 요법과 비교하여 STN-DBS 후 삶의 질이 향상될 수 있음을 보여주었다. DBS의 유효성에도 불구하고 이 기술에 제대로 반응하지 않는 도파민 저항성 증상(즉, 축성 증상)이 존재할 수 있다. 따라서, 페둔쿨로폰틴 핵, 흑색질 및 시상과 같은 새로운 표적이 운동 특징의 치료로 부상하고 있다.
본 개시내용은 바람직하게는 PD의 초기 병기에서 메비달렌 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 D1 PAM 작용제를 사용한 치료가 도파민성 신호를 약리학적으로 향상시키는 수단을 제공할 수 있고, DBS와 유사하게 외과적 개입 없이 DBS의 이점 중 적어도 일부를 달성하기 위한 수단을 제공할 수 있으며, 초기 병기에 적용하는 경우, 일부 환자에서 파킨슨병 진행의 적어도 일부 측면을 늦추거나 억제하거나 완화할 수 있다는 개념을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 실시형태에 따른 메비달렌 및 D1 PAM은 또한 DBS와 조합하여 사용되어 파킨슨병의 진행을 늦출 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 메비달렌의 투여는 질병 진행의 하나 이상의 양태에서 파킨슨병의 진행을 늦추거나 예방하는 새로운 접근법을 제공한다. 메비달렌을 사용한 본 치료 방법은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같고 당업자에게 알려져 있는 전구 병기 환자에서 질병 진행의 하나 이상의 양태에서 파킨슨병의 발병 및/또는 진행을 늦추거나 예방하여 진행을 초기 병기 증상으로 늦추게 하는 것으로 생각된다. 메비달렌을 사용한 본 치료 방법은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같이 초기 병기 환자에서 질병 진행의 하나 이상의 양태에서 파킨슨병의 진행을 늦추거나 예방하여 진행을 진행 병기 증상으로 늦추게 하는 것으로 생각된다. 메비달렌을 사용한 본 치료 방법은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같이 진행 병기 환자에서 질병 진행의 하나 이상의 양태에서 파킨슨병의 진행을 늦추거나 예방하여 진행을 복합 병기 증상으로 늦추게 하는 것으로 생각된다. 본원에 기재된 방법은 파킨슨병의 위험이 있는 것으로 확인 및/또는 진단된 환자 및/또는 파킨슨병의 전술한 병기를 갖는 환자에게 특히 유용하며, 여기서 환자가 파킨슨병 위험의 하나 이상의 징후 및 증상, 또는 파킨슨병 증상을 경험하고 있는 것으로 추가로 진단되었다. 본원에 개시된 메비달렌 및 D1 PAM 작용제를 사용하여 파킨슨병 진행을 늦추는 수단은 간병인의 부담 감소, 삶의 질 향상 및 요양시설 간호나 중증 치매로의 잠재적으로 진행 지연을 포함하여 영향을 받은 환자의 돌봄을 위한 다양한 일어날 수 있는 실제 임상적 이점을 제공할 것으로 예상된다.
실시예 1: 파킨슨병 치매에 대한 2상 임상 연구
(PRESENCE, NCT03305809로 지칭됨)
이 연구의 목적은 MDS-UPDRS에 의해 측정된 루이체 치매(LBD) 환자에서 메비달렌의 운동 및 비운동 효과를 평가하는 것이었다. 메비달렌은 D1 수용체의 양성 알로스테릭 조절제(D1PAM)이다. D1 수용체 활성화는 인지 및 운동 기능을 개선시키고 전임상 및 임상 모델에서 각성을 향상시킨다. 12주 동안 진행된 2상 PRESENCE 연구는 인지 및 운동 기능, 수면, 기분 및 무감각을 포함하는 LBD와 관련된 기타 영역의 치료에 대한 메비달렌의 증상 효과를 평가하기 위해 설계되었다.
LBD를 갖는 참가자, 40 내지 85세의 참가자, 혼 및 야 점수가 0 내지 4인 참가자 및 몬트리올 인지 평가 점수가 10 내지 23인 참가자를 메비달렌 10 mg, 30 mg 또는 75 mg, 또는 위약에 매일 1회씩 1:1:1:1로 무작위화되었다. 주요 인지 결과는 CDR-CoA였다. 2차 결과는 MDS-UPDRS 총점(파트 I 내지 III의 합)에서 기준치로부터 12주까지의 변화 및 MDS-UPDRS 파트 II(일상 생활의 운동 경험) 및 파트 III(운동 검사) 점수 둘 다에서의 변화를 포함하였다. 피로, 주간 졸음증, 환각, 우울한 기분 및 무감각의 파트 I 항목 및 운동 동요 및 운동이상증의 파트 IV 항목에 대한 분석은 또한 사전에 규정되어 있었다.
하기에는 본원에 기재된 특정 용량의 치료 방법 및 투약 레지멘을 사용하여 PD에서 메비달렌을 연구하기 위한 프로토콜이 제공된다. 당업자는 이 실시예 1의 교시내용 및 본원에 제공된 다른 개시내용을 적용하고 본 발명의 추가의 용량 및 투약 레지멘과 유사한 연구를 수행할 수 있을 것이다.
내약성이 우수한, 파킨슨병의 진행을 늦추는 치료법은 여전히 미충족 의학적 요구로 남아 있다. 메비달렌은 비교적 짧은 기간(12주)의 만성적 매일 투약 기간에 파킨슨병의 징후와 증상을 개선하는 것으로 본원에 기재된 바와 같이 최초로 관찰되었다. PRESENCE 연구는 치료 12주에 걸쳐 위약에 대해 메비달렌의 3의 용량(매일 10 mg, 30 mg, 및/또는 75 mg(또는 중간 분석에 기초하여 50 mg) (QD) 경구 투약)을 평가하였다. 일차 결과는 인지의 척도였지만 또한 본원에 기재된 추가 평가변수를 평가하였다. PRESENCE는 12주 동안 치료된 경증 내지 중등도 파킨슨병 치매를 갖는 참가자에서 메비달렌의 안전성 및 효능(연구 약물의 3의 용량)을 평가하도록 파킨슨병 치매를 갖는 개체에서 무작위화된 위약 제어된 실험이었다.
HBEH 연구에는, 인지 기능의 감소에 의해 정의된 바와 같은 PD(문헌[Postuma et al. 2015]) 및 경증 내지 중등도 치매에 관한 개정 MDS 기준을 충족하는 대상체가 포함되었으며, 조사자의 의견으로는 이는 기능 장애를 발생시키고 MoCA 점수는 10 내지 23이었다(문헌[Trzepacz et al. 2015]). 개정 MDS 기준에 따라 PDD는 PD 진단에 비해 치매 발병 시기와 무관하게 치매의 존재 하에 진단될 수 있다. 루이소체를 갖는 치매(DLB)로 진단된 대상체는 MDS PD 기준을 충족시키면 PD를 또한 갖는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 대상체는 PD의 진단 전에, 진단 시 또는 진단에 후속하여 치매를 가질 수 있다. 현재의 연구는 PDD에서의 증상적 치료의 등록 실험(문헌[Emre et al. 2004])과 달리 이들의 치매의 시기에 기초하여 DLB에 대해 전통적인 기준(운동 발생 전에 또는 이의 1년 내의 치매)을 달리 충족시키는 일부 대상체를 포함할 수 있다(문헌[Mckeith et al. 2005]). 이 기준은 치매가 파킨슨 증상 전에 또는 이의 1년 내에 발생한다는 것이다. 이 1년 규칙(1-year rule)은 임의적이며 PD가 치매와 관련이 없다는 역사적 믿음에 기초한다; 그러나, 진단을 분할하는 이러한 기존의 접근법의 타당성에 대한 논란이 많아지고 있다(문헌[Berg et al. 2014]) 제안된 접근법을 지지하여 장애 둘 다는 다양한 임상학적 특징, 유전적 특징 및 병리학적 특징을 공유한다(문헌[Lippa et al. 2007; Postuma et al. 2009; Johansen et al. 2010]). DLB 및 PDD 둘 다는 주요 시각지각 비정상과 함께 인지의 유사한 손상, 신호에 의한 기억의 개선 및 기타 등등과 연관된다. 둘 다는 주요 정신증, 신경이완 민감도 및 흥분상태의 변경과 연관된다. 전구 특징(예를 들어, 급속 안구 운동[REM] 수면 행동 장애, 후각 손실)은 병태 둘 다에서 동일하다. 우울증, 불안, 자율신경 기능이상 및 수면 장애를 갖는 비운동 증상은 둘 다에서 유사한 상대 빈도로 발생한다. 동일한 유전 돌연변이(알파-시누클레인 중복, 글루코세레브로시다아제 돌연변이)는 병태 중 어느 하나의 발생과 연관된다. 마지막으로, 이들은 뇌간 및 피질에서 알파-시누클레인 및 루체소체 형성으로 공유된 병리학을 갖는다. 따라서, HBEH 연구는, 인지 장애의 시기를 제외하면, 임상학적 및 병리학적으로 구분이 되지 않고 유사한 치료적 접근법에 반응할 가능성이 높다는 PDD 및 DLB에 관한 현재의 판단과 일치한다(문헌[Aarsland et al. 2004]; 문헌[Ballard et al. 2006]). 위약은 조사자 및 현장 직원 및 대상체에 맹검 방식으로 대조군으로서 포함되어, 생성된 안전성 데이터의 비편향된 평가를 허용하며, 이는 메비달렌과 위약 데이터 사이의 보다 강력한 비교를 허용할 것이다. 안전성 및 효능에 대한 투여량 노출 반응을 평가하도록 메비달렌의 3의 투여량 수준의 비교가 선택되었다. 초기 치료 동안 메비달렌의 효능 및 안전성의 자세한 평가를 제공하기 위해, 초기 방문(3 방문 내지 7 방문)은 1주 간격으로 발생하도록 선택되었다. 12주의 투약 기간이 인지에 대한 유리한 효과가 관찰될 수 있는 최소 기간인 것으로 추정되면서 이 기간이 선택되었다.
일차 목적은 12주 동안 매일 10 mg, 30 mg, 및/또는 75 mg(또는 중간 분석에 기초하여 50 mg) (QD) 경구 투여된 메비달렌이, 위약에 비해 경증 내지 중등도 PDD를 갖는 대상체에서 인지를 유의미하게 개선할 것이라는 가설을 시험하는 것이었다. 일차 평가변수는 기준치부터 12주까지의 CDR-CCB의 CoA 복합 점수의 변화이다. 이차 목적은 하기 기재되어 있다.
약어: ADAS-Cog13 = 13-항목 알츠하이머병 평가 척도 - 인지 하위척도; ADCS-CGIC = 알츠하이머병 협동 연구 - 변화에 대한 임상의의 전반적 인상; CDR-CCB = 인지 약물 연구 - 컴퓨터 인지 종합테스트(Computerized Cognition Battery); CoA = 집중의 연속성(Continuity of Attention); D-KEFS = 델리스-카플란 실행 기능 시스템(Delis-Kaplan Executive Function System); ESS = 엡워스 졸음증 척도(Epworth Sleepiness Scale); MDS-UPDRS = 운동 장애 협회의 미국 파킨슨병 등급 척도; MoCA = 몬트리올 인지 평가; NPI = 신경정신병학적 목록; PD = 파킨슨병; PDD = 파킨슨병 치매; PDAQ-15 = 펜 파킨슨 일일 활동 질문지-15; PK = 약물동태학; PoA = 주의력; QD = 1일 1회; SBP = 수축기 혈압.
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연구 설계의 요약: I7S-MC-HBEH(HBEH) 연구는 경증 내지 중등도 PDD를 갖는 대상체에서 12주에 걸쳐 위약과 메비달렌의 3의 투여량(1일 1회[QD] 경구로 투여된 10 또는 30 또는 75 mg[또는 중간 분석을 기준으로 50 mg])을 비교하는 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 병행 그룹, 위약 제어된, 고정 투여량, 2a상 연구이다.
연구는 최소 7일 및 14일까지의 스크리닝 기간(1 내지 2 방문), 최소 11일 및 17일까지의 치료전(pretreatment) 기간(2 내지 3 방문), 12주 치료 기간(3 내지 11 방문) 및 14주 안전성 추적관찰 기간(11 내지 801 방문 또는 조기 종료[ET]/불연속[DC] 방문 내지 801 방문)을 포함하였다. 가입 기준을 충족시키는 대상체는 메비달렌(10 또는 30 또는 75 mg QD) 또는 위약에 1:1:1:1 비율로 무작위화될 것이다. 연구의 일차 목적은 12주 동안 메비달렌 투여가 위약과 비교하여 경증 내지 중등도 PDD를 갖는 대상체에서 기준치부터 12주까지의 인지 약물 연구 컴퓨터 인지 종합테스트(CDR-CCB)의 집중의 연속성(CoA) 복합 점수의 변화에 의해 측정된 것처럼 인지를 상당히 개선할 것이라는 가설을 시험하는 것이다. CoA는 PDD를 갖는 대상체에서 이전의 실험에서 유의미한 치료 효과를 입증하였다(문헌[Wesnes et al. 2005]; 문헌[Rowan et al. 2007]).
치료 아암 및 기간: HBEH 연구는 12주에 걸쳐 위약과 경구로 QD 투여된 메비달렌 10 mg, 30 mg 및 75 mg(또는 중간 분석에 기초하여 50 mg)의 비교를 수반한다. 대상체의 수: 치료 그룹당 340개의 무작위화되고 추정된 총 85명의 평가 가능한 대상체를 달성하도록 대략 400명의 대상체가 스크리닝될 것이다.
통계 분석:
효능 분석: 평가 가능한 환자 집단(EPP: evaluable patient population)에서의 모든 대상체는 효능 분석에 고려될 것이다. 모든 대상체가 12주 치료를 마칠 때 CoA에 대한 일차 분석이 생길 것이다. CoA의 분석은 베이지안 MMRM 모델을 이용할 것이다. 베이지안 분석은 모델에서 모든 기간에 대해 무정보적 분포를 사용할 수 있다. 이들은 0을 중심으로 하는 확산 정규 분포일 것이다. 분산 선행 조건은 역감마 분포를 따를 것이다. SAP에서 베이지안 분석의 추가의 상세내용이 제공될 것이다. MMRM 모델은 투약 1주, 2주, 4주, 6주, 8주, 10주 및 12주 후 연구에 걸쳐 평가된 종적 데이터를 설명할 것이다. 기준치부터 12주까지의 CoA의 변화는 종속 변수일 것이다. 모델은 고정 효과(기준치 값, 치료, 방문) 및 무선 효과(대상체) 및 상호작용 조건(방문별 치료, 방문별 기준치 값)을 포함할 것이다. 모델에서 비구조화된 분산 구조가 적용될 것이지만, 이것이 만나지 않으면, 다른 적합한 구조가 조사될 것이다. 일차 비교는 기준치로부터 12주 변화 동안 치료와 위약 사이의 대조(최소 자승 평균의 차이)일 것이다. 2차 유효성 결과: 알츠하이머병 공동 연구의 총 점수(또는 종합 값)의 12주 시점에서 기준치로부터의 변화 - 변화에 대한 임상의의 전반적 인상(ADCS-CGIC), CDR-CCB 주의력(PoA), 13개 항목 알츠하이머병 평가 척도 - 인지 하위 척도(ADAS-Cog13), 몬트리올 인지 평가(MoCA), 신경정신행동검사(NPI: Neuropsychiatric Inventory), 엡워스 졸음증 척도(ESS: Epworth Sleepiness Scale), 운동 장애 학회의 통합 파킨슨병 평가 척도(MDS-UPDRS: Movement Disorder Society's Unified Parkinson's Disease Rating Scale), 펜 파킨슨 일일 활동 설문지 15(PDAQ-15: Penn Parkinson's Daily Activities Questionnaire 15) 및 델리스-카플란 실행 기능 시스템(D-KEFS: Delis-Kaplan Executive Function System)은 상기와 동일한 분석 방법을 따를 것이다.
일부 척도(예를 들어, ADAS-Cog)의 누락된 기록이 통계 분석 계획에 상세한 것처럼 귀속될 것이다. 귀속이 수행되지 않는 척도에 대해, 어떠한 항목을 누락하면, 그 항목을 수반하는 임의의 총계 또는 합계는 누락으로 여겨질 것이다. 다중 비교를 위한 조정은 수행되지 않을 것이다.
안정성 분석: 안전성 분석은 안전성 집단에 기초하고, 분석은 하기의 목록 및/또는 요약을 포함할 것이다: 이상반응(AE: adverse event), 심각한 이상반응(SAE: serious advese event), 치료 응급 이상반응(TEAE: treatment-emergent adverse event), 실험실 측정치, 활력 징후, 심전도 판독 및 3 방문에서 연속 3 시점(1일 중단 규칙)에 잠재적으로 임상학적으로 유의미한 활력 징후 기준을 충족시키는 대상체의 수. 치료전부터 연구 약물 투약의 제1일(V3)에 측정된 투약 후 8시간까지의 클리닉내 혈압(BP) 및 맥박의 변화를 비교하도록 혼합 모델 반복 측정 분석이 사용될 것이다. 기준치 분석으로부터의 변화에서 2의 기준치가 여겨질 것이다: V3 치료전 값 및 2 방문으로부터의 시간 일치 기준치(시간당 값 0 내지 6시간). 제2 기준치에 대해, V3, 7시간 및 8시간 시점은 이들의 기준치 값으로서 V2 6시간 시점을 이용할 것이다. 기준치 분석으로부터의 별개의 변화가 각각의 기준치 접근법에 대해 완료될 것이다. V2(매일 평균 0 내지 6시간)부터 6주/8 방문 및 12주/11 방문(매일 평균 0 내지 6시간)까지의 클리닉내 BP 및 맥박의 변화를 비교하도록 혼합 모델 반복 측정 분석이 또한 사용되어, 투약 12주에 걸쳐 BP 및 맥박의 변화가 평가될 것이다.
약물동태학(PK: pharmacokinetics): 연구 약물의 적어도 1 용량을 받고 1의 측정 가능한 농도를 갖는 대상체에서 약물동태학적 분석이 수행될 것이다.
비선형 혼합 효과 모델링(NONMEM: nonlinear mixed effects modeling) 또는 다른 적절한 소프트웨어를 사용하여 모델 기반 접근법을 구현하여 PK 매개변수를 추정할 수 있다.
연구 동안 수집된 추가의 평가변수 및 바이오마커 데이터가 탐색적 방식으로 평가될 수 있다.
중간 분석: 각각의 치료에서 3 방문에서 연속 3 시점(1일 중단 규칙)에 잠재적으로 임상학적으로 유의미한 활력 징후 기준을 충족시키는 대상체의 수에서 안전성 중간 분석이 수행될 것이다. 이는 50명, 100명 및 150명의 대상체가 3 방문을 마친 후 수행될 것이다. 위약과 비교하여 75 mg 메비달렌에 대한 1일 중단 규칙을 충족시키는 대상체의 비율의 차이가 0.3 초과인 60% 초과의 확률이 있으면, 75 mg 용량 수준은 후속하여 등록한 대상체에 대해 50 mg으로 대체될 것이다. 이미 75-mg 용량을 복용하고 1일 중단 규칙을 통과한 사람들은 75 mg을 유지하게 될 것이다. 다른 용량에서 1일 중단 규칙을 충족시키는 대상체의 허용 불가능한 비율의 경우에 내부 평가 위원회(IAC: Internal Assessment Committee)의 결정으로, 후속하여 무작위화된 대상체에 대해 용량 조정이 수행될 수 있다. 이 안전성 중간 분석의 시기에 추가의 효능 분석이 수행될 수 있다. 170명의 무작위화된 대상체가 11 방문(12주) 평가를 완료할 때 안전성 및 효능 중간 분석이 수행될 것이다. 중간 의사결정에 모든 잠재적인 효능 분석이 사용될 수 있지만, 연구를 중단하도록 설계되지 않는다.
HBEH 연구는 경증 내지 중등도 PDD를 갖는 40세 내지 85세의 남성 및 여성을 포함할 것이다. 대상체는 등록(1 방문) 시 모든 하기 기준을 충족시키는 경우에만 연구에 포함되기에 적격이다(포함 기준 [6] 내지 [10]이 충족되거나 추가의 방문[들]에 있어야 함에 주목한다):
대상체의 유형 및 질병 특성: [1] 40 내지 85세(포함)의 남성 및 여성 대상체. [2] 적어도 2년의 PD 증상으로 MDS 기준(문헌[Postuma et al. 2015])에 따른 특발성 PD를 갖는다. [3] 조사자의 의견으로는 기능 장애를 발생시키는, 인지 기능의 감소에 의해 정의된 바와 같은 치매를 갖는다. [4] 스크리닝의 시기에 10 내지 23의 MoCA 점수를 갖는다. [5] 개정 혼 및 야 병기 1 내지 병기 4이다. [6] 앉은 자세에서 3의 순차적인 BP/맥박 측정에 의해 결정된 것처럼 1 방문 및 3 방문에 BP 또는 맥박을 갖는다:
60세 미만의 대상체에 대해 앉은 자세에서의 140 mmHg 이하의 평균 수축기 혈압(SBP), 90 mmHg 이하의 평균 이완기 BP 및 90 비트/분 이하의 평균 맥박, 및 3의 SBP 측정의 각각은 180 mmHg 미만이어야 한다.
60세 이상의 대상체에 대해 앉은 자세에서의 150 mmHg 이하의 평균 SBP, 90 mmHg 이하의 평균 이완기 BP 및 90 비트/분 이하의 평균 맥박, 및 3의 SBP 측정의 각각은 180 mmHg 미만이어야 한다.
하기 PD 중증도 및 인지 평가, 및 콜롬비아-자살 중증도 등급 척도(C-SSRS)는 대상체 적격성 평가의 일부로서 1 방문에 수행될 것이다: 파킨슨병 등록 개체에 대한 운동 장애 협회(MDS) 임상 진단 기준은 임상학적으로 그럴듯한 PD에 대한 MDS 기준을 충족시킬 것이다(문헌[Postuma et al. 2015]). 대상체는 휴식 진전 및/또는 강직을 가지며 운동완서를 가져야 한다. 대상체는 부록 5에 기재된 어떠한 절대 배제 기준을 갖지 않아야 한다. 대상체는 2개 초과의 적색 플래그의 존재를 갖지 않아야 한다; 1개의 적색 플래그가 존재하면 이것은 1개의 지지 기준에 의해 상쇄되어야 하고, 2개의 적색 플래그가 존재하면 이것은 2개의 지지 기준에 의해 상쇄되어야 한다.
대상체는 PD에 대한 기준을 충족시키는 것 이외에 하기 기재된 바대로 치매에 대한 기준을 충족시켜야 한다(몬트리올 인지 평가[MoCA] 척도). MDS 기준은 PD에 대한 배제 기준으로서 치매를 고려하지 않고, 따라서 PD의 운동 특징의 발생에 비해 치매의 시기에 제한이 없을 것이다.
개정 혼 및 야 척도: 등록된 개체는 스크리닝 시 혼 및 야 병기 1 내지 병기 4여야 한다. 혼 및 야 척도(문헌[Hoehn and Yahr 1967])는 PD의 증상 진행을 기재하도록 사용된다. 이 척도는 원래 1967년에 기재되었고 병기 1 내지 병기 5를 포함하였다. PD의 중간 과정을 처리하기 위해 병기 1.5 및 병기 2.5의 추가에 의해 이것은 이후 개정되었다. 개정 혼 및 야 척도는 하기와 같다: 병기 0: 질환의 징후 무, 병기 1: 일측 질환, 병기 1.5: 일측과 축 관여, 병기 2: 균형 손상 없이 양측 질환, 병기 2.5: 당기기 시험에서 회복하며 경증 양측 질환, 병기 3: 경증 내지 중등도 양측 질환; 약간의 자세 불안정성; 신체적으로, 독립적, 병기 4: 중증 장애; 여전히 보조 없이 걷거나 설 수 있음, 병기 5: 보조가 없으면 휠체어 의존 또는 침상 생활.
몬트리올 인지 평가 척도: 등록된 개체는 스크리닝 시 10 내지 23의 MoCA 점수를 가져야 한다.
노인 우울 척도: 등록된 개체는 스크리닝 시 6 이하의 노인 우울 척도 - 숏폼(GDS-S) 점수를 가져야 한다. GDS는 노인에서 우울증의 현장 실행된 설문지이다(문헌[Yesavage et al. 1983]). 사용자는 "예/아니오" 형식으로 반응한다. 이것은 원래 30개 항목 척도(롱폼)로 개발되었지만, 이후에 15항목 척도(숏폼)로 단축되었고, 이는 대략 5분 내지 7분에 완료될 수 있다(문헌[Sheikh and Yesavage 1986]). 15개의 항목 중에서 10개는 "예"라고 답할 때 우울증을 나타내고, 5개는 "아니오"라고 답할 때 우울증을 나타낸다.
콜롬비아-자살 중증도 등급 척도 - 아동 버전: C-SSRS는 상응하는 평가 기간 동안 자살 관련 생각 및 행동의 발생, 중증도 및 빈도를 포착하는 척도이다. 스크리닝 평가로 본원에 포함된 C-SSRS는 9.4.4. 부문에 자세히 기재되어 있다. C-SSRS "기준치" 버전은 스크리닝 시 사용될 것이고, 그 발견은 기준치 평가를 구성할 것이다. C-SSRS는 인지 및 기능 평가 후 대상체에 실행될 것이다. 척도를 실행할 때 대상체로부터의 반응이 고려될 것이다. 대상체가 이 기준치 평가에서 자살 관념 또는 행동을 가지는 것으로 결정되면, 대상체가 무작위화되지 않을 것이고, 연구를 중단할 것이다.
PRRESENCE에서 관찰된 운동 및 비운동 평가변수에 대한 메비달렌의 용량 의존적 효과.
12주 동안 진행된 2상 PRESENCE 연구는 인지 및 운동 기능, 수면, 기분 및 무감각을 포함하는 LBD와 관련된 기타 영역의 치료에 대한 메비달렌의 증상 효과를 평가하기 위해 설계되었다. LBD를 갖는 참가자, 40 내지 85세의 참가자, 혼 및 야 점수가 0 내지 4인 참가자 및 몬트리올 인지 평가 점수가 10 내지 23인 참가자를 메비달렌 10 mg, 30 mg 또는 75 mg, 또는 위약에 매일 1회씩 1:1:1:1로 무작위화되었다. 주요 인지 결과는 CDR-CoA였다. 2차 결과는 MDS-UPDRS 총점(파트 I 내지 III의 합)에서 기준치로부터 12주까지의 변화 및 MDS-UPDRS 파트 II(일상 생활의 운동 경험) 및 파트 III(운동 검사) 점수 둘 다에서의 변화를 포함하였다. 피로, 주간 졸음증, 환각, 우울한 기분 및 무감각의 파트 I 항목 및 운동 동요 및 운동이상증의 파트 IV 항목에 대한 분석은 또한 사전에 규정되어 있었다.
메비달렌은 일차 인지 결과를 개선하지 못했지만, MDS-UPDRS 총점에서는 유의미한 용량 의존적인 개선이 있었다. 위약과 비교하여, 10, 30 및 75 mg 용량의 경우 메비달렌의 LS 평균 변화는 각각 -6.58(p=0.026), -7.56(p=0.014) 및 -10.77(p<0.001)이었다. 30 mg 및 75 mg 용량에서 유의미한(각각 p=0.014 및 p<0.001) MDS-UPDRS 파트 II 및 75 mg 용량에서 유의미한(p=0.032) 파트 III에서 용량 의존적 개선이 있었다. 개별 항목 분석은 모든 용량에서 피로 및 주간 졸림증의 파트 I 항목에서 유의미한 개선, 파트 II의 복수 항목에서 유의미한 개선, 파트 III 운동완서 항목(모든 용량) 및 강직 항목(메비달렌 30 mg에 대해 유의미한)에서 유의미한 개선; 및 메비달렌 75 mg에 대해 유의미한, 파트 IV에서의 운동이상증 항목의 용량 의존적 악화를 밝혀 내었다. 특히, 메비달렌 치료는 전반적인 기능(ADCS-CGIC)에서 유의미한 개선을 가져왔다(도 1 참조).
새로운 작용 기전(D1 PAM)을 활용한 메비달렌은 LBD와 관련된 파킨슨증의 운동 및 특정 비운동 증상의 증상 개선을 가져왔고, 기존의 도파민성 요법과 관련된 비운동 증상의 악화를 회피하였다. 메비달렌은 특히 전구 병기 또는 초기 병기의 환자에게 사용되는 경우 질병 진행을 늦추거나 지연시킬 수 있는 가능성이 있는 신규한 작용 기전(D1 PAM)을 활용한다.
PRESENCE 시험은 또한 혈압과 심박수의 급격한 증가와 10 mg와 30 mg의 저용량에서 이러한 효과의 조절을 반영하여 심혈관 효과가 관찰된다는 증거를 제공하였다. 그러나, 75 mg 용량에서의 이상반응 프로필과 심혈관 영향으로 인해 더 높은 용량의 임상적 유용성이 제한될 수 있다. 여기서, 본 발명의 바람직한 투약 레지멘은 파킨슨병의 진행을 늦추거나 지연시키기 위한, 매일 10 mg 내지 50 mg이다.
Neurology에 발표된 연구 결과에 따르면 초기 병기 파킨슨병(PD)에 이식된 심부 뇌 자극(DBS)이 질병 진행 위험을 감소시키고 복수의 동시 처방약의 필요성을 줄이는 것으로 밝혀졌다(문헌[Hacker ML, Turchan M, Heusinkveld LE, et al. Deep brain stimulation in early-stage Parkinson disease: five year outcomes. Neurol. July 28, 2020; 95 (4)]). 저자는, 결과에 따르면 초기 DBS가 표준 의료 요법에 비해 장기적인 운동 이점을 제공하면서 PD 약물에 대한 필요성과 복잡성을 줄인다는 것을 시사하는 결론을 내리고 있다. 미국 식품의약국(FDA)은 초기 병기 PD(IDEG050016)에 대한 DBS의 전향적, 다기관, 중추적 임상 시험의 수행을 승인하였다. 심부 뇌 자극(DBS)은 파킨슨병(PD)에 대한 잘 확립된 치료법이다. 임상 시험에서는 DBS가 약물 치료 단독에 비해 운동 증상, 동요 및 삶의 질을 개선시키는 것을 보였다. 목표는 대체적으로 유사한 운동 이점을 갖는 시상하핵(STN-DBS) 또는 내부 창백핵(STN-GPi)에 있는 한편, 시상 DBS도 진전을 치료하는 옵션이다. l-도파에 계속해서 반응하는 운동 특징에도 불구하고, 운동 동요 및 운동이상증이 장애를 일으킬 때 외과적 치료를 고려하는 경향이 있다. 수술 전략은, 과거에는 PD로 진단되고나서 10 내지 13년 후에 평가되어 왔다. 다기관 무작위 시험은 질병의 초기 병기에서 DBS를 수행하는 경우 최적의 의료 요법과 비교하여 STN-DBS 후 삶의 질이 향상될 수 있음을 보여주었다. DBS의 유효성에도 불구하고 이 기술에 제대로 반응하지 않는 도파민 저항성 증상(즉, 축성 증상)이 존재할 수 있다. 따라서, 페둔쿨로폰틴 핵, 흑색질 및 시상과 같은 새로운 표적이 운동 특징의 치료로 부상하고 있다.
본 개시내용은 바람직하게는 PD의 초기 병기에서 메비달렌 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 D1 PAM 작용제를 사용한 치료가 도파민성 신호를 약리학적으로 향상시키는 수단을 제공할 수 있고, DBS와 유사하게 외과적 개입 없이 DBS의 이점 중 적어도 일부를 달성하기 위한 수단을 제공할 수 있으며, 초기 병기에 적용하는 경우, 일부 환자에서 파킨슨병 진행의 적어도 일부 측면을 늦추거나 억제하거나 완화할 수 있다는 개념을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 실시형태에 따른 메비달렌 및 D1 PAM은 또한 DBS와 조합하여 사용되어 파킨슨병의 진행을 늦출 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 메비달렌의 투여는 질병 진행의 하나 이상의 양태에서 파킨슨병의 진행을 늦추거나 예방하는 새로운 접근법을 제공한다. 메비달렌을 사용한 본 치료 방법은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같고 당업자에게 알려져 있는 전구 병기 환자에서 질병 진행의 하나 이상의 양태에서 파킨슨병의 발병 및/또는 진행을 늦추거나 예방하여 진행을 초기 병기 증상으로 늦추게 하는 것으로 생각된다. 메비달렌을 사용한 본 치료 방법은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같이 초기 병기 환자에서 질병 진행의 하나 이상의 양태에서 파킨슨병의 진행을 늦추거나 예방하여 진행을 진행 병기 증상으로 늦추게 하는 것으로 생각된다. 메비달렌을 사용한 본 치료 방법은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같이 진행 병기 환자에서 질병 진행의 하나 이상의 양태에서 파킨슨병의 진행을 늦추거나 예방하여 진행을 복합 병기 증상으로 늦추게 하는 것으로 생각된다. 본원에 기재된 방법은 파킨슨병의 위험이 있는 것으로 확인 및/또는 진단된 환자 및/또는 파킨슨병의 전술한 병기를 갖는 환자에게 특히 유용하며, 여기서 환자가 파킨슨병 위험의 하나 이상의 징후 및 증상, 또는 파킨슨병 증상을 경험하고 있는 것으로 추가로 진단되었다. 본원에 개시된 메비달렌 및 D1 PAM 작용제를 사용하여 파킨슨병 진행을 늦추는 수단은 간병인의 부담 감소, 삶의 질 향상 및 요양시설 간호나 중증 치매로의 잠재적으로 진행 지연을 포함하여 영향을 받은 환자의 돌봄을 위한 다양한 일어날 수 있는 실제 임상적 이점을 제공할 것으로 예상된다.
Claims (37)
- 파킨슨병 진행을 늦추는 데 사용하기 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
- 제1항에 있어서, 환자는 전구성 파킨슨병을 갖는, 사용을 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
- 제1항에 있어서, 환자는 초기 병기 파킨슨병을 갖는, 사용을 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
- 제1항에 있어서, 환자는 파킨슨병으로 진단되었으나 이전에 치료받은 적이 없는, 사용을 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D1 양성 알로스테릭 조절제는 메비달렌(mevidalen) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정인, 사용을 위한 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정.
- 제5항에 있어서, 투약당 5 내지 60 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제6항에 있어서, 투약당 10 내지 50 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제7항에 있어서, 투약당 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 및 50 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제8항에 있어서, 투약당 50 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제8항에 있어서, 투약당 45 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제8항에 있어서, 투약당 40 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제8항에 있어서, 투약당 35 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제8항에 있어서, 투약당 30 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제8항에 있어서, 투약당 25 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제8항에 있어서, 투약당 20 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제8항에 있어서, 투약당 15 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제8항에 있어서, 투약당 10 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제5항에 있어서, 레보도파와 조합하여 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 제18항에 있어서, 심부 뇌 자극과 조합하여 투여되는, 사용을 위한 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정.
- 도파민 D1 양성 알로스테릭 조절제, 또는 이의 염 또는 공결정을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 파킨슨병의 진행을 늦추는 방법.
- 제20항에 있어서, 환자는 전구성 파킨슨병을 갖는, 방법.
- 제20항에 있어서, 환자는 초기 병기 파킨슨병을 갖는, 방법.
- 제20항에 있어서, 환자는 진행 병기 파킨슨병을 갖는, 방법.
- 제20항에 있어서, 환자는 이전에 파킨슨병 치료를 받은 적이 없는, 방법.
- 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, D1 양성 알로스테릭 조절제는 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정인, 방법.
- 제25항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 5 내지 60 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 10 내지 50 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 및 50 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 50 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 45 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 40 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 35 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 30 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 25 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 20 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 15 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 메비달렌 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 공결정은 투약당 10 mg의 용량으로 매일 경구 투여되는, 방법.
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