CN117285602A - 一种缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体公开了一种丰度高的缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，包括将Fmoc‑N‑甲基‑L‑苯丙氨酸或Fmoc‑L‑苯丙氨酸连接至2‑CTC树脂，得到树脂中间体；对树脂中间体进行脱保护，并将Fmoc‑N‑甲基‑L‑缬氨酸、Fmoc‑L‑苯丙氨酸、Fmoc‑L‑脯氨酸、L‑α‑羟基异己酸及Fmoc‑β‑丙氨酸依次连接至树脂中间体，每种氨基酸连接至树脂中间体后进行脱保护，再将下一种氨基酸连接至树脂中间体，以获得链状六肽酸粗产品；对链状六肽酸粗产品进行脱保护并将多肽链从树脂上切除，通过常规液相方法或连续流技术环化得到产物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法。
背景技术
缩酚酸肽(Depsipeptide)是一类由羟基酸和氨基酸以酯键和酰胺键交替连接构成的寡聚物，其中以环状结构最为常见。缩酚酸肽类化合物表现出多样化的生物学活性，如抗肿瘤、抗病毒、杀虫及抗血栓等，具有非常广泛的应用前景。缩酚酸肽类化合物的来源较为广泛，先后在海洋软体动物、腔肠动物、海绵及海鞘中都有发现，微生物也是这类化合物的重要来源。
Isaridin A首次分离是由Padmanabhan Balaram课题组在2003年从Isaria真菌中分离得到(Chem.Biodiversity 2004,1,489-504)。真菌在固体培养基中生长产生菌丝链，通过有机溶剂萃取，肽组分很容易从菌丝链中分离出来，并用ESI-MS和1H-NMR对其进行了表征，通过X射线衍射对其单晶进行了结构鉴定。Isaridin A中含有几种不同寻常的氨基酸残基序列，环(β-Gly-HyLeu-Pro-Phe-NMeVal-NMePhe)，其中，在Phe(4)CO——HNβ-Gly(1)之间观察到一个强大的分子内氢键，在β-Gly(1)CO——HNPhe(4)之间观察到一个类似但较弱的相互作用。
2011年中国科学院昆明植物研究所赵沛基课题组从云南美登木(Maytenushookeri Loes.)的根部分离到白僵菌属(Beauveria)真菌，在PDA琼脂平板发酵物中分离得到2个环肽类化合物，经波波谱鉴定为IsaridinA和Isarin B，并首次报道了这两个化合物的13C NMR数据。2014年中国科学院上海生命科学研究院王勇课题组从土壤中分离得到一株真菌ZME，在对使用Potato Dextrose Borth(PDB)培养基产生的代谢产物进行分离纯化，共得到5个环缩酚酸肽类化合物Isaridin B、Isaridin A、Roseocardin、Roseotoxin B和Destruxin B。
IsaridinA具有抗疟疾活性，2007年Sabareesh等研究hexadepsipeptides类化合物对恶性镰状疟原虫Plasmodium falciparum的抑制作用发现，Isaridin A对P.falciparum的IC50为230μmol/L。
该化合物自分离报道以来，由于自然界的丰度较低，对于其生物学活性研究较少，且目前尚未有相关的合成报道。因此通过全合成获得足量的IsaridinA，对于验证其化学结构和用于生物活性研究具有重大的意义。
发明内容
基于此，有必要针对IsaridinA自然丰度低、人工合成不足的技术问题，提供一种缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法。
一种缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，包括以下步骤：
S1：将Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸或Fmoc-L-苯丙氨酸连接至2-CTC树脂，得到树脂中间体；
S2：对树脂中间体进行脱保护，并将Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸、Fmoc-L-苯丙氨酸、Fmoc-L-脯氨酸、L-α-羟基异己酸及Fmoc-β-丙氨酸，或将Fmoc-L-脯氨酸、L-α-羟基异己酸、Fmoc-β-丙氨酸、Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸及Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸依次连接至树脂中间体，每种氨基酸连接至树脂中间体后进行脱保护，再将下一种氨基酸连接至树脂中间体，以获得链状六肽酸粗产品；
S3：对链状六肽酸粗产品进行脱保护并将多肽链从树脂上切除，通过环化得到Isaridin A。
在其中一个实施例中，步骤S3中采用液相缩合条件环化得到Isaridin A。
在其中一个实施例中，步骤S3中采用连续流技术环化得到Isaridin A。
在其中一个实施例中，步骤S1中，将2-CTC树脂溶胀后，加入Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸或Fmoc-L-苯丙氨酸反应，以得到树脂中间体。
在其中一个实施例中，步骤S1中，对2-CTC树脂未反应的位点封端。
在其中一个实施例中，步骤S2中，树脂中间体在吗啡啉与二甲基甲酰胺溶液的混合液中进行脱保护。
在其中一个实施例中，步骤S3中，当采用液相缩合条件进行环化反应时，链状六肽酸粗产品在二异丙基乙基胺和HATU条件下反应后，经减压旋蒸及硅胶柱层析分离，得到Isaridin A。
在其中一个实施例中，步骤S3中，当采用连续流技术进行环化反应时，将链状六肽酸粗产品与偶联试剂溶液置入连续流反应器中反应，得到Isaridin A。
实施本发明的酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，通过固相合成的方式高效完成天然产物Isaridin A的全合成过程，解决了Isaridin A自然丰度低，人工合成不足的问题，为验证Isaridin A的化学结构及其生物活性的研究提供了大量原材料，有利于促进对Isaridin A的研究，加快对Isaridin A的应用。
附图说明
图1为本发明的一个实施例中酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法的流程图；
图2为本发明的实施例1中采用常规固相合成方法制备Isaridin A的合成路线；
图3为本发明的一个实施例中采用连续流技术时环化反应系统的结构示意图；
图4为本发明的实施例2中采用连续流技术制备Isaridin A的合成路线；
图5为本发明的实施例3中采用连续流技术制备Isaridin A的合成路线；
图6为本发明的一个实施例中酚酸肽类天然产物Isaridin A的氢谱图；
图7为本发明的一个实施例中酚酸肽类天然产物Isaridin A的碳谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
本发明采用固相合成方法来制备Isaridin A，固相合成(Solid Phase PeptideSynthesis，简称SPPS)因其反应流程易于控制操作重复性强具有很大的优越性被作为肽的经典合成方法沿用至今。肽的固相合成反应在固相载体的外挂基团上进行，通过洗涤过滤等分离技术来纯化反应中间体和最终产物。
肽的固相合成常见方式为由C向N的组装顺序，一般可分为3大步：第1步是将指定的一类氨基酸的羧基端连到载体(loading)上，其中载体的选择至关重要，它往往决定了固相合成的效率；第2步是按一定顺序进行缩合循环(coupling cycle)，每一个缩合循环包括缩合以及脱保护两部分，第3步是在目标肽主链的氨基酸序列组装完成后除去链保护基切除载体(cleavage)。固相合成法，大大的减轻了每步产品提纯的难度，为了防止副反应的发生，参加反应的氨基酸的侧链都是保护的。羧基端是游离的，并且在反应之前必须活化。固相合成方法有两种，即Fmoc和Boc。由于Fmoc在碱性条件下可以迅速脱除，10min就可以反应完全，反应条件温和，比Boc存在很多优势，现在大多采用Fmoc法合成。固相肽合成中的linker裂解方式比较简单，一般常用酸解、氨解、肼解、皂化和酯交换等方法，得到所需的直链肽后就可以进行目标环肽的合成。
本实施例以2-CTC树脂为合成树脂，将多种氨基酸在脱保护的条件下依次连接至2-CTC树脂中，进行接肽操作，以获得链状六肽酸粗产品，随后对链状六肽酸粗产品进行环化反应，从而制得目标产物Isaridin A，以克服Isaridin A自然丰度较低的问题，为Isaridin A的研究提供大量的原材料。
具体的，请参阅图1，本实施例的缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法包括以下步骤：
S1：将Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸或Fmoc-L-苯丙氨酸连接至2-CTC树脂，得到树脂中间体。
步骤S1中，将2-CTC树脂溶胀后，加入Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸或Fmoc-L-苯丙氨酸反应，以得到树脂中间体，使得2-CTC树脂能够与Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸或Fmoc-L-苯丙氨酸充分反应，从而获得树脂中间体。
进一步的，步骤S1中，对2-CTC树脂未反应的位点封端。也就是说，在2-CTC树脂与Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸或Fmoc-L-苯丙氨酸反应并获得树脂中间体后，由于反应原料不对等或未能充分反应的原因，部分2-CTC树脂上可能存在未反应的活性位点，因此，需要对这些位点进行封端操作，以避免树脂中间体在与其他氨基酸进行取代反应的过程中，氨基酸与混在树脂中间体中的2-CTC树脂的未反应的位点进行取代，进而生成副产物。
本实施例中，采用2-CTC树脂作为线型肽前体，2-CTC树脂能有效抑制外消旋及二酮哌嗪生成等副反应的发生，其反应条件相较于其他树脂更为温和且产物纯度高，通过多种Fomc保护的氨基酸依序与2-CTC树脂进行取代反应，并在每次取代反应结束后，通过脱Fomc保护确定下一次取代反应的位点，避免了副产物的生成，有利于提高产物收率。
S2：对树脂中间体进行脱保护，并将Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸、Fmoc-L-苯丙氨酸、Fmoc-L-脯氨酸、L-α-羟基异己酸及Fmoc-β-丙氨酸，或将Fmoc-L-脯氨酸、L-α-羟基异己酸、Fmoc-β-丙氨酸、Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸及Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸依次连接至树脂中间体，每种氨基酸连接至树脂中间体后进行脱保护，再将下一种氨基酸连接至树脂中间体，以获得链状六肽酸粗产品。
步骤S2中，树脂中间体在吗啡啉与二甲基甲酰胺溶液的混合液中进行脱保护，以脱出树脂中间体上的Fomc保护基，使得使氨基官能团裸露，以便与其他氨基酸发生取代反应。本实施例中，在2-CTC树脂与Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸或Fmoc-L-苯丙氨酸(即首位氨基酸)进行取代反应后，需要循环的及逆行脱Fmoc保护和接肽操作，即树脂中间体每次在与氨基酸反应之前，需要脱出Fmoc保护基，并使脱保护后的树脂中间体与氨基酸进行接肽反应，依次类推，直至最后一种氨基酸与树脂中间体反应生成链状六肽酸粗产品。
S3：对链状六肽酸粗产品进行脱保护并将多肽链从树脂上切除，通过环化得到Isaridin A。
需要说明的是，当预先将Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸与2-CTC树脂连接的情况下，步骤S2中需将树脂中间体在脱Fmoc保护的条件下，使氨基官能团裸露，以便依序与Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸、Fmoc-L-苯丙氨酸、Fmoc-L-脯氨酸、L-α-羟基异己酸及Fmoc-β-丙氨酸反应，每次反应得到的树脂中间体均需进行一次脱Fmoc保护，以提供树脂中间体与氨基酸反应的位点。当预先将Fmoc-L-苯丙氨酸与2-CTC树脂连接的情况下，步骤S2中，树脂中间体依序与Fmoc-L-脯氨酸、L-α-羟基异己酸、Fmoc-β-丙氨酸、Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸及Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸反应以接肽。
本发明采用了两种方法对链状六肽酸粗产品进行环化以获得Isaridin A产物，其一是在步骤S3中采用液相缩合条件环化得到Isaridin A；其二是在步骤S3中采用连续流技术环化得到Isaridin A。具体的，在采用液相缩合条件进行环化反应时，步骤S3中，链状六肽酸粗产品在二异丙基乙基胺和HATU条件下反应后，经减压旋蒸及硅胶柱层析分离，得到Isaridin A。当采用连续流技术进行环化反应时，步骤S3中，将链状六肽酸粗产品与偶联试剂溶液置入连续流反应器中反应，得到Isaridin A。
以下结合具体实施例说明Isaridin A的制备过程。
实施例1
将1.0g、浓度为1.08mmol/g的2-CTC树脂放置在容量为50mL固相多肽合成管中，加入20mL二氯甲烷，随后通入氮气鼓泡，溶胀树脂30min，然后用3x10mL二甲基甲酰胺和3x10mL二氯甲烷洗涤2-CTC树脂。本实施例中，3x10mL二甲基甲酰胺和3x10mL二氯甲烷洗涤2-CTC树脂，是指每次采用10mL二甲基甲酰胺和10mL二氯甲烷洗涤2-CTC树脂，并重复洗涤三次，后续操作中涉及的3x10mL可参考此解释。将2.17g、5.40mmol、5equiv.(即当量浓度)的Fmoc-N-methyl-L-Phe(即Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸)和1.9mL、10.80mmol、10equiv.的二异丙基乙基胺溶解在10mL二甲基甲酰胺中，加入到装有溶胀树脂的固相多肽合成管中，在氮气鼓泡的条件下反应4h，得到树脂连接的Fmoc-N-methyl-L-Phe，即树脂中间体。将树脂中间体用3x10mL二甲基甲酰胺和3x10mL二氯甲烷进行洗涤，再加入8mL二氯甲烷、1.5mL二异丙基乙基胺、5mL甲醇组成的混合液，用氮气鼓泡，反应30min，将未反应的位点封端，封端后的树脂中间体采用3x10mL二甲基甲酰胺和3x10mL二氧甲烷进行洗涤。
在10mL二甲基甲酰胺溶液中加入浓度为50％的吗啡啉并对封端洗涤后的树脂中间体处理1h，采用3x10mL二甲基甲酰胺和3x10mL二氯甲烷洗涤待用。取1.91g、5.40mmol、5equiv.的Fmoc-N-methyl-L-Val(即Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸)，2.05g、5.40mmol、5equiv.的HATU和1.9mL、10.80mmol、10equiv.二异丙基乙基胺溶解在10mL二甲基甲酰胺中，倒入装有树脂中间体的固相多肽合成管中，用氮气鼓泡，反应2h后放去溶液，树脂采用3x10mL二甲基甲酰胺和3x10mL二氧甲烷进行洗涤，以实现对树脂中间体的脱保护和接肽操作。
通过上述脱保护和接肽操作，依次将Fmoc-L-Phe(即Fmoc-L-苯丙氨酸)、Fmoc-L-Pro(即Fmoc-L-脯氨酸)、L-Leucic Acid(即L-α-羟基异己酸)和Fmoc-β-Ala-OH(即Fmoc-β-丙氨酸)与树脂中间体连接。即，将与Fmoc-N-methyl-L-Val反应后的树脂中间体脱Fmoc保护，随后加入Fmoc-L-Phe进行接肽反应，再次对接肽反应产物进行脱Fmoc保护和接肽反应，直至最后一种氨基酸与树脂中间体反应完成。Fmoc-β-Ala-OH与树脂中间体接肽反应结束后，向10mL二甲基甲酰胺溶液中加入浓度为50％吗啡啉处理产物1h，脱除Fmoc保护，用3x10mL二甲基甲酰胺和3x10mL二氯甲烷洗涤，再将树脂产物从固相多肽合成管中转移到圆底烧瓶中，加入9.5mL三氟乙酸、0.25mL水、0.25mL三异丙基硅烷组成的混合液，反应2h，过滤除去树脂，溶液用氮气吹干，得到链状六肽酸粗产品。
取84mg、0.116mmol链状六肽酸粗产品置于10mL二甲基甲酰胺中溶解，将溶解液冷却至0℃，加入82uL、0.464mmol、4.0equiv.的二异丙基乙基胺和132mg、0.348mmol、3.0equiv.的HATU，在室温(20℃)下反应18h。采用减压旋蒸除去溶剂，通过硅胶柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到72mg白色固体Isaridin A，Isaridin A的产率为88％。
本实施例的合成路线如图2所示，可以看到，本实施例以2-CTC树脂为合成树脂，首先将Fmoc-N-methyl-L-Phe连接至树脂上，在吗啡啉碱性条件下脱出Fmoc保护，裸露出氨基官能团，再与Fmoc-N-methyl-L-Val缩合连接，后续同样循环操作连接Fmoc-L-Phe、Fmoc-L-Pro、L-Leucic Acid和Fmoc-β-Ala-OH，得到链状多肽化合物1-6，随后脱出Fmoc保护，经三氟乙酸处理可以将多肽链从树脂上切除，最后采用常规液相缩合条件关环合成得到天然产物Isaridin A，实现了Isaridin A人工合成零的突破。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，得到链状六肽酸粗产品后，以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)为溶剂配制浓度为1mmol/L的链状多肽溶液(即将链状六肽酸粗产品溶于DMF溶液中)；以DMF配制浓度为2mmol/L的HATU溶液，HATU是一种多肽缩合试剂；以DMF配制浓度为4mmol/L的DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)溶液，HATU溶液和DIPEA溶液按照体积比为1：1配置成偶联试剂溶液。
取图3所示的管式微反应器并布置环化反应系统，环化反应系统包括用于盛装链状多肽溶液和偶联试剂溶液的微量注射泵1、与微量注射泵1输出端连通的T型混合器2、与T型混合器2输出端连通的微管道3以及设置在微管道输出端的出样口4，出样口4与产物收集瓶连通。本实施例中，T型混合器2包括两个输入端，两个输入端各连接有一个微量注射泵1，链状多肽溶液通过一个微量注射泵1注入T型混合器2，偶联试剂溶液通过另一T微量注射泵1注入型混合器2，微管道3为由PP塑料制成并逐圈卷绕堆叠的管道，其内径为0.8mm，长为1m。微管道3还可以采用PTFE、PEEK或PE塑料制作，其内径介于10μm-1mm，长度介于0.1m-2m，具体根据合成需求进行选用。将配置好的偶联试剂溶液和链状多肽溶液分别通过微量注射泵1，以50μL/min的流速泵入到微管道3中进行反应。温度控制在室温，反应液在微管道3中停留10min。收集出口物料，用HPLC(高效液相色谱)检测内酰胺化环状多肽产物Isaridin A的产率为93％。
本实施例的合成路线如图4所示，可以看到，本实施例以2-CTC树脂为合成树脂，首先将Fmoc-N-methyl-L-Phe连接至树脂上，再依次连接Fmoc-N-methyl-L-Val、Fmoc-L-Phe、Fmoc-L-Pro、L-Leucic Acid和Fmoc-β-Ala-OH，得到链状多肽化合物1-6，随后脱出Fmoc保护，经三氟乙酸处理可以将多肽链从树脂上切除，最后采用连续流方法关环合成得到天然产物Isaridin A，相较于固相合成方法，本实施例采用连续流技术，提高了Isaridin A的合成效率。
对实施例1和实施例2中环化反应及结果对比如下：
其中，试验1-6为采用实施例1的常规液相缩合方法进行环化反应以制备IsaridinA，试验7-10为采用实施例2的连续流技术进行环化反应以制备Isaridin A，可以看到，在反应试剂和溶剂种类、温度以及浓度相同的情况下，采用连续流技术进行环化反应制备Isaridin A的产率大大提高，且反应时间明显缩短。
实施例3
本实施例与实施例1不同之处在于，先将Fmoc-L-Phe连接在2-CTC树脂上，然后按照前述脱保护及接肽操作，再依次连接Fmoc-L-Pro、L-Leucic Acid、Fmoc-β-Ala-OH、Fmoc-N-methyl-L-Phe和Fmoc-N-methyl-L-Val，随后经50％吗啡啉与二甲基甲酰胺溶液混合液脱除Fmoc保护，用9.5mL三氟乙酸、0.25mL水、0.25mL三异丙基硅烷的混合液除去树脂，得到链状六肽酸粗产品。以DMF配制浓度为1mmol/L的链状多肽溶液，以DMF配制浓度为2mmol/L的HATU溶液，以DMF配制浓度为4mmol/L的DIPEA溶液，HATU溶液和DIPEA溶液按照体积比为1：1配置成偶联试剂溶液。将配置好的偶联试剂溶液和链状多肽溶液分别通过微量注射泵，以50μL/min的流速泵入到连续流反应器中进行反应，将温度控制在室温，反应液在反应器中停留10min，随后收集出口物料，用HPLC检测内酰胺化环状多肽产物的产率为85％。
本实施例的合成路线如图5所示，可以看到，本实施例与实施例2的区别仅在于，改变了首位氨基酸的种类，将实施例2中的首位氨基酸由Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸调整为Fmoc-L-苯丙氨酸，二者生成的链状六肽酸粗产品不同，经环化后，均得到Isaridin A。本实施例对连续流技术在不同的关环位点关环效率进行了探究，选取了位阻较大的N-methyl-L-Val与L-Phe位点，合成结果证明，采用连续流技术制备Isaridin A，对于大位阻环化位点更具有显著效果，克服了传统固相合成方法存在的需要避免在空间位阻大的N烷基、α,α-二取代或β取代等氨基酸之间关环，应尽量选择在不同构型的氨基酸之间关环的问题。结合图6与图7，对反应产物进行氢谱和碳谱分析，将产物通过化合物的分离数据比对，合成的样品与天然分离的谱图数据一致，确认产物为Isaridin A。
实施本发明的酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，通过固相合成的方式高效完成天然产物Isaridin A的全合成过程，解决了Isaridin A自然丰度低，人工合成不足的问题，为验证Isaridin A的化学结构及其生物活性的研究提供了大量原材料，有利于促进对Isaridin A的研究，加快对Isaridin A的应用。
需要说明的是，上述各实施例中，仅通过具体剂量的物料示例Isaridin A的制备过程，在实际生产时，还可依据上述各实施例中试剂和溶剂的配比，进行扩大试验，以满足工业生产的需要，于此不再赘述。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸或Fmoc-L-苯丙氨酸连接至2-CTC树脂，得到树脂中间体；
S2：对树脂中间体进行脱保护，并将Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸、Fmoc-L-苯丙氨酸、Fmoc-L-脯氨酸、L-α-羟基异己酸及Fmoc-β-丙氨酸，或将Fmoc-L-脯氨酸、L-α-羟基异己酸、Fmoc-β-丙氨酸、Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸及Fmoc-N-甲基-L-缬氨酸依次连接至树脂中间体，每种氨基酸连接至树脂中间体后进行脱保护，再将下一种氨基酸连接至树脂中间体，以获得链状六肽酸粗产品；
S3：对链状六肽酸粗产品进行脱保护并将多肽链从树脂上切除，通过环化得到Isaridin A。
2.根据权利要求1所述的缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，其特征在于，步骤S3中采用液相缩合条件环化得到Isaridin A。
3.根据权利要求1所述的缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，其特征在于，步骤S3中采用连续流技术环化得到Isaridin A。
4.根据权利要求2或3所述的缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，其特征在于，步骤S1中，将2-CTC树脂溶胀后，加入Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸或Fmoc-L-苯丙氨酸反应，以得到树脂中间体。
5.根据权利要求4所述的缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，其特征在于，步骤S1中，对2-CTC树脂未反应的位点封端。
6.根据权利要求5所述的缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，其特征在于，步骤S2中，树脂中间体在吗啡啉与二甲基甲酰胺溶液的混合液中进行脱保护。
7.根据权利要求6所述的缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，其特征在于，步骤S3中，当采用液相缩合条件进行环化反应时，链状六肽酸粗产品在二异丙基乙基胺和HATU条件下反应后，经减压旋蒸及硅胶柱层析分离，得到Isaridin A。
8.根据权利要求7所述的缩酚酸肽类天然产物Isaridin A的制备方法，其特征在于，步骤S3中，当采用连续流技术进行环化反应时，将链状六肽酸粗产品与偶联试剂溶液置入连续流反应器中反应，得到Isaridin A。
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