CN117228644A - 一种复相磷酸钙及其制备方法和应用 - Google Patents
一种复相磷酸钙及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种复相磷酸钙及其制备方法和应用，所述方法包括如下步骤：(S1)将植酸与多羟基聚合物反应，制备植酸酯多聚物；(S2)将天然多孔钙与步骤(S1)中植酸酯多聚物混合，制备凝胶；(S3)将步骤(S2)中凝胶经两次煅烧，制备得到所述复相磷酸钙。本发明的复相磷酸钙的自固化性能更好，与体液接触后可快速矿化；其平均孔径大，可作为骨支架引导成骨细胞，而且植酸酯多聚物中有机物被高温氧化时产生的二氧化碳和水汽等微孔，使血液和体液的虹吸作用增强。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种复相磷酸钙及其制备方法和应用。
背景技术
目前动物多孔松质骨被认为骨修复最佳材料，其具有的羟基磷灰石生物相容性好，具有疏松多孔结构，不仅孔隙率高，而且孔径大，平均孔径为几百微米，是良好的细胞爬行支架，引导成骨细胞生长，促进骨修复。
研究者们发现，采用人工合成的羟基磷灰石无法模拟出天然松质骨疏松多孔结构，因而骨传导性不强。此外，羟基磷灰石本身不可降解，难以与骨组织间形成键合。近年来，开发出了多种磷酸三钙多孔支架材料，其可在体内降解，相比羟基磷灰石，其降解性能有所改进，但孔隙率和孔径仍未达到松质骨的要求，使骨传导性不强。其他天然多孔材料也被用于骨修复，其中效果最好的是天然珊瑚，其主要组成是碳酸钙，孔隙率高，平均孔径可达几百微米，已被直接用于骨修复材料，具有较好的临床治疗效果。但碳酸钙本身的生物相容性和降解较差，研究者们希望将天然珊瑚表面改性成磷酸钙类，提高天然珊瑚的可降解性和机械强度。但目前经改性的珊瑚主要成分仍是碳酸钙，生物降解性不高，而且降解过程释放的二氧化碳不利于骨细胞生长。
发明内容
针对人工合成的磷酸钙孔隙率小和降解较差的问题，本发明提供一种复相磷酸钙及其制备方法和应用，所述方法以天然多孔钙为基底材料制备大孔复相磷酸钙，其具有孔隙率高、平均孔径大、生物相容性好(细胞相对存活率可达约200％)、可完全降解(最多3个月可降解完成)等特点。
本发明的技术方案如下：
一种复相磷酸钙的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(S1)将植酸与多羟基聚合物反应，制备植酸酯多聚物；
(S2)将天然多孔钙与步骤(S1)中植酸酯多聚物混合，制备凝胶；
(S3)将步骤(S2)中凝胶经两次煅烧，制备得到所述复相磷酸钙。
本发明的方法中，采用步骤(S1)，将植酸转变为植酸酯多聚物，能够增加反应体系的粘度，减弱反应体系的酸性。
根据本发明，步骤(S1)中，植酸与多羟基聚合物的反应在水中进行。
根据本发明，步骤(S1)中，植酸和多羟基聚合物分别以水溶液的形式加入。
根据本发明，步骤(S1)具体为：将植酸水溶液与多羟基聚合物水溶液混合反应，制备植酸酯多聚物。
具体的，植酸水溶液与多羟基聚合物水溶液的体积比为1:(0.8～1.5)，示例性为1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。
具体的，所述植酸水溶液的浓度为2wt％～15wt％，优选为4wt％～10wt％；示例性地为4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％或10wt％。
具体的，所述多羟基聚合物水溶液的浓度为5wt％～15wt％，优选为8wt％～12wt％；示例性地为8wt％、9wt％、10wt％、11wt％或12wt％。
根据本发明，步骤(S1)中，所述多羟基聚合物选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇等中的至少一种。
根据本发明，步骤(S2)中，所述混合是将天然多孔钙浸泡于步骤(S1)的植酸酯多聚物中。具体的，所述混合是将天然多孔钙浸泡于步骤(S1)的植酸酯多聚物的水溶液中。
根据本发明，步骤(S2)中，所述浸泡在真空条件下进行。真空条件有利于所述植酸酯多聚物在天然多孔钙上的吸附以及能够渗透入天然多孔钙的内部。
根据本发明，步骤(S2)中，所述天然多孔钙的来源为珊瑚、贝壳、墨鱼骨等中的至少一种。
根据本发明，步骤(S2)中，所述天然多孔钙与植酸酯多聚物的质量体积比为1(g):(1～6)(mL)，示例性地为1(g):1(mL)、1(g):2(mL)、1(g):3(mL)、1(g):4(mL)、1(g):5(mL)或1(g):6(mL)。
根据本发明，步骤(S2)中，所述天然多孔钙在加入前，还可以采用植酸水溶液清洗。对清洗的时间、植酸水溶液的浓度不作特别限定，以洗除表面杂质即可。示例性地，植酸水溶液的浓度为2wt％～5wt％。
根据本发明，步骤(S2)具体为：将天然多孔钙浸泡于步骤(S1)的植酸酯多聚物中一定时间，取出天然多孔钙静置，制备凝胶。
根据本发明，步骤(S2)中，浸泡的时间为5min～40min，优选为10min～30min。
根据本发明，步骤(S2)中，静置的时间为1h～48h，优选为16h～30h。
根据本发明，步骤(S2)中，还包括将静置后的凝胶进行加热，制备干凝胶。优选地，加热的温度为30～80℃，优选为40～70℃；加热的时间为6h～48h，优选为10h～16h。
本发明步骤(S2)中，植酸酯多聚物与天然多孔钙混合浸泡、静置后，植酸基团与碳酸钙螯合、并被附着在天然多孔钙的多孔结构表面，得到凝胶。在继续加热过程中，植酸与多羟基聚合物继续反应形成干凝胶，使植酸分子与碳酸钙反应生成的植酸钙被固定在干凝胶网络中。
根据本发明，步骤(S3)的两次煅烧分别是：在小于825℃的温度下进行第一次煅烧，再在825℃以上的温度进行第二次煅烧。
根据本发明，步骤(S3)中，第一次煅烧的温度为300～820℃，优选为500～800℃；第一次煅烧的时间为1h～6h，优选为2h～5h。
根据本发明，步骤(S3)中，第二次煅烧的温度为825～1700℃，优选为900～1500℃；第二次煅烧的时间为1h～10h，优选为2h～8h。
根据本发明，步骤(S3)具体为：将步骤(S2)中凝胶(具体是干凝胶)在小于825℃的温度下进行第一次煅烧，并将第一次煅烧后的产物与步骤(S1)中植酸酯多聚物混合，并多次重复进行浸泡、静置、加热和第一次煅烧过程，再在825℃以上的温度进行第二次煅烧，制备得到所述复相磷酸钙。
示例性地，所述步骤(S3)具体为：将步骤(S2)中干凝胶在小于825℃的温度下进行第一次煅烧，并将第一次煅烧后的产物与步骤(S1)中植酸酯多聚物混合浸泡，并取出第一次煅烧后的产物静置，加热，制备干凝胶，并将干凝胶在小于825℃的温度下进行煅烧，并重复进行上述浸泡、静置、加热、第一次煅烧的过程，再在825℃以上的温度进行第二次煅烧，制备得到所述复相磷酸钙。
优选地，步骤(S3)中的重复次数为2-5次。
本发明步骤(S3)中，第一次煅烧(即在低于碳酸钙分解的温度下煅烧)使植酸酯多聚物中有机物成分被氧化分解成二氧化碳和水，使天然多孔钙生成羟基磷灰石和磷酸钙。多次对第一次煅烧后的产物采用植酸酯多聚物浸泡、静置、加热、再在小于825℃的温度下煅烧等过程，使天然多孔钙反应充分，生成羟基磷灰石和磷酸钙。第二次煅烧使反应体系中残余的天然多孔钙与羟基磷灰石发生反应，生成磷酸四钙，同时，少量的β-磷酸三钙在高温下发生相转变，生成α-磷酸三钙，使反应体系的天然多孔钙被消耗完全，得到复相磷酸钙，所述复相磷酸钙以β-磷酸三钙和磷酸四钙为主，混有少量α-磷酸三钙和羟基磷灰石。
本发明以植酸与多羟基聚合物制备的植酸酯多聚物为磷源，其中植酸上的磷酸官能团能够与天然多孔钙反应，逐步酸蚀渗透天然多孔钙结构，通过植酸螯合作用和多羟基聚合物粘结协同作用，使羟基磷灰石和磷酸钙原位形成，然后第一次煅烧去除有机物，生成羟基磷灰石和磷酸钙，重复上述过程(即将第一次煅烧产物与植酸酯多聚物浸泡、反应、煅烧去除有机物等)，使天然多孔钙被以羟基磷灰石为主的磷酸钙盐取代。最后经过第二次煅烧(即经过碳酸钙熔点以上的温度)，使残余碳酸钙与羟基磷灰石等反应生成磷酸四钙，在第二次煅烧的温度下，少量的β-磷酸三钙会发生相转变生成α-磷酸三钙，使天然多孔钙转化成大孔的复相磷酸钙。
作为本发明示例性地实施方案，所述复相磷酸钙的制备方法具体包括如下步骤：
1)将植酸与多羟基聚合物(例如聚乙烯醇)反应，得到植酸酯多聚物；
2)将珊瑚颗粒与步骤1)中植酸酯多聚物混合浸泡，真空条件下使植酸酯多聚物完全浸入到珊瑚颗粒的多孔结构中，取出珊瑚颗粒静置，得到凝胶；
3)加热蒸发步骤2)中珊瑚颗粒中的水分，形成干凝胶；
4)将步骤3)中干凝胶在小于825℃的温度下进行第一次煅烧；
5)将步骤4)中第一次煅烧后的产物降温后，再次重复上述步骤2)-4)；
6)快速升高煅烧温度至825℃以上进行第二次煅烧，得到所述复相磷酸钙。
本发明还提供一种复相磷酸钙，所述复相磷酸钙是采用上述制备方法得到的。
根据本发明，所述复相磷酸钙包括β-磷酸三钙和磷酸四钙等中的至少一种。
根据本发明，所述复相磷酸钙还包括羟基磷灰石和/或α-磷酸三钙。
根据本发明，所述复相磷酸钙的孔隙率为35％-88％。
根据本发明，所述复相磷酸钙的平均孔径为50μm-350μm。
本发明还提供上述复相磷酸钙在骨支架中的应用。
本发明的有益效果：
本发明以植酸与多羟基聚合物反应形成的植酸酯多聚物为磷源，酸浸天然多孔钙，使植酸中的磷酸官能团与部分碳酸钙反应并发生螯合作用，在天然多孔钙的表面贴附一层植酸酯多聚物，然后经过第一次煅烧和第二次煅烧，使天然多孔钙被分解，同时生成磷酸四钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙和羟基磷灰石混合的复相磷酸钙；本发明的大孔复相磷酸钙具有孔隙率高(35％～88％)，平均孔径大(50～350μm)的特点，同时含有羟基磷灰石、α-磷酸三钙、β磷酸三钙及磷酸四钙四种成分，且具有优良的生物相容性、骨引导性和可降解性。
与传统的磷酸三钙和羟基磷灰石不同，本发明的复相磷酸钙的自固化性能更好，与体液接触后可快速矿化；其平均孔径大，可作为骨支架引导成骨细胞，而且植酸酯多聚物中有机物被高温氧化时产生的二氧化碳和水汽等微孔，使血液和体液的虹吸作用增强。
本发明的适用于以珊瑚、贝壳、墨鱼骨等作为天然多孔钙的原料来源制备大孔复相磷酸钙。其中，墨鱼骨的主要成分为羟基磷灰石。
附图说明
图1为实施例1中复相磷酸钙的XRD图。
图2为实施例1中复相磷酸钙的SEM图。
图3为实施例2中复相磷酸钙的XRD图。
图4为实施例3中复相磷酸钙的XRD图。
图5为实施例4中复相磷酸钙的XRD图。
图6为测试例1中的复相磷酸钙在SBF溶液中沉积5h后样品的XRD图。
图7为测试例1中的复相磷酸钙在SBF溶液中沉积5h后样品的FTIR图。
图8为测试例3中的复相磷酸钙与成骨细胞的相容性测试图。
图9为测试例3中的复相磷酸钙植入兔子股骨髁3个月的组织切片图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
首先将粉碎好的珊瑚颗粒5g，放于5wt％植酸溶液中清洗1min中，取出备用；然后将10mL的10wt％植酸水溶液与10mL的10wt％聚乙烯醇(PVA)水溶液混合搅拌均匀，得到植酸酯多聚物，并加入清洗后的珊瑚颗粒，抽真空浸泡10min(浸泡)，取出珊瑚颗粒放入培养皿中，静置24h(静置)，得凝胶，置于60℃烘箱中烘干12h(烘干)，得干凝胶，再放入马弗炉中800℃煅烧2h(煅烧)，取出，再重复浸泡-静置-烘干-煅烧过程2次，最后在1500℃煅烧4h，得到复相磷酸钙，所述复相磷酸钙包括羟基磷灰石、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙及磷酸四钙；其XRD如图1所示，表面形貌如图2所示。
实施例2
首先将粉碎好的贝壳颗粒4g，放于3wt％植酸溶液中清洗1min中，取出备用；然后将10mL的6wt％植酸水溶液与10mL的10wt％聚乙烯醇(PVA)水溶液混合搅拌均匀，得到植酸酯多聚物，并加入清洗后的珊瑚颗粒，抽真空浸泡20min(浸泡)，取出放入培养皿中，静置24h(静置)，得凝胶，置于60℃烘箱中烘干12h(烘干)，得干凝胶，再放入马弗炉中800℃煅烧3h(煅烧)，取出，再重复浸泡-静置-烘干-煅烧过程3次，最后在1500℃煅烧2h，得到复相磷酸钙，所述复相磷酸钙包括羟基磷灰石(HA)、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙及磷酸四钙；其孔隙率为51％，孔径为55～200μm，XRD如图3所示。
实施例3
首先将粉碎好的墨鱼骨颗粒3g，放于2wt％植酸溶液中清洗1min中，取出备用；然后将10mL的4wt％植酸水溶液与10mL的10wt％聚乙烯醇(PVA)水溶液混合搅拌均匀，得到植酸酯多聚物，并加入清洗后的墨鱼骨颗粒，抽真空浸泡15min(浸泡)，取出放入培养皿中，静置24h(静置)，得凝胶，置于60℃烘箱中烘干12h(烘干)，得干凝胶，再放入马弗炉中800℃煅烧2h(煅烧)，取出，再重复浸泡-静置-烘干-煅烧过程3次，最后在1500℃煅烧4h，得到复相磷酸钙，所述复相磷酸钙包括羟基磷灰石、α-磷酸三钙和β-磷酸三钙；其孔隙率为60％，孔径为60～230μm，XRD如图4所示。
实施例4
首先将粉碎好的墨鱼骨颗粒3g，放于2wt％植酸溶液中清洗1min中，取出备用；然后将10mL的4wt％植酸水溶液与10mL的10wt％聚乙烯醇(PVA)水溶液混合搅拌均匀，得到植酸酯多聚物，并加入清洗后的珊瑚颗粒，抽真空浸泡15min(浸泡)，取出放入培养皿中，静置24h(静置)，得凝胶，置于60℃烘箱中烘干12h(烘干)，得干凝胶，再放入马弗炉中700℃煅烧2h(煅烧)，取出，再重复浸泡-静置-烘干-煅烧过程3次，最后在1200℃煅烧3h，得到复相磷酸钙，所述复相磷酸钙包括羟基磷灰石(HA)、和β-磷酸三钙；其XRD如图5所示。
测试例1
将实施例1中的复相磷酸钙置于模拟体液SBF溶液中浸泡5h，进行沉积试验，结果显示，当沉积5h后，复相磷酸钙表面有羟基磷灰石层形成，复相磷酸钙在SBF溶液中沉积5h后样品的XRD如图6所示，FTIR如图7所示(即SBF-5h)；图7中，HA为羟基磷灰石。
测试例2
通过密度法对实施例1中的复相磷酸钙孔隙率进行了测试，发现其孔隙率为81％，属于松质骨的范围(30％～90％)之内；通过SEM观察其孔径大小为60～350μm。
测试例3
用成骨细胞(MC-3T3)对实施例1中的复相磷酸钙进行了生物相容性测试，测试结果如图8所示(其中，Control代表空白样品，Scaffold代表复相磷酸钙)，从图8中可以看出，其在1天时的相对细胞存活率(ODscaffold/ODcontrol*100％)几乎可达200％，而且可以促进细胞的增殖。图9为将实施例1中的复相磷酸钙植入兔子股骨髁3个月的组织切片图，从图9中可以看出，将实施例1中的复相磷酸钙植入兔子股骨髁3个月，发现其能够促进新生骨组织的形成，而且在3个月实现了完全降解。
以上，对本发明的实施方式进行了示例性的说明。但是，本发明的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所作出的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种复相磷酸钙的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(S1)将植酸与多羟基聚合物反应，制备植酸酯多聚物；
(S2)将天然多孔钙与步骤(S1)中植酸酯多聚物混合，制备凝胶；
(S3)将步骤(S2)中凝胶经两次煅烧，制备得到所述复相磷酸钙。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(S1)中，植酸与多羟基聚合物的反应在水中进行。
优选地，步骤(S1)具体为：将植酸水溶液与多羟基聚合物水溶液混合反应，制备植酸酯多聚物。
优选地，植酸水溶液与多羟基聚合物水溶液的体积比为1:(0.8-1.5)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(S1)中，所述多羟基聚合物选自聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇中的至少一种。
优选地，步骤(S2)中，所述天然多孔钙的来源为珊瑚、贝壳、墨鱼骨中的至少一种。
优选地，步骤(S2)中，所述天然多孔钙与植酸酯多聚物的质量体积比为1(g):(1-6)(mL)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(S2)具体为：将天然多孔钙浸泡于步骤(S1)的植酸酯多聚物中一定时间，取出天然多孔钙静置，制备凝胶。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(S2)中，还包括将静置后的凝胶进行加热，制备干凝胶。
优选地，加热的温度为30-80℃；加热的时间为6-48h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，步骤(S3)的两次煅烧分别是：在小于825℃的温度下进行第一次煅烧，再在825℃以上的温度进行第二次煅烧。
优选地，步骤(S3)中，第一次煅烧的温度为300-820℃；第一次煅烧的时间为1-6h。
优选地，步骤(S3)中，第二次煅烧的温度为825-1700℃；第二次煅烧的时间为1-10h。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤(S3)还包括，将步骤(S2)中干凝胶在小于825℃的温度下进行第一次煅烧，并将第一次煅烧后的产物与步骤(S1)中植酸酯多聚物混合，并多次重复进行浸泡、静置、加热和第一次煅烧过程，再在825℃以上的温度进行第二次煅烧，制备得到所述复相磷酸钙。
8.一种复相磷酸钙，其特征在于，所述复相磷酸钙是采用权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的。
9.根据权利要求8所述的复相磷酸钙，其特征在于，所述复相磷酸钙包括β-磷酸三钙和磷酸四钙中的至少一种。
优选地，所述复相磷酸钙还包括羟基磷灰石和/或α-磷酸三钙。
优选地，所述复相磷酸钙的孔隙率为35％～88％。
优选地，所述复相磷酸钙的平均孔径为50～350μm。
10.权利要求8或9所述的复相磷酸钙在骨支架中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210648054.3A CN117228644A (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 一种复相磷酸钙及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
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| CN202210648054.3A CN117228644A (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 一种复相磷酸钙及其制备方法和应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117228644A true CN117228644A (zh) | 2023-12-15 |
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Family Applications (1)
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| CN (1) | CN117228644A (zh) |
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2022
- 2022-06-08 CN CN202210648054.3A patent/CN117228644A/zh active Pending
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