CN117165683A - 用于评估同源重组修复缺陷的生物标志物及其应用 - Google Patents
用于评估同源重组修复缺陷的生物标志物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了用于评估同源重组修复缺陷的生物标志物及其应用；所述生物标志物包括TP53相关突变位点，具体包括：Q52*、P72fs、Q100fs、Q192*、I195T、R209fs、N210fs、R213*、V218fs、F341fs、E343fs、C135fs/Y、C176F、H179Q/R、Y220C、R273C/H/L/P、R306fs/*、c.375+1dul、c.376‑1G>A、ATP1B2‑TP53。通过检测生物标志物能够评估同源重组修复缺陷状态，操作简单、快捷高效、结果直观可靠；可用于同源重组修复缺陷的临床评估，从而为患者精准选择PARP抑制剂治疗提供有效依据。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及用于评估同源重组修复缺陷的生物标志物及其应用。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10％，已成为威胁妇女健康的主要病因。乳腺癌是一种分子水平异质性很高的恶性肿瘤，病理分型结合分子标志物是常规的诊断方式。分子分型可助力乳腺癌的分类分层精准治疗，目前基因变异检测(BRCA和PIK3CA基因突变等)已成为乳腺癌靶向治疗的伴随诊断。
同源重组修复缺陷(HRD)通常指细胞水平上的同源重组修复功能障碍状态，当HRD存在时，DNA双链断裂会过度依赖非同源末端连接、微同源末端连接和单链退火途径等低保真、高易错的替代性DNA损伤修复途径，从而极可能造成核酸序列的插入/缺失，拷贝数异常，并引起染色体交联，造成基因组和染色体不稳定。HRD的存在会使肿瘤细胞对诱发DNA交联的铂类药物高度敏感，同时应用多聚ADP核糖多聚酶(PARP)抑制剂可促发肿瘤细胞合成致死。近年来，PARP抑制剂在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等患者的治疗中取得了突破性进展。迄今为止，HRD阳性已成为指导PARP抑制剂治疗应用最广泛的生物标志物。
研究发现，除了BRCA1/2致病性变异可以引起HRD外，某些同源重组修复关键基因也参与肿瘤的DNA修复，如BRCA、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D和RAD54L等。此外有研究表明，TP53基因作为目前发现的与肿瘤相关性最高的一种抑癌基因，参与肿瘤细胞的多个生物过程，在乳腺癌的同源重组修复过程中发挥重要作用，是评估HRD状态的一个潜在标志物。
目前，HRD检测主要是基于肿瘤基因组的特定改变，也被称为“基因组瘢痕”。杂合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)、端粒等位基因不平衡(telomeric allelicimbalance，TAI)、大片段迁移(large-scale state transition，LST)等被作为基因组瘢痕标志物，以量化基因组瘢痕的程度，在一定程度上都能描述肿瘤的HRD状态的程度。CN112226495A、CN114400045A、CN113462784B等致力于通过检测同源重组修复相关基因的SNP位点，计算LOH、TAI和LST，进而评估HRD状态；CN113684277B主要基于染色体片段5q13.2、8q24.2或19q12的拷贝数变异预测卵巢癌的HRD状态。
然而，现有技术中有关HRD的检测最主要集中在卵巢癌，各方法检测的基因组范围较大，所需的成本很高，且费时耗力。另一方面，在乳腺癌中目前还没有比较成熟的HRD评估方法。因此，迫切需要开发一种方便快捷、意义明确的乳腺癌HRD评估方法，进而有助于不同乳腺癌患者的分子分型和精准治疗。
发明内容
本发明第一方面的目的，在于提供一组生物标志物。
本发明第二方面的目的，在于提供上述生物标志物的应用。
本发明第三方面的目的，在于提供一种检测试剂。
本发明第四方面的目的，在于提供上述检测试剂的应用。
本发明第五方面的目的，在于提供一种产品。
本发明第六方面的目的，在于提供一种同源重组修复缺陷评估方法。
本发明第七方面的目的，在于提供一种评估同源重组修复缺陷的系统。
本发明第八方面的目的，在于提供一种计算机可读存储介质。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一方面，提供一组生物标志物，包括TP53相关突变位点，具体包括
(A1)或(A2)中突变位点：
(A1)Q52*、P72fs、Q100fs、Q192*、I195T、R209fs、N210fs、R213*、V218fs、F341fs、E343fs、c.375+1dul和ATP1B2-TP53；
(A2)Q52*、P72fs、Q100fs、Q192*、I195T、R209fs、N210fs、R213*、V218fs、F341fs、E343fs、c.375+1dul、ATP1B2-TP53；C135fs/Y、C176F、H179Q/R、Y220C、R273C/H/L/P、R306fs/*和c.376-1G>A。
本发明第二方面，提供本发明第一方面所述的标志物在同源重组修复缺陷评估或制备同源重组修复缺陷评估产品中的应用。
本发明的第三方面，提供一种检测试剂，包含检测本发明第一方面所述标志物的试剂。
本申请中检测融合基因、基因突变和可变剪切的检测方法可以选用本领域已知的或研究中各种基于PCR的方法、FISH方法、Sanger测序和二代测序方法等，并可以使用对应的市售试剂盒进行，这些方法中的试剂和操作步骤本领域技术人员可以从工具书和相应试剂盒说明书中获知，并根据检测的具体需要作出适当调整。
优选地，所述试剂包括引物、探针、反义寡核苷酸、适配体或抗体。
本发明的第四方面，提供本发明第三方面所述检测试剂在同源重组修复缺陷评估或制备同源重组修复缺陷评估产品中的应用。
本发明的第五方面，提供一种产品，所述产品包括本发明第三方面所述的检测试剂。
优选地，所述产品包括试剂、试剂盒、试纸或芯片。
本发明的第六方面，提供一种同源重组修复缺陷评估方法：采用如本发明第一方面所述的生物标志物进行评估。
优选地，所述评估方法具体包括以下步骤：
S1：收集待测样本；
S2：检测本发明第一方面所述标志物的突变结果；
S3：基于突变结果评估同源重组修复缺陷。
优选地，所述评估标准为：若本发明第一方面中所述标志物发生一个或多个突变，则待测样本存在同源重组修复缺陷；若本发明第一方面中所述标志物均不发生突变，则待测样本不存在同源重组修复缺陷。
优选地，所述样本包括血液、血浆、外周血、组织、细胞样品、尿液、粪便中的至少一种。
优选地，所述样本为肿瘤样本。
优选地，所述肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌中的至少一种。
本发明的第七方面，提供一种用于评估同源重组修复缺陷的系统，包括：
获取模块：用于获取本发明第一方面所述标志物的检测结果；
预测模块：用于根据所述获取模块获得的检测结果评估同源重组修复缺陷。
本发明的第八方面，提供一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如本发明第七方面所述的系统的功能。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种用于评估同源重组修复缺陷的生物标志物，所述生物标志物包括TP53相关突变位点，具体如下：Q52*、P72fs、Q100fs、Q192*、I195T、R209fs、N210fs、R213*、V218fs、F341fs、E343fs、C135fs/Y、C176F、H179Q/R、Y220C、R273C/H/L/P、R306fs/*；可变剪切：c.375+1dul、c.376-1G>A；融合基因：ATP1B2-TP53。通过检测生物标志物能够评估同源重组修复缺陷状态，操作简单、快捷高效、结果直观可靠；可用于同源重组修复缺陷的临床评估，从而为患者精准选择PARP抑制剂治疗提供有效依据。
附图说明
图1为TP53突变对乳腺癌患者基因组和HRD状态的影响；图1A为TP53突变和Non-TP53突变两组患者的基因组图谱；图1B为同源重组修复缺陷评分(HRD)、基因组杂合性缺失(LOH)、端粒等位基因不平衡(TAI)和大片端迁移(LST)在TP53突变和Non-TP53突变组中的比较。
图2为乳腺癌HRD-low组和HRD-high组的TP53基因突变差异；图2A为HRD-low组和HRD-high组中TP53的突变频率分布；图2B为HRD-low组和HRD-high组中TP53的突变类型分布。
图3为HRD-low组和HRD-high组中TP53的突变位点的分布。
图4为TP53基因HRD-High特异性、HRD-Low特异性和普通(Common)位点突变与HRD评分的分布。
图5为TP53基因HRD-High特异性、HRD-Low特异性和普通(Common)位点等突变评估乳腺癌HRD的灵敏度和特异度。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例对119例女性乳腺癌患者的肿瘤组织石蜡标本和外周血进行了520基因高通量测序和HRD检测，以进一步探索TP53基因病理性突变与HRD的关系。HRD评分通过三种染色体异常来评估，包括LOH(基因组杂合性缺失，Loss of heteroygosity)、TAI(端粒等位基因不平衡，Telomeric allelic imbalance)、LST(大片端迁移，Large-scale statetransition)。LOH为长于15Mb短于整个染色体LOH区域数量；TAI为延长至亚端粒之一，不穿过着丝粒，大于11Mb的等位基因不平衡区域数量；LST为筛除短于3MB区域，长于10Mb区域之间的染色体断点数。肿瘤“近二倍体”和“近四倍体”引入不同的LST标准，如下：LSTm＝LST-KP p为ploidy(倍)，k为常数(最佳分离常数k＝15.5)。HRD评分计算方法如下：HRD score＝LOH+TAI+LST；分值≥42分者定义为HRD阳性。
TP53突变检测采用二代测序的方法，TP53基因突变包含编码蛋白区域的Q52*、E68fs、P72fs、P75fs、P85fs、Q100fs、R110fs、T125del/R、S127F、C135fs/Y、T155fs、Y163C、Q167fs、C176F、H178fs、H179Q/R、S183*、Q192*、I195T、R209fs、N210fs、R213*、V218fs、Y220C、C242Y、R248Q/W、S269fs、R273C/H/L/P、R282W、R306fs/*、R337C、F341fs、R342*/P、E343fs；框内缺失E336_R337del、T230_I232del；可变剪切区域的c.375+1dul、c.376-1G>A、c.559+1G>A、c.559+1G>T、c.783-1G>T、c.97-2A>C；以及融合基因ATP1B2-TP53、SHBG-TP53。以上突变位点任意一个检出即定义为TP53突变。根据这些突变位点，将119例乳腺癌患者分为TP53突变组(n＝68)和Non-TP53突变组(n＝51)。
实施例2
TP53在多数肿瘤中发生突变，且与肿瘤的发生发展密切相关，申请人猜想TP53突变可能影响乳腺癌患者的基因组和HRD状态。为了进一步了解TP53突变对乳腺癌患者基因组和HRD状态的影响，首先分析了TP53突变组和Non-TP53突变组的基因突变情况，并发现TP53突变和Non-TP53突变患者有着不同的基因组特征(图1A)。进一步分析发现，尽管两组患者的基因组杂合性缺失(LOH)没有差异(图1B)，相比于Non-TP53突变组，TP53突变组患者有着更高的同源重组修复缺陷评分(HRD)、粒等位基因不平衡(TAI)和大片端迁移(LST)(图1B)。这些结果提示，TP53基因突变与乳腺癌HRD有着密切的关系。
实施例3
实施例2中的结果表明TP53基因突变与乳腺癌HRD有着密切的关系，申请人随后根据HRD评分，以42分为界限将119例乳腺癌患者分为HRD-Low(HRD score<42和HRD-High(HRDscore≥42)两组，并发现HRD-Low和HRD-High两组患者TP53的突变频率存在差异(图2A)，TP53基因的突变类型在两组中并无差异(图2B)，这些提示乳腺癌HRD与TP53基因突变有着密切的关系。
实施例4
为了研究哪些TP53基因突变位点影响乳腺癌的HRD，申请人进一步分析TP53基因具体突变位点对乳腺癌患者HRD的影响。TP53突变位点仅出现在HRD-High组的称之为HRD-High特异性突变；突变位点仅出现在HRD-Low组的称之为HRD-Low特异性突变；而突变位点同时出现在HRD-Low和HRD-High组的称之为普通(Common)突变。结果发现，TP53基因HRD-High特异性和普通(Common)突变位点可引起乳腺癌HRD(图3)，提示这些突变位点可能用于评估乳腺癌患者HRD状态。
TP53 NM_000546.5(chr17)具体突变信息如下：
(1)HRD-High特异性突变包含：蛋白编码区的Q52*、P72fs、Q100fs、Q192*、I195T、R209fs、N210fs、R213*、V218fs、F341fs、E343fs；可变剪切区域的c.375+1dul；以及融合基因ATP1B2-TP53。
(2)HRD-low特异性突变包含：蛋白编码区的E68fs、P75fs、P85fs、R110fs、T125del/R、S127F、T155fs、Y163C、Q167fs、H178fs、S183*、C242Y、R248Q/W、S269fs、R282W、R337C、R342*/P；可变剪切区域的c.559+1G>A、c.559+1G>T、c.783-1G>T、c.97-2A>C；框内缺失E336_R337del、T230_I232del；及融合基因SHBG-TP53。
(3)HRD普通(Common)突变包含：蛋白编码区的C135fs/Y、C176F、H179Q/R、Y220C、R273C/H/L/P、R306fs/*和可变剪切区域的c.376-1G>A。
以上详细突变信息见表1和表2：
表1
表2
实施例5
既然TP53基因HRD-High特异性和普通(Common)突变位点可引起乳腺癌HRD(图3)，猜测这些突变位点可以用于评估乳腺癌患者的HRD；因此申请人随后分析了这些突变与HRD评分的分布。当HRD评分≥42，定义为HRD阳性。TP53基因HRD-High特异性突变全部分布在HRD阳性组中，而TP53基因普通(Common)突变可同时分布在HRD阳性和HRD阴性组中(图4)。
实施例6
基于实施例5，根据TP53突变位点进行不同方式的组合用于评估乳腺癌患者HRD状态，结果见图5。
当将TP53所有突变位点作为生物标志物用于评估HRD状态，若发生一个或多个位点突变则定义为HRD阳性(即HRD评分≥42)，用于评估HRD状态的ROC曲线下面积AUC为0.61。
将TP53 HRD-High特异性突变位点作为生物标志物用于评估HRD状态，若发生一个或多个位点突变则定义为HRD阳性，用于评估HRD状态的ROC曲线下面积AUC为0.72。
将TP53 HRD-low和HRD-High特异性突变位点作为生物标志物用于评估HRD状态，若发生一个或多个位点突变则定义为HRD阳性，用于评估HRD状态的ROC曲线下面积AUC为0.54。
将TP53 HRD-High和普通(Common)突变位点作为生物标志物用于评估HRD状态，若发生一个或多个位点突变则定义为HRD阳性，用于评估HRD状态的ROC曲线下面积AUC为0.80。
本发明前期研究数据表明：HRD-High特异性和普通(Common)位点的突变可引起乳腺癌患者HRD，通过检测这些突变位点可以用于乳腺癌患者HRD状态的评估。
上述具体实施方式对本发明作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (10)
1.一种生物标志物，包括(A1)或(A2)中的突变位点：
(A1)Q52*、P72fs、Q100fs、Q192*、I195T、R209fs、N210fs、R213*、V218fs、F341fs、E343fs、c.375+1dul和ATP1B2-TP53；
(A2)Q52*、P72fs、Q100fs、Q192*、I195T、R209fs、N210fs、R213*、V218fs、F341fs、E343fs、c.375+1dul、ATP1B2-TP53、C135fs/Y、C176F、H179Q/R、Y220C、R273C/H/L/P、R306fs/*和c.376-1G>A。
2.权利要求1所述的标志物在同源重组修复缺陷评估或制备同源重组修复缺陷评估产品中的应用。
3.一种检测试剂，包含检测权利要求1所述标志物的试剂。
4.根据权利要求3所述的检测试剂，其特征在于，所述检测试剂包括引物、探针、反义寡核苷酸、适配体或抗体。
5.权利要求3～4任一项所述检测试剂在同源重组修复缺陷评估或制备同源重组修复缺陷评估产品中的应用。
6.一种产品，所述产品包括权利要求3～4任一项所述检测试剂；优选地，所述产品包括试剂、试剂盒、试纸或芯片。
7.一种同源重组修复缺陷评估方法，包括以下步骤：
S1：收集待测样本；
S2：检测权利要求1所述标志物的突变结果；
S3：基于突变结果评估同源重组修复缺陷。
8.根据权利要求7所述的评估方法，其特征在于，步骤S3中所述评估的标准为：若权利要求1中所述标志物发生一个或多个突变，则待测样本中存在同源重组修复缺陷；若权利要求1中所述标志物均不发生突变，则待测样本中不存在同源重组修复缺陷。
9.一种用于评估同源重组修复缺陷的系统，包括：
获取模块：用于获取权利要求1所述标志物的突变结果；
预测模块：用于根据所述获取模块获得的突变结果评估同源重组修复缺陷。
10.一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，可实现如权利要求9所述的系统的功能。
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