CN117164742A - 一种含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药、日化及食品保健等领域，具体涉及一种含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物及其制备方法和应用。含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物结构式如下；本发明的优点是增加了菊糖上的活性基团，经过抗氧化活性测试，含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物抗氧化效果显著高于菊糖和羧甲基菊糖，且衍生物具有良好的水溶性，制备过程简单，易于操作，可以广泛应用于医药、日化及食品保健等领域。
Description
技术领域
本发明涉及医药、日化及食品保健等领域，具体涉及一种含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
菊糖，又称为菊粉或土木香粉，广泛存在于自然界中的3.6万余种植物中，是一种廉价易得、生物相容好、可生物降解的可再生生物资源。研究表明，菊糖具有调节人体血糖、血脂，预防肥胖，促进矿物质吸收，预防结肠癌和抑制肿瘤生长等作用，因此目前主要作为功能性食品、保健品以及一些天然药物的添加剂，考虑到菊糖的独特性质和优良功能，特别是与壳聚糖、纤维素等多糖相比，菊糖的利用明显不足。
氧化应激被认为是许多人类疾病的关键因素，如动脉粥样硬化、糖尿病、炎症和癌症，也会加速机体衰老，因此适当补充外源性抗氧化剂有助于维持或恢复氧化还原平衡。抗氧化剂是保健产品中常见的调节和预防氧化应激的物质，也是延长食品和化妆品保质期的重要添加剂。据文献报道，一些天然多糖已被证明是一种潜在的抗氧化剂，其中菊糖在高浓度时具有明显的抗氧化活性，但是其抗氧化能力还不足以作为药物应用。在多糖开发领域，化学修饰被认为是一种有针对性、方便、高效的策略。近年来，菊糖化学修饰受到越来越多的关注。然而，菊糖虽然具有许多天然优势，但在抗氧化等生物活性方面的不足是制约其应用的重要因素。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提出了一种含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物，含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物如式一所示：式一，式一中：R=，/>，/>，其中n的平均取值范围是2-60。
一种所述的含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的制备方法：
1）以菊糖为原料对其羟基进行羧甲基化，待用；
2）将吡啶-4-甲醛与碘甲烷反应，得到阳离子化吡啶-4-甲醛，再与氨基吡啶类化合物脱水缩合得到双吡啶基席夫碱，待用；
3）将上述获得双吡啶基席夫碱与羧甲基菊糖进行离子交换反应得到式一所示含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物。
进一步的说：
（1）羧甲基菊糖的合成：将菊糖溶解于适量去离子水中，溶解后加入氢氧化钠和一氯乙酸，于20-40℃反应2-6 h，得到羧甲基菊糖，其中，菊糖、氢氧化钠、一氯乙酸的摩尔量比值为1:4-8:2-4；菊糖与去离子水的用量关系为：每1 g菊糖溶解于20-40 mL去离子水；
（2）阳离子化吡啶-4-甲醛的合成：将吡啶-4-甲醛溶于适量无水乙醇后滴加碘甲烷，于40-50℃反应1-4 h，得到阳离子化的吡啶-4-甲醛，其中，吡啶-4-甲醛与碘甲烷的摩尔量比值为1:1-4；吡啶-4-甲醛与无水乙醇的用量关系为：每1 mL吡啶-4-甲醛溶解于6-18mL无水乙醇；
（3）双吡啶基席夫碱合成：将上述阳离子化吡啶-4-甲醛与氨基吡啶类化合物溶于适量无水乙醇中，于70-90℃搅拌反应3-6 h得到双吡啶基席夫碱，其中，阳离子化吡啶-4-甲醛与氨基吡啶类化合物的摩尔量比值为1: 1.2-2；阳离子化吡啶-4-甲醛与无水乙醇的用量关系是：每1 g阳离子化吡啶-4-甲醛溶于20-40 mL无水乙醇；
（4）含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的合成：将上述获得羧甲基菊糖与双吡啶基席夫碱溶于适量去离子水中，在20-35℃下反应6-12h，得到式一所示含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物，其中，羧甲基菊糖与席夫碱的摩尔量比值为1: 1-6；羧甲基菊糖与去离子水的用量关系是：每1 g 羧甲基菊糖溶于40-80 mL去离子水。
所述步骤（1）产物置于截留分子量为500-2000的透析袋中用去离子水透析2-4天，然后冷冻干燥得到产物。
所述步骤（2）反应产物利用旋转蒸发仪去除溶剂和未反应的碘甲烷、经烘干得到阳离子化吡啶-4-甲醛。
所述步骤（3）产物冷却至室温，过滤后用无水乙醇重结晶，烘干后得到双吡啶基席夫碱。
所述步骤（3）中氨基吡啶类化合物为2-氨基吡啶、3-氨基吡啶或4-氨基吡啶。
所述步骤（4）产物置于截留分子量为500-2000的透析袋中用去离子水透析2-4天，然后冷冻干燥得到产物。
一种所述的含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的应用，式一所示含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物在制备抗氧化制剂中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果如下：
（1）本发明原料菊糖是一种可再生生物资源，来源丰富，且具有众多生理功能，但其自身抗氧化活性较弱。经过对其进行化学修饰，在保留菊糖自身生理功能优势的同时提高了抗氧化活性。研究结果表明本发明所制备的含席夫碱的菊糖衍生物抗氧化效果显著高于菊糖和羧甲基菊糖，部分衍生物抗氧化活性接近100%。
（2）本发明所得含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物具有良好的水溶性，进一步拓展了其应用范围。
（3）在合成工艺上，本发明衍生物合成方法简单，操作简便，所用溶剂绿色环保，得到产物产率高，本发明所得产品可以广泛应用于医药、日化及食品保健领域。
附图说明
图1为菊糖的红外光谱图；其中，3382 cm-1处为菊糖糖环上的羟基伸缩振动吸收峰，2932 cm-1处为饱和烷烃C-H的伸缩振动吸收峰，1032 cm-1处为C-O-C的弯曲振动吸收峰。
图2为本发明实施例提供的羧甲基菊糖的红外光谱图；其中，1604 cm-1和1421 cm-1分别为羧酸根的对称和反对称伸缩振动吸收峰。
图3为本发明实施例提供的含2-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的红外光谱图；与羧甲基菊糖相比，新出现1642 cm-1为席夫碱基团-C=N的特征峰，1518cm-1为吡啶环中N-H伸缩振动吸收峰。
图4为本发明实施例提供的含3-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的红外光谱图；与羧甲基菊糖相比，新出现1641 cm-1为席夫碱基团-C=N的特征峰，1518cm-1为吡啶环中N-H伸缩振动吸收峰。
图5为本发明实施例提供的含4-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的红外光谱图；与羧甲基菊糖相比，新出现1647 cm-1为席夫碱基团-C=N的特征峰，1529cm-1为吡啶环中N-H伸缩振动吸收峰。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，但本发明的保护范围不受附图和具体实施例所限。
本发明以菊糖、一氯乙酸、氢氧化钠、吡啶-4-甲醛、碘甲烷、氨基吡啶等为原料，首先将菊糖的羟基进行羧甲基化，得到羧甲基菊糖。然后将吡啶-4-甲醛与碘甲烷反应，得到阳离子化吡啶-4-甲醛，再与氨基吡啶类化合物脱水缩合得到双吡啶基席夫碱，最后与羧甲基菊糖进行离子交换反应得到含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物。通过测定产物对羟基自由基、DPPH自由基以及超氧阴离子自由基的清除能力来评价其抗氧化活性。本发明制备过程简单，易于操作，为提高菊糖的附加经济价值，开发一种新型的高分子抗氧化剂提供了思路。
含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的合成路线如下：
，式中，R=/>，/>，/>，其中n的平均取值范围是2-60。
实施例1
合成目标化合物含2-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物，结构如下：式（1），式（1）中R=/>，其中，n的平均取值范围是2-60。
制备：
（1）羧甲基菊糖的合成：称取1.61 g菊糖（参见图1）溶于40 mL去离子水。随后加入1.6 g氢氧化钠和1.9 g一氯乙酸。于25℃反应4 h。反应结束后置于截留分子量为500的透析袋中用去离子水透析2天，然后冷冻干燥得到羧甲基菊糖。
（2）阳离子化吡啶-4-甲醛的合成：将1.88mL吡啶-4-甲醛溶于15 mL无水乙醇后滴加2.5 mL碘甲烷，于45℃反应2 h，利用旋转蒸发仪去除溶剂和未反应的碘甲烷、经烘干得到阳离子化吡啶-4-甲醛。
（3）2-氨基吡啶席夫碱的合成：将1 g上述阳离子化吡啶-4-甲醛与0.56 g 2-氨基吡啶溶于25 mL无水乙醇中，于70℃搅拌反应6 h,冷却至室温，过滤后用无水乙醇重结晶得到席夫碱。
（4）含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的合成：0.5 g羧甲基菊糖与2.04 g2-氨基吡啶席夫碱溶于20 mL去离子水中，在25℃下反应12h，产物置于截留分子量为500的透析袋中用去离子水透析4天，然后冷冻干燥得到产物（参见图3）。
由图3可见含2-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的红外光谱图，与羧甲基菊糖相比，新出现1642 cm-1为席夫碱基团-C=N的特征峰，1518 cm-1为吡啶环中N-H伸缩振动吸收峰。由此证明含2-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的成功制备。
实施例2
合成目标化合物含3-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物，结构如下：式（2），式（2）中R=/>其中，n的平均取值范围是2-60。
制备：
（1）羧甲基菊糖的合成：称取1.61 g菊糖（参见图1）溶于50 mL去离子水。随后加入2.4 g氢氧化钠和2.83 g一氯乙酸。于30℃反应3 h。反应结束后置于截留分子量为1000的透析袋中用去离子水透析3天，然后冷冻干燥得到羧甲基菊糖。
（2）阳离子化吡啶-4-甲醛的合成：将1.88mL吡啶-4-甲醛溶于20 mL无水乙醇后滴加2 mL碘甲烷，于50℃反应1.5 h，利用旋转蒸发仪去除溶剂和未反应的碘甲烷、经烘干得到阳离子化吡啶-4-甲醛。
（3）3-氨基吡啶席夫碱的合成：将1 g上述阳离子化吡啶-4-甲醛与0.68 g 3-氨基吡啶溶于30 mL无水乙醇中，于80℃搅拌反应4 h,冷却至室温，过滤后用无水乙醇重结晶得到席夫碱。
（4）含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的合成：0.5 g羧甲基菊糖与2.72 g3-氨基吡啶席夫碱溶于30 mL去离子水中，在30℃下反应10 h，产物置于截留分子量为1000的透析袋中用去离子水透析3天，然后冷冻干燥得到产物（参见图4）。
由图4可见含3-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的红外光谱图，与羧甲基菊糖相比，新出现1641 cm-1为席夫碱基团-C=N的特征峰，1518 cm-1为吡啶环中N-H伸缩振动吸收峰。由此证明含含3-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的成功制备。
实施例3
合成目标化合物含4-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物，结构如下：式（3），式（3）中R=/>其中，n的平均取值范围是2-60。
制备：
（1）羧甲基菊糖的合成：称取1.61 g菊糖（参见图1）溶于60 mL去离子水。随后加入3.0 g氢氧化钠和3.54 g一氯乙酸。于35℃反应5h。反应结束后置于截留分子量为2000的透析袋中用去离子水透析2天，然后冷冻干燥得到羧甲基菊糖。
（2）阳离子化吡啶-4-甲醛的合成：将1.88mL吡啶-4-甲醛溶于30 mL无水乙醇后滴加5 mL碘甲烷，于40℃反应3 h，利用旋转蒸发仪去除溶剂和未反应的碘甲烷、经烘干得到阳离子化吡啶-4-甲醛。
（3）4-氨基吡啶的合成：将1 g上述阳离子化吡啶-4-甲醛与0.75 g 4-氨基吡啶溶于40 mL无水乙醇中，于85℃搅拌反应3 h,冷却至室温，过滤后用无水乙醇重结晶得到席夫碱。
（4）含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的合成：0.5 g羧甲基菊糖与3.40 g4-氨基吡啶席夫碱溶于40 mL去离子水中，在32℃下反应8 h，产物置于截留分子量为2000的透析袋中用去离子水透析2天，然后冷冻干燥得到产物（参见图5）。
由图5可见含4-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的红外光谱图，与羧甲基菊糖相比，新出现1647 cm-1为席夫碱基团-C=N的特征峰，1529 cm-1为吡啶环中N-H伸缩振动吸收峰。由此证明含含4-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的成功制备。
应用例
抗氧化活性测定
应用例1
羟基自由基清除能力的测定：分别测定菊糖、羧甲基菊糖、上述实施例制备所得含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物各样品的清除羟基自由基的能力并做对比(表1)：将待测样品冷冻干燥至恒重后分别准确称量60 mg，用6 mL蒸馏水配制成浓度为 10 mg/mL的样品母液。每个样品分别量取0.045、0.09、0.18、0.36、0.72 mL的样品母液于试管中，加水至1 mL。然后依次加入0.5 mL EDTA-Fe溶液、1 mL磷酸缓冲液、1 mL番红花红T溶液以及1mL过氧化氢溶液。样品溶液的终浓度分别为 0.1 mg/mL、0.2 mg/mL、0.4 mg/mL、0.8 mg/mL、1.6 mg/mL。同时，用1 mL去离子水代替样品作为空白组，用1 mL去离子水和1 mL磷酸缓冲液代替样品和过氧化氢溶液作为对照组。反应体系加塞摇晃均匀后，于37℃水浴中反应30 min。反应结束后，在520 nm波长处测量反应液的吸光度，实验重复三次，计算结果取平均值。样品对羟基自由基的清除能力计算如下：
清除率(%) = (A样品-A空白) / (A对照-A空白)×100
其中A空白：空白组吸光度，A样品：样品组吸光度，A对照：对照组吸光度。
清除羟基自由基抗氧化能力的测定结果如表1所示：
应用例2
DPPH自由基清除能力的测定：分别测定菊糖、羧甲基菊糖、上述实施例制备含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物各样品清除DPPH自由基的能力并做对比(表2)：将待测样品用蒸馏水配制成浓度分别为0.3、0.6、1.2、2.4、4.8 mg/mL的样品溶液待测。准确称取35.49 mg DPPH，用无水乙醇溶解并定容至500 mL。将5 mL的EP管分别编号，每个样品有五个浓度，实验组编号依次为a、b、c、d、e，对照组编号依次为A、B、C、D、E。分别取配制好的样品溶液1 mL加入编号的EP管中，然后分别加入2 mL的DPPH-乙醇溶液，摇匀于室温下反应20min，用紫外-可见分光光度计测量试样溶液在517 nm波长下的吸光度。空白组以1 mL蒸馏水代替样品溶液。对照组以2 mL无水乙醇代替DPPH-乙醇溶液。实验重复三次，计算结果取平均值。样品对DPPH自由基的清除能力计算如下：
清除率(%) =[1-(A样品-A对照) / A空白] ×100
表1 含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物对羟基自由基的清除率（%）
表2 含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物对DPPH自由基的清除率（%）
由上述表1-2结果可见，由于双吡啶基席夫碱基团的引入，极大增强了菊糖衍生物的抗氧化活性，其中，含3-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物对羟基自由基的清除率在1.6 mg/mL时达到90%，含4-氨基吡啶席夫碱的羧甲基菊糖衍生物对DPPH自由基的清除率在1.6 mg/mL时达到85%，均远高于原料化合物菊糖，提高了菊糖作为高分子抗氧化剂的应用潜力，同时由于实施例获得产物为离子型结构，因此具有良好的水溶性，在医药、日化、食品保健等行业都有广大应用价值。
Claims (9)
1.一种含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物，其特征在于：含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物如式一所示：式一，式一中：R=/>，/>，/>，其中n的平均取值范围是2-60。
2.一种权利要求1所述的含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以菊糖为原料对其羟基进行羧甲基化，待用；
2）将吡啶-4-甲醛与碘甲烷反应，得到阳离子化吡啶-4-甲醛，再与氨基吡啶类化合物脱水缩合得到双吡啶基席夫碱，待用；
3）将上述获得的双吡啶基席夫碱与羧甲基菊糖进行离子交换反应得到式一所示含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物。
3.按权利要求2所述的含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：
（1）羧甲基菊糖的合成：将菊糖溶解于适量去离子水中，溶解后加入氢氧化钠和一氯乙酸，于20-40℃反应2-6 h，得到羧甲基菊糖，其中，菊糖、氢氧化钠、一氯乙酸的摩尔量比值为1:4-8:2-4；菊糖与去离子水的用量关系为：每1 g菊糖溶解于20-40 mL去离子水；
（2）阳离子化吡啶-4-甲醛的合成：将吡啶-4-甲醛溶于适量无水乙醇后滴加碘甲烷，于40-50℃反应1-4 h，得到阳离子化的吡啶-4-甲醛，其中，吡啶-4-甲醛与碘甲烷的摩尔量比值为1:1-4；吡啶-4-甲醛与无水乙醇的用量关系为：每1 mL吡啶-4-甲醛溶解于6-18 mL无水乙醇；
（3）双吡啶基席夫碱合成：将上述阳离子化吡啶-4-甲醛与氨基吡啶类化合物溶于适量无水乙醇中，于70-90℃搅拌反应3-6 h得到双吡啶基席夫碱，其中，阳离子化吡啶-4-甲醛与氨基吡啶类化合物的摩尔量比值为1: 1.2-2；阳离子化吡啶-4-甲醛与无水乙醇的用量关系是：每1 g阳离子化吡啶-4-甲醛溶于20-40 mL无水乙醇；
（4）含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的合成：将上述获得的羧甲基菊糖与双吡啶基席夫碱溶于适量去离子水中，在20-35℃下反应6-12h，得到式一所示含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物，其中，羧甲基菊糖与席夫碱的摩尔量比值为1: 1-6；羧甲基菊糖与去离子水的用量关系是：每1 g羧甲基菊糖溶于40-80 mL去离子水。
4.按权利要求3所述的含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）产物置于截留分子量为500-2000的透析袋中用去离子水透析2-4天，然后冷冻干燥得到产物。
5.按权利要求3所述的含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）反应产物利用旋转蒸发仪去除溶剂和未反应的碘甲烷、经烘干得到阳离子化吡啶-4-甲醛。
6.按权利要求3所述的含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）产物冷却至室温，过滤后用无水乙醇重结晶，烘干后得到双吡啶基席夫碱。
7.按权利要求3所述的含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中氨基吡啶类化合物为2-氨基吡啶、3-氨基吡啶或4-氨基吡啶。
8.按权利要求3所述的含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）产物置于截留分子量为500-2000的透析袋中用去离子水透析2-4天，然后冷冻干燥得到产物。
9.一种权利要求1所述的含双吡啶基席夫碱的羧甲基菊糖衍生物在制备抗氧化制剂中的应用。
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