CN117164668A - 多肽化合物、其组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种多肽化合物或其化妆品美容上或药学上可接受的盐。本发明多肽化合物能够保护线粒体，刺激线粒体的功能和增加细胞内ATP水平，有助于保护皮肤减少或免受外部侵害，减少和治疗由紫外线辐射造成的皮肤损伤，并对抗皮肤老化。还可以用于预防或对抗与线粒体功能障碍有关的病理，如某些神经肌肉或心脏退化、II型糖尿病或某些衰老病理。
Description
技术领域
本发明涉及多肽化合物的化妆美容品或多肽化合物的制药领域，特别涉及对皮肤细胞具有保护作用的多肽化合物，其组合物，及其用于保护皮肤和皮肤附属器官免受外部侵犯和对抗皮肤老化的用途。
背景技术
氧化损伤是由自由基引起的，自由基是一种化学上不稳定和非常活跃的物质，由细胞内代谢或因外部攻击产生。在这些外部攻击中，可能包括以下几点：紫外线辐射、毒素、大气污染物和食品氧化剂。在皮肤中观察到过早老化，发生在暴露于辐射的区域，其特征是大分子的改变现象(脂质过氧化、蛋白质碳基化)，特别是影响弹性蛋白、胶原蛋白和纤维连接蛋白。随着年龄的增长，线粒体功能随着年龄的增长而逐渐下降，这可能与DNAmt上突变的积累有关(K.Singh(2004),Ann.NY Acad.Sci.,1019)。
发明内容
本发明提供一种多肽化合物，可以用于保护皮肤细胞，有助于保护皮肤免受外部侵害，减少和治疗由紫外线辐射造成的皮肤损伤，并对抗皮肤老化。
本发明一方面，提供多肽化合物或其化妆品美容上或药学上可接受的盐，所述多肽化合物的氨基酸序列选自：
SEQ ID No.1：Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-(D-Ser)-Glu-Ile-Asp-Leu-NH2
SEQ ID No.2：Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-Gly-Glu-Ile-Asp-Leu-NH2
SEQ ID No.3：Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-Ser-Glu-Ile-Asp-Leu-NH2
SEQ ID No.4：Arg-Trp-Gln-Glu-Met-Gly-Tyr-Ile-Phe-Tyr-Pro-Leu-NH2
SEQ ID No.5：Cys-His-Trp-Ala-Gly-Gly-Ala-Ser-Asn-Thr-Gly-Asp-Ala-Arg-Gly-Asp-Val-Phe-Gly-Lys-Gln-Ala-Gly-NH2
SEQ ID No.6：Gly-Val-Lys-Phe-Phe-Thr-Leu-Ser-Thr-Arg-Phe-Phe-Pro-Ser-Val-Gln-Arg-Ala-Val-Pro-Leu-Trp-Thr-Asn-Ser-NH2
SEQ ID No.7：Leu-Gly-Tyr-Asn-Phe-Ser-Ser-Phe-Pro-Cys-Gly-Thr-Ile-Ser-Ile-Ala-Pro-Gly-Phe-Asn-Phe-Tyr-Arg-Leu-Tyr-Phe-Ile-Trp-Val-Asn-Gly-Leu-Ala-Lys-Val-Val-Trp-NH2
SEQ ID No.8：Leu-Glu-Val-Met-Phe-Leu-Val-Asn-Arg-Arg-Gly-Lys-Ile-Cys-Arg-Val-Pro-Phe-Thr-Phe-Phe-Asn-Leu-Ser-Leu-NH2
SEQ ID No.9：Tyr-Cys-Ser-Glu-Val-Gly-Phe-Cys-Ser-Glu-Val-Ala-Pro-Thr-Glu-Ile-Phe-Asn-Ala-Gly-Leu-Val-Val-NH2
SEQ ID No.10：Leu-Asp-Gln-Asp-Ile-Pro-Met-Val-Gln-Pro-Leu-Leu-Lys-Val-Arg-Leu-Phe-Asn-Asp-NH2
任选地，所述多肽化合物N端基被酰化，优选地，其中的酰化基团选自乙酰基、丙酰基。
本发明上下文中，术语“肽”指两个或更多个通过肽键或修饰的肽键相互连接起来的氨基酸之间的链，术语“多肽”指一种尺寸更大的肽。
应当理解的是，本发明的“肽”是天然的或合成的肽、或其至少一个片段，通过蛋白质水解或合成获得，或者，甚至任何天然的或合成的肽，其序列可以是完整的或部分的，含有本发明前述的肽。为了提高抗降解性，可能有必要利用根据本发明的肽的受保护形式。保护的形式当然应为生物上相容的形式，并应与在化妆品或药品领域的使用相兼容。
可以通过本领域常规合成多肽氨基酸序列的方法实现。例如本发明的肽可以由本领域技术人员利用熟知蛋白质和肽的合成、提取和纯化工艺制备，优选地，通过化学合成获得所述肽。
本发明所述多肽化合物或其化妆美容上或药学上可接受的盐，可以单独使用，或者两种或两种以上组合使用，或者与至少一种其他活性多肽类组合使用。
优选地，所述多肽化合物的化妆美容上可接受的盐为所述多肽化合物与下述化合物所形成的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸。
优选地，所述多肽化合物的药学上可接受的盐为所述多肽化合物与下述化合物所形成的盐：盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。
本发明另一方面，提供一种化妆美容组合物，其包含所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐中的一种或多种，任选还包括化妆美容上可接受的载体。
在一种优选实施例中，所述化妆美容可接受的载体选自：水、甘油、醇类(例如乙醇、丙二醇、丁二醇、二乙二醇、乙氧基化二甘醇、丙氧基化二甘醇、环多元醇)、凡士林、植物油以及它们两种或两种以上的混合物。
在一种优选实施例中，所述化妆美容组合物还包括本领域常用的添加剂、以及配方所需的佐剂。例如溶剂(优选水、苯氧基乙醇)、增稠剂(优选甘油、丁二醇、卡波姆、黄原胶)、稀释剂(优选水)、抗氧化剂(优选三乙醇胺、泛醌、生育酚)、保湿剂(优选甲基葡糖醇聚醚-10、甘油、丁二醇、鲨烷)、着色剂、太阳光过滤剂(优选卤虫(Artemia)提取物)、古铜色试剂(self-bronzing agent)、防腐剂(优选尼泊金甲酯)、香精、气味吸收剂、活性化妆品或制药试剂(优选尿囊素)、精油、维生素、必需脂肪酸(优选硬脂酸甘油脂)、表面活性剂(优选羊毛醇、丙二醇二壬酸酯)和成膜聚合物(优选PEG-75硬脂酸酯)。
在一种优选实施例中，当本发明的化妆美容组合物是乳液时，油相相对于该组合物的总重量可以是5至80％的重量比例，优选为5至50％的重量比例。
在一种优选实施例中，所述化妆美容组合物的剂型可以为适用于皮肤、黏膜(mucous membrane)、嘴唇和/或它们附属器官的膏剂、水包油乳液、油包水乳液、或复合乳液(multiple emulsions)、溶液(例如水溶液、水醇溶液、油溶液)、悬浮液、凝胶、乳剂(milk)、洗液(lotions)、棒剂、气溶胶、或粉末。
在一种优选实施例中，所述多肽化合物或其化妆美容上可接受的盐在所述化妆美容组合物中的浓度为0.0005和500ppm(百万分之一)(优选为0.05-500ppm，进一步优选为0.01-100ppm，更优选为0.01-50ppm)。
本发明另一方面，提供所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐或者包含所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐的化妆美容组合物，在制备对抗皮肤老化、防止皮肤弹性和紧致性的丧失、保护皮肤或其附属器官免受外部损害的化妆美容品中的用途。
本发明另一方面，提供包含所述多肽化合物或其药学上可以接受的盐的药物组合物，所述药物组合物任选包括药学上可接受的辅料。
本发明另一方面，提供所述多肽化合物或其药学上可以接受的盐或者包含所述多肽化合物或其药学上可以接受的盐的药物组合物在制备预防或治疗与线粒体功能障碍有关的疾病的药物中的用途。
本发明另一方面，提供预防或治疗与线粒体功能障碍有关的疾病的方法，包括向所需要的个体提供治疗或预防所需量的所述多肽化合物或其药学上可以接受的盐或者包含所述多肽化合物或其药学上可以接受的盐的药物组合物。
优选地，所述线粒体功能障碍有关的疾病包括神经肌肉或心脏退化，II型糖尿病或衰老。
本发明的多肽化合物，可以是以任意合适的方式来使用，尤其是口服、非肠道或外用方式使用，并且，使用的配方可以由本领域技术人员进行调整，尤其是调整为美容制品或皮肤病制品组合物。优选地是，本发明组合物用于局部给药、经皮给药。
本发明中，术语“附属器官”(appendages)包括在身体表面显露出来的角质化附属物，例如体毛、睫毛、眉毛、指甲和头发。
在一种优选实施例中，所述皮肤老化包括皱纹和细皱纹、皮肤皱缩、皮肤松弛、皮肤薄、缺乏弹性和/或张力、皮肤无光泽或色素沉着的暗淡皮肤、头发颜色褪色或指甲上斑点，以及未通过外观改变表现的皮肤内部变化，例如，暴露于紫外线(UV)后皮肤的任何内部退化。
应当理解的是，术语“外部侵害”可以包括污染、紫外线、刺激性产品(如表面活性剂、防腐剂和香水)所引起的外部损害。污染可以为“室外”污染，如柴油颗粒、臭氧或重金属，也可以为“室内”污染，如油漆、胶水或墙纸的溶剂(如甲苯、苯乙烯、二甲苯或苯甲醛)的排放，以及香烟烟雾导致的污染。
在一种优选实施例中，本发明的多肽化合物或其化妆美容可接受的盐或者包含所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐的所述化妆美容组合物，在制备用于刺激皮肤细胞内ATP合成的化妆美容品中的用途。
在一种优选实施例中，本发明的多肽化合物或其化妆美容可接受的盐或者包含所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐的所述化妆美容组合物，在防止放射治疗期间皮肤细胞暴露于太阳或暴露于电离辐射对皮肤造成损害的化妆美容品中的用途。
在一种优选实施例中，本发明的所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐或者包含所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐的化妆美容组合物，在制备用于抗受紫外线(UVB)光线照射的皮肤细胞的保护作用的化妆美容品中的用途。
在一种优选实施例中，本发明的所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐或者包含所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐的化妆美容组合物，在制备用于氧化应激作用下皮肤细胞的保护作用的化妆美容品中的用途。
在一种优选实施例中，本发明的多肽化合物或其化妆美容可接受的盐或者包含所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐的所述化妆美容组合物，在制备用于对线粒体活性有激活作用的化妆美容品中的用途。
在一种优选实施例中，本发明的多肽化合物或其化妆美容可接受的盐或所述化妆美容组合物，可以保护皮肤免受自由基造成的损害。
在一种优选实施例中，本发明所述化妆美容组合物包含至少一种促进本发明肽作用的其他活性剂。优选地，所述活性剂包括维生素C、维生素E、辅酶Q10和植物多酚提取物。
优选地，本发明所述化妆美容组合物中，可以添加有助于保护不受太阳伤害的活性剂，例如，过滤太阳光的物质(solar filter)。
本发明多肽化合物能够保护线粒体，刺激线粒体的功能和增加细胞内ATP水平，有助于保护皮肤减少或免受外部侵害，减少和治疗由紫外线辐射造成的皮肤损伤，并对抗皮肤老化。还可以用于预防或对抗与线粒体功能障碍有关的病理，如某些神经肌肉或心脏退化、II型糖尿病或某些衰老病理。
具体实施方式
以下实施例中涉及的本发明多肽化合物，通过本领域常规合成多肽氨基酸序列的方法进行合成。
实施例1、SEQ ID No.1肽-SEQ ID No.10肽对细胞内ATP合成的刺激作用
确定SEQ ID No.1肽-SEQ ID No.10肽对线粒体产生的ATP合成的影响。
实验方法如下：
本实施例使用ATP生物发光分析试剂盒HSII(罗氏应用科学公司，Roche AppliedScience)进行。
用含有50ppm的SEQ ID No.1肽-SEQ ID No.10肽的PBS溶液处理真皮成纤维细胞，持续1至3小时。在孵育结束时，用2ml冷PBS冲洗试管，然后加入试剂盒中提供的250μl裂解缓冲液。然后将每个试管中的细胞刮下，收集在14毫升的试管中。每个试管用2×500μl的冷PBS冲洗，并整体再次收集到各自的试管中。从这些样品开始，在每次读取之前，在冷PBS中稀释到1/12000。
对这些样品进行ATP测量：将50μl的稀释液放入比色皿中，加入50μl的鲁米诺(luminol)。10秒后，开始进行发光读数。这些值相对于每个样本的蛋白质数量是标准化的。测量是使用生物计数器M2010A/>设备进行。
在相同的条件下，未经肽处理的真皮成纤维细胞作为对照。
结果：ATP测量结果显示，与未经肽处理的细胞相比，SEQ ID No.1肽-SEQ IDNo.10肽处理的细胞中，细胞内ATP增加量以及3小时后ATP增加量如下表1所示：
表1
| 多肽 | 细胞内ATP增加量 | 3小时后ATP增加量 |
| SEQ ID No.1 | 42％ | 28％ |
| SEQ ID No.2 | 41％ | 28％ |
| SEQ ID No.3 | 43％ | 27％ |
| SEQ ID No.4 | 38％ | 26％ |
| SEQ ID No.5 | 39％ | 25％ |
| SEQ ID No.6 | 39％ | 26％ |
| SEQ ID No.7 | 38％ | 25％ |
| SEQ ID No.8 | 39％ | 26％ |
| SEQ ID No.9 | 38％ | 26％ |
| SEQ ID No.10 | 39％ | 25％ |
结论：SEQ ID No.1肽-SEQ ID No.10肽显著增加了真皮成纤维细胞的能量水平，更普遍地刺激线粒体功能。
实施例2：SEQ ID No.1肽-SEQ ID No.10肽对线粒体膜电位的保护作用
确定本发明SEQ ID No.1肽-SEQ ID No.10肽对含氧水(过氧化氢)或UVB辐射引起的氧化应激下的皮肤成纤维细胞线粒体的保护作用。本实施例采用线粒体膜电位标记物(JC-1)，JC-1是一种根据线粒体膜的极化水平发出不同荧光的标记物。
实验方法如下：
用含50ppm的SEQ ID No.1肽-SEQ ID No.10肽PBS溶液处理人真皮成纤维细胞96小时，然后分别由2mM过氧化氢引起的氧化应激30min，与用50mJ/cm2的UVB照射30min。未用肽处理的细胞用过氧化氢处理和辐照的分别作为对照组在相同的条件下进行。实验结束时，将细胞清洗、固定，并用0.2μg/ml的JC-1(MOLECULAR)溶液进行标记，以揭示线粒体的膜电位。
结果：本发明肽SEQ ID No.1肽-SEQ ID No.10肽处理的成纤维细胞中，线粒体均显示出红色荧光(聚集的JC-1)，表明膜电位升高，大于对照组细胞。受辐射或受到氧化应激，且未经过肽处理的成纤维细胞线粒体的红色荧光很少，主要是绿色荧光(单体JC-1)，这表明线粒体膜电位的改变(具体见效表2)。
表2
结论：本发明的多肽化合物，能够使线粒体膜电位增加，能够有效保护受氧化应激或UVB辐射的皮肤细胞的线粒体。
组合物的制备
实施例3
A相和B相的组分分别被加热到70℃-75℃，在搅拌下，B相在A相中被乳化。在45℃下加入C相，同时进行搅拌。当温度低于40℃时，再加入D相，继续冷却，轻轻搅拌，温度降至25℃。
实施例4
在65-75℃条件下制备和熔化A相，加热C相至65-70℃，A相在C相中乳化之前，B相加入到A相中，约45℃，加入D相，然后轻搅拌下加入E相，继续冷却至25℃。
实施例5
在65-75℃条件下制备和熔化A相，加热C相至65-70℃，A相在C相中乳化之前，B相加入到A相中，约45℃，卡波姆通过D相加入，然后轻搅拌下加入E相，继续冷却至25℃，如果需要，然后添加F相。
实施例6
/>
在65-75℃条件下制备和熔化A相，B相加入到A相中进行乳化，同时加入C相，冷却至约40℃，将D相与E相先混合后再加入，搅拌混匀，然后轻搅拌下加入F相，继续冷却至25℃。
以上对发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明内。
Claims (9)
1.一种多肽化合物或其化妆品美容上或药学上可接受的盐，所述多肽化合物的氨基酸序列选自：
SEQ ID No.1：Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-(D-Ser)-Glu-Ile-Asp-Leu-NH2
SEQ ID No.2：Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-Gly-Glu-Ile-Asp-Leu-NH2
SEQ ID No.3：Ala-Pro-Arg-Gly-Phe-Ser-Cys-Leu-Leu-Leu-Leu-Thr-Ser-Glu-Ile-Asp-Leu-NH2
SEQ ID No.4：Arg-Trp-Gln-Glu-Met-Gly-Tyr-Ile-Phe-Tyr-Pro-Leu-NH2
SEQ ID No.5：Cys-His-Trp-Ala-Gly-Gly-Ala-Ser-Asn-Thr-Gly-Asp-Ala-Arg-Gly-Asp-Val-Phe-Gly-Lys-Gln-Ala-Gly-NH2
SEQ ID No.6：Gly-Val-Lys-Phe-Phe-Thr-Leu-Ser-Thr-Arg-Phe-Phe-Pro-Ser-Val-Gln-Arg-Ala-Val-Pro-Leu-Trp-Thr-Asn-Ser-NH2
SEQ ID No.7：Leu-Gly-Tyr-Asn-Phe-Ser-Ser-Phe-Pro-Cys-Gly-Thr-Ile-Ser-Ile-Ala-Pro-Gly-Phe-Asn-Phe-Tyr-Arg-Leu-Tyr-Phe-Ile-Trp-Val-Asn-Gly-Leu-Al a-Lys-Val-Val-Trp-NH2
SEQ ID No.8：Leu-Glu-Val-Met-Phe-Leu-Val-Asn-Arg-Arg-Gly-Lys-Ile-Cys-Arg-Val-Pro-Phe-Thr-Phe-Phe-Asn-Leu-Ser-Leu-NH2
SEQ ID No.9：Tyr-Cys-Ser-Glu-Val-Gly-Phe-Cys-Ser-Glu-Val-Ala-Pro-Thr-Glu-Ile-Phe-Asn-Ala-Gly-Leu-Val-Val-NH2
SEQ ID No.10：Leu-Asp-Gln-Asp-Ile-Pro-Met-Val-Gln-Pro-Leu-Leu-Lys-Val-Arg-Leu-Phe-Asn-Asp-NH2。
2.根据权利要求1所述多肽化合物或其化妆美容上或药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽化合物的化妆美容上可接受的盐为所述多肽化合物与下述化合物所形成的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸。
优选地，所述多肽化合物的药学上可接受的盐为所述多肽化合物与下述化合物所形成的盐：盐酸、氢溴酸、三氟乙酸。
3.一种化妆美容组合物，其特征在于，包含权利要求1或2中所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐，任选还包括化妆美容上可接受的载体。
所述化妆美容可接受的载体选自：水、甘油、醇类(例如乙醇、丙二醇、丁二醇、二乙二醇、乙氧基化二甘醇、丙氧基化二甘醇、环多元醇)、凡士林、植物油以及它们两种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求3所述的化妆美容组合物，其特征在于，所述化妆美容组合物还包括溶剂(优选水、苯氧基乙醇)、增稠剂(优选甘油、丁二醇、卡波姆、黄原胶)、稀释剂(优选水)、抗氧化剂(优选三乙醇胺、泛醌、生育酚)、保湿剂(优选甲基葡糖醇聚醚-10、甘油、丁二醇、鲨烷)、着色剂、太阳光过滤剂(优选卤虫(Artemia)提取物)、古铜色试剂(self-bronzingagent)、防腐剂(优选尼泊金甲酯)、香精、气味吸收剂、活性化妆品或制药试剂(优选尿囊素)、精油、维生素、必需脂肪酸(优选硬脂酸甘油脂)、表面活性剂(优选羊毛醇、丙二醇二壬酸酯)和成膜聚合物(优选PEG-75硬脂酸酯)。
5.根据权利要求3或4所述的化妆美容组合物，其特征在于，所述化妆美容组合物的剂型为：膏剂、水包油乳液、油包水乳液、或复合乳液(multiple emulsions)、溶液(例如水溶液、水醇溶液、油溶液)、悬浮液、凝胶、乳剂(milk)、洗液(lotions)、棒剂、气溶胶或粉末；
优选地，所述多肽化合物或其化妆美容上可接受的盐在所述化妆美容组合物中的浓度为0.0005-500ppm，优选为0.05-500ppm，进一步优选为0.01-100ppm，更优选为0.01-50ppm。
6.权利要求1或2所述多肽化合物或其化妆美容上可以接受的盐或者权利要求3-5任一项所述的化妆美容组合物，在对抗皮肤老化、防止皮肤弹性和紧致性的丧失、保护皮肤或其附属器官免受外部损害的化妆美容品中的用途。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或2所述多肽化合物或其药学上可以接受的盐，任选还包括药学上可接受的辅料。
8.权利要求1或2所述多肽化合物或其药学上可以接受的盐或者权利要求7所述的药物组合物，在制备预防或治疗与线粒体功能障碍有关的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述线粒体功能障碍有关的疾病包括神经肌肉或心脏退化，II型糖尿病、或衰老。
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- 2023-08-01 CN CN202310962568.0A patent/CN117164668B/zh active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117164668B (zh) | 2024-05-10 |
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