CN117159782B - 一种多孔海绵状止血敷料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于敷料制备技术领域，具体涉及一种多孔海绵状止血敷料及其制备方法。本发明提供的多孔海绵状止血敷料，包括聚甲基丙烯酸(N,N‑二甲氨基)乙酯‑g‑聚甲基丙烯酸(N,N,N‑二甲基‑5‑氯甲基水杨醛)铵乙酯‑g‑甲基丙烯酸(N,N,N‑二甲基‑4‑溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖。本发明提供的多孔海绵状止血敷料的止血率高，达到96％以上。本发明提供的多孔海绵状止血敷料含有席夫碱、氢键和π‑π堆积等多种动态作用力，多孔结构稳定。本发明提供的多孔海绵止血辅料含有壳聚糖和甲基丙烯酸(N,N‑二甲氨基)乙酯类聚合物，具有很好的抑菌作用。本发明提供的多孔海绵状止血敷料含有硼酸基团，赋予材料良好的湿态粘接性能。
Description
技术领域
本发明属于敷料制备技术领域，具体涉及一种多孔海绵状止血敷料及其制备方法。
背景技术
在自然灾难、交通意外、战争事件、外科手术和其他事故中，大量出血是造成人员死亡的重要原因，开发快速止血、高凝血率、与组织相容性好并能促进组织生长的止血敷料，具有非常重要的理论研究价值和实际应用意义。近年来，许多材料被制备用于止血敷料，包括明胶、胶原蛋白、肽、沸石和各种合成聚合物，这些材料具有高粘附强度、良好的抗菌性能和显著的促进组织生长的效果，但是上述材料在湿态下凝结率低，止血速度慢或粘附性能弱，在实际应用中受到限制。
壳聚糖是唯一带阳离子的天然高分子材料，可以通过与血液中的血红蛋白的离子作用实现凝血功能，而且壳聚糖具有很好的生物相容性、抑菌性和可降解性，能够促进伤口组织生长，是一类理想的止血材料。为了更好发挥壳聚糖的凝血效果，提高其湿态稳定性，需要对材料进行交联改性，控制多孔结构形貌。目前，壳聚糖交联改性的交联剂主要有戊二醛、甲醛和1,4-丁二醇二缩水甘油醚等，比如中国专利CN03112762.2和中国CN104474576A，但是上述专利制备的止血敷料的凝血率只有90％左右，凝血时间长。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多孔海绵状止血敷料及其制备方法，提高了止血敷料的凝血率，缩短凝血时间。本发明提供的多孔海绵状止血敷料的凝血率在96％以上。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种多孔海绵状止血敷料，包括聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖。
优选的，所述多孔海绵状止血敷料的厚度为5～7mm。
优选的，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯的结构如式I所示：
其中，x和y之比为0.4～0.7:0.1～0.3，x和z之比为0.4～0.7:0.2～0.3。
优选的，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖的质量比为1.5～3.5:0.5～1.7。
本发明还提供了上述方案所述多孔海绵状止血敷料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯、5-氯甲基水杨醛、4-(溴甲基)苯硼酸和良溶剂混合进行聚合反应，得到聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯；
(2)将所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯、壳聚糖、酸和水加热混合后依次冷却、静置除泡、冷冻和冷冻干燥，得到多孔海绵状止血敷料。
优选的，步骤(1)中，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯和5-氯甲基水杨醛的质量比为3:0.325～0.975；
所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯和4-(溴甲基)苯硼酸的质量比为3:3.7～7.4。
优选的，步骤(1)中，所述聚合反应的温度为室温，时间为3～5h。
优选的，步骤(2)中，所述加热混合的温度为30～60℃，保温时间为1～3h。
优选的，步骤(2)中，所述冷冻的温度为-40～-50℃，保温时间为16～24h。
优选的，步骤(2)中，所述冷冻干燥的温度为-40～-50℃，保温时间为16～24h。
本发明提供了一种多孔海绵状止血敷料。本发明提供的多孔海绵止血辅料含有壳聚糖和甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯类聚合物，通过席夫碱、氢键和π-π堆积等多种动态作用力，形成多孔结构稳定，有利于在湿态条件下血液渗透；敷料中的氨基及铵盐阳离子与血液阴离子作用，提高敷料凝血率，可达到96％以上，是一种高凝血率和快速止血材料。同时，止血敷料中的氨基和铵盐，亦有很好的抑菌效果。本发明提供的多孔海绵状止血敷料含有硼酸基团，可以赋予材料良好的湿态粘接性能。
本发明还提供了上述方案所述多孔海绵状止血敷料的制备方法。本发明利用聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯改性壳聚糖，通过动态交联和冷冻干燥，制备得到多孔状的止血敷料，该多孔海绵状止血敷料的止血率高，达到96％以上。
本发明采用聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯，其分子量高，相对于小分子不溢出，并且无毒性，提高了多孔海绵状止血敷料的安全性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制备的多孔海绵状止血敷料的扫描电镜图；其中a为多孔海绵状止血敷料的下表面，b为多孔海绵状止血敷料的断面，c为多孔海绵状止血敷料的上表面；
图2为本发明实施例2制备的多孔海绵状止血敷料的扫描电镜图；其中a为多孔海绵状止血敷料的下表面，b为多孔海绵状止血敷料的断面，c为多孔海绵状止血敷料的上表面；
图3为本发明实施例3制备的多孔海绵状止血敷料的扫描电镜图；其中a为多孔海绵状止血敷料的下表面，b为多孔海绵状止血敷料的断面，c为多孔海绵状止血敷料的上表面；
图4为本发明实施例4制备的多孔海绵状止血敷料的扫描电镜图；其中a为多孔海绵状止血敷料的下表面，b为多孔海绵状止血敷料的断面，c为多孔海绵状止血敷料的上表面；
图5为本发明实施例5制备的多孔海绵状止血敷料的扫描电镜图；其中a为多孔海绵状止血敷料的下表面，b为多孔海绵状止血敷料的断面，c为多孔海绵状止血敷料的上表面；
图6为本发明对比例1制备的多孔海绵状止血敷料的扫描电镜图；其中a为多孔海绵状止血敷料的下表面，b为多孔海绵状止血敷料的断面，c为多孔海绵状止血敷料的上表面；
图7为本发明实施例1、实施例3和实施例5制备的多孔海绵状止血敷料的大肠杆菌测试结果；
图8为本发明实施例1、实施例3和实施例5制备的多孔海绵状止血敷料的金黄色葡萄球菌测试结果。
具体实施方式
本发明提供了一种多孔海绵状止血敷料，包括聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖。
在本发明中，所述多孔海绵状止血敷料的厚度优选为5～7mm，更优选为5.5～6.5mm，进一步优选为6mm；所述多孔海绵状止血敷料的形状优选为圆形；所述圆形的直径优选为40～100mm，更优选为50～90mm，进一步优选为60～80mm；所述多孔海绵状止血敷料的孔径优选为150～240μm，更优选为180～210μm。
在本发明中，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖的质量比优选为1.5～3.5:0.5～1.7，更优选为1.8～3.2:0.7～1.5，进一步优选为2.2～2.7:0.9～1.3。
在本发明中，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯的结构优选如式I所示：
其中，x和y之比优选为0.4～0.7:0.1～0.3，更优选为0.5～0.6:0.15～0.25，进一步优选为0.55:0.2，x和z之比优选为0.4～0.7:0.2～0.3，更优选为0.5～0.6:0.22～0.28，进一步优选为0.55:0.24～0.26。
在本发明中，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯的摩尔质量优选为50000～90000g/mol，更优选为60000～80000g/mol，进一步优选为76000g/mol。
在本发明中，所述壳聚糖的摩尔质量优选为100000～150000g/mol，更优选为120000～150000g/mol，进一步优选为140000～150000g/mol；所述壳聚糖的结构如式II所示：
其中，n的取值范围为1000～1200。
本发明还提供了上述方案所述多孔海绵状止血敷料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯、5-氯甲基水杨醛、4-(溴甲基)苯硼酸和良溶剂混合进行聚合反应，得到聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯；
(2)将所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯、壳聚糖、酸和水加热混合后依次冷却、静置除泡、冷冻和冷冻干燥，得到多孔海绵状止血敷料。
本发明将聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯、5-氯甲基水杨醛、4-(溴甲基)苯硼酸和良溶剂混合进行聚合反应，得到聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯。在本发明中，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯和5-氯甲基水杨醛的质量比优选为3:0.325～0.975，更优选为3:0.45～0.95，进一步优选为3:0.65～0.75。
在本发明中，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯和4-(溴甲基)苯硼酸的质量比优选为3:3.7～7.4，更优选为3:4.7～6.4，进一步优选为3:5.7～6.4。
在本发明中，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯和良溶剂的质量体积比优选为3g:240mL；所述良溶剂优选包括四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或两种。
在本发明中，所述混合优选为：将聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯和四氢呋喃第一预混得到第一预混物，将5-氯甲基水杨醛、4-(溴甲基)苯硼酸和四氢呋喃第二预混得到第二预混物，然后将所述第一预混物和所述第二预混物混合。
在本发明中，所述聚合反应的温度优选为室温，时间优选为3～5h，更优选为3.5～4.5h，进一步优选为4h；所述聚合反应的装置优选为圆底烧瓶。
在本发明中，所述聚合反应后优选将所得产物依次洗涤、过滤和干燥；所述洗涤用试剂优选为乙醚；所述过滤优选为抽滤；所述干燥优选为真空干燥；所述真空干燥的温度优选为30℃，保温时间优选以干燥至恒重为准，更优选为24h。
得到聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯后，本发明将所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯、壳聚糖、酸和水加热混合后依次冷却、静置除泡、冷冻和冷冻干燥，得到多孔海绵状止血敷料。在本发明中，所述壳聚糖和酸的质量体积比优选为0.5～1.7g:1mL，更优选为0.7～1.4g:1mL，进一步优选为0.9～1.2g:1mL；所述酸优选包括冰醋酸和乳酸中的一种或两种。
在本发明中，所述壳聚糖的水的质量体积比优选为0.5～1.7g:100mL，更优选为0.7～1.4g:100mL，进一步优选为0.9～1.2g:100mL；所述水优选为去离子水。
在本发明中，所述加热混合的温度优选为30～60℃，更优选为40～50℃，进一步优选为45℃，保温时间优选为1～3h，更优选为1.5～2.5h，进一步优选为2h；所述加热混合的装置优选为三口烧瓶。本发明通过加热混合，得到淡黄色透明溶液。
在本发明中，所述冷却优选为自然冷却；所述冷却的终温优选为室温；所述冷却优选在玻璃培养皿中进行。
在本发明中，所述静置除泡的温度优选为室温，时间优选为8～16h，更优选为10～14h，进一步优选为12h。本发明通过静置，使得冷却的溶液消泡。
在本发明中，所述冷冻的温度优选为-40～-50℃，更优选为-42～-48℃，进一步优选为-44～-46℃，保温时间优选为16～24h，更优选为18～22h，进一步优选为20h；所述冷冻的装置优选为冷冻箱。
在本发明中，所述冷冻干燥的温度优选为-40～-50℃，更优选为-42～-48℃，进一步优选为-44～-46℃，保温时间为16～24h，更优选为18～22h，进一步优选为20h；所述冷冻干燥的装置优选为冷冻干燥箱。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明的方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
用量筒量取200mL四氢呋喃(THF)加入圆底烧瓶中，加入3g聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯室温搅拌至完全溶解，取0.325g 5-氯甲基水杨醛和3.7g 4-(溴甲基)苯硼酸溶解在40mL四氢呋喃后加入圆底烧瓶，室温搅拌反应5h后用乙醚洗涤抽滤，得到聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯，控制温度30℃下真空干燥24h至恒重。
量取100mL去离子水和1mL冰醋酸，加入150mL三口烧瓶中混合均匀，再称取1.5g所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和0.5g壳聚糖加入三口烧瓶中，在50℃加热搅拌1h至聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖完全溶解，得到淡黄色透明溶液。
在室温下冷却后，将上述淡黄色透明溶液灌装到玻璃培养皿中，静置消泡12h。将装有淡黄色透明溶液的玻璃培养皿放入-40℃冷冻箱中冷冻24h，然后在冷冻干燥箱中再冷冻干燥24h，得到多孔海绵状止血敷料，厚度为5～7mm，直径为60mm。
实施例2
用量筒量取200mL四氢呋喃(THF)加入圆底烧瓶中，加入3g聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯室温搅拌至完全溶解，取0.675g 5-氯甲基水杨醛和6.4g 4-(溴甲基)苯硼酸溶解在40mL四氢呋喃后加入圆底烧瓶，室温搅拌反应5h后用乙醚洗涤抽滤，得到聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯，控制温度30℃下真空干燥24h至恒重。
量取100mL去离子水和1mL冰醋酸，加入150mL三口烧瓶中混合均匀，再称取1.0g所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和1.0g壳聚糖加入三口烧瓶中，在50℃加热搅拌1h至聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖完全溶解，得到淡黄色透明溶液。
在室温下冷却后，将上述淡黄色透明溶液灌装到玻璃培养皿中，静置消泡12h。将装有淡黄色透明溶液的玻璃培养皿放入-40℃冷冻箱中冷冻24h，然后在冷冻干燥箱中再冷冻干燥24h，得到多孔海绵状止血敷料，厚度为5～7mm，直径为60mm。
实施例3
用量筒量取200mL四氢呋喃(THF)加入圆底烧瓶中，加入3g聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯室温搅拌至完全溶解，取0.475g 5-氯甲基水杨醛和4.4g 4-(溴甲基)苯硼酸溶解在40mL四氢呋喃后加入圆底烧瓶，室温搅拌反应5h后用乙醚洗涤抽滤，得到聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯，控制温度30℃下真空干燥24h至恒重。
量取100mL去离子水和1mL冰醋酸，加入150mL三口烧瓶中混合均匀，再称取0.5g所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和1.5g壳聚糖加入三口烧瓶中，在50℃加热搅拌1h至聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖完全溶解，得到淡黄色透明溶液。
在室温下冷却后，将上述淡黄色透明溶液灌装到玻璃培养皿中，静置消泡12h。将装有淡黄色透明溶液的玻璃培养皿放入-40℃冷冻箱中冷冻24h，然后在冷冻干燥箱中再冷冻干燥24h，得到多孔海绵状止血敷料，厚度为5～7mm，直径为60mm。
实施例4
用量筒量取200mL四氢呋喃(THF)加入圆底烧瓶中，加入3g聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯室温搅拌至完全溶解，取0.9g 5-氯甲基水杨醛和7.4g 4-(溴甲基)苯硼酸溶解在40mL四氢呋喃后加入圆底烧瓶，室温搅拌反应5h后用乙醚洗涤抽滤，得到聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯，控制温度30℃下真空干燥24h至恒重。
量取100mL去离子水和1mL冰醋酸，加入150mL三口烧瓶中混合均匀，再称取0.4g所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和1.6g壳聚糖加入三口烧瓶中，在50℃加热搅拌1h至聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖完全溶解，得到淡黄色透明溶液。
在室温下冷却后，将上述淡黄色透明溶液灌装到玻璃培养皿中，静置消泡12h。将装有淡黄色透明溶液的玻璃培养皿放入-40℃冷冻箱中冷冻24h，然后在冷冻干燥箱中再冷冻干燥24h，得到多孔海绵状止血敷料，厚度为5～7mm，直径为60mm。
实施例5
用量筒量取200mL四氢呋喃(THF)加入圆底烧瓶中，加入3g聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯室温搅拌至完全溶解，取0.325g 5-氯甲基水杨醛和3.7g 4-(溴甲基)苯硼酸溶解在40mL四氢呋喃后加入圆底烧瓶，室温搅拌反应5h后用乙醚洗涤抽滤，得到聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯，控制温度30℃下真空干燥24h至恒重。
量取100mL去离子水和1mL冰醋酸，加入150mL三口烧瓶中混合均匀，再称取0.3g所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和1.7g壳聚糖加入三口烧瓶中，在50℃加热搅拌1h至聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖完全溶解，得到淡黄色透明溶液。
在室温下冷却后，将上述淡黄色透明溶液灌装到玻璃培养皿中，静置消泡12h。将装有淡黄色透明溶液的玻璃培养皿放入-40℃冷冻箱中冷冻24h，然后在冷冻干燥箱中再冷冻干燥24h，得到多孔海绵状止血敷料，厚度为5～7mm，直径为60mm。
对比例1
量取100mL去离子水和1mL冰醋酸，加入150mL三口烧瓶中混合均匀，再称取2.0g壳聚糖加入三口烧瓶中，在50℃加热搅拌1h至壳聚糖完全溶解，得到淡黄色透明溶液。
在室温下冷却后，将上述淡黄色透明溶液灌装到玻璃培养皿中，静置消泡12h。将装有溶液的玻璃培养皿放入-40℃冷冻箱中冷冻24h，然后在冷冻干燥箱中再冷冻干燥24h，得到多孔海绵状止血敷料，厚度为5～7mm，直径为60mm。
对本发明实施例1～5和对比例1制备的多孔海绵状止血敷料进行电镜扫描，结果如图1～图6所示。根据图1～图6可以看出，从多孔海绵状止血敷料的结构形貌来看，多孔海绵状止血敷料的孔径基本均在200μm左右；区别在于多孔海绵状止血敷料的上表面形貌，实施例1中多孔海绵状止血敷料的上表面孔部分覆盖，随着聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯相对用量的减少，敷料的上表面孔敞开程度增大(实施例2～5)。这说明多孔海绵状止血敷料的交联程度增大，直接降低了多孔海绵状止血敷料上表面的孔敞开程度，而对比例1制备的敷料上表面孔基本上是敞开的。
对本发明实施例1～5和对比例1制备的多孔海绵状止血敷料进行凝血率比较，测试方法为：将实施例1～5和对比例1制备的多孔海绵状止血敷料取样，样品裁剪成1cm×1cm大小方块，放入50mL玻璃烧杯中，在恒温培养箱中37℃下保温1min；随后取0.25mL血液样本滴入样品直至血液被完全吸收，记录凝血时间；再在恒温培养箱中放置1min后，向烧杯中缓慢加20mL纯水溶液，随后将烧杯在37℃的恒温培养箱中放置10min，然后取10mL溶液，在800rpm/min的条件下离心5min，得到上层清液。将所得上层清液利用紫外分光光度计，在波长540nm处检测，并记录吸收值。作为参比，将0.25mL血液直接溶解在20mL纯水作为100％对照。
按下面公式计算：V＝(1-X)×100％；
式中：V—产品凝血率；
X—测试样品的吸收值与对比样品吸收值的比值，重复测试三次，测试结果如表1所示。
表1实施例1～5和对比例1的凝血性能数据
根据表1可知，从凝血性能看，聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯，可以提高多孔海绵状止血敷料的凝血率，凝血率从91.07％提高到96％以上，但是聚合物的加入量过小(比如实施例4～5)，凝血时间延长，主要原因是聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯作为高分子交联剂，使用量大，交联度相对增大，能提高敷料在吸液后的湿态稳定性，保持敷料的微孔结构，有利于血液的渗透与凝聚。
对本发明实施例1、实施例3和实施例5制备的多孔海绵状止血敷料进行大肠杆菌和金色葡萄球菌的抑菌测试，并与空白实验比较，测试方法如下：
(1)培养基配制
LB液体培养基(液体肉汤培养基)——用量筒量取100mL蒸馏水倒入250mL试剂瓶中，用分析电子天平分别称取2.5g LB肉汤培养基加入混匀后，于高温高压蒸汽灭菌锅中121℃，15min灭菌后待用。
LB固体培养基——用量筒量取100mL蒸馏水倒入250mL试剂瓶中，用分析电子天平分别称取2.5g LB肉汤培养基和1.5g琼脂粉，将以上称取试剂加入混匀后，于高温高压蒸汽灭菌锅中121℃，15min灭菌。待培养基冷却至40～50℃，用电动移液器吸取15mL培养基倒入一次性无菌平皿中。
(2)细菌悬液制备
取三支12mL细菌培养管，各加入3mL LB液体培养基，分别从金黄色葡萄球菌和大肠杆菌固体培养基上挑取单菌落加入液体培养基中，另一支作为空白对照。放于恒温振荡器(37℃，200rpm)振荡培养过夜(15h)。
(3)待测样本处理
将实施例1、实施例3和实施例5的样品裁剪为2cm×2cm的正方形，按照分组放入一次性培养皿中，放于紫外线下双面各照射灭菌30min，备用。
(4)实验分组
空白、实施例1、实施例3、实施例5。
(5)共培养+平板涂布计数测试
用无菌PBS溶液将菌液稀释至106CFU/mL，分别均匀滴加200μL菌液在样品表面，以不加样品的等量菌液作为空白对照组。放于37℃恒温培养箱中，静置培养24h。培养完成后，将样品和菌液一起取出放于离心管中，向管中加入3.8mL无菌PBS溶液，超声洗脱。用无菌PBS溶液将洗脱液做连续10倍稀释，取100μL稀释液均匀涂布于LB固体培养基上。放于37℃恒温培养箱中培养18h，取出拍照并记录菌落数，结果如图7～图8和表2～表3所示。
表2大肠杆菌测试结果
| 分组 | 菌落数 | 稀释倍数 | 菌液浓度(CFU/mL) | 抗菌率 |
| 空白 | 218 | 102 | 4.36×106 | / |
| 实施例1 | 0 | 101 | ＜2×103 | 100％ |
| 实施例3 | 0 | 101 | ＜2×103 | 100％ |
| 实施例5 | 0 | 101 | ＜2×103 | 100％ |
表3金黄色葡萄球菌测试结果
| 分组 | 菌落数 | 稀释倍数 | 菌液浓度(CFU/mL) | 抗菌率 |
| 空白 | 233 | 102 | 4.66×106 | / |
| 实施例1 | 0 | 101 | ＜2×103 | 100％ |
| 实施例3 | 0 | 101 | ＜2×103 | 100％ |
| 实施例5 | 0 | 101 | ＜2×103 | 100％ |
根据图7～图8和表2～表3可以看出，实施例1、实施例3和实施例5制备的多孔海绵状止血敷料，对大肠杆菌和金色葡萄球菌的抑菌率达到100％，说明聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯改性壳聚糖具有很好的抑菌效果。
由以上实施例可知，本发明提供的多孔海绵状止血敷料的止血率高，达到96％以上，多孔结构稳定，具有很好的抑菌作用和湿态粘接性能。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种多孔海绵状止血敷料，其特征在于，包括聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖。
2.根据权利要求1所述的多孔海绵状止血敷料，其特征在于，所述多孔海绵状止血敷料的厚度为5～7mm。
3.根据权利要求1所述的多孔海绵状止血敷料，其特征在于，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯的结构如式I所示：
其中，x和y之比为0.4～0.7:0.1～0.3，x和z之比为0.4～0.7:0.2～0.3。
4.根据权利要求1或3所述的多孔海绵状止血敷料，其特征在于，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯和壳聚糖的质量比为1.5～3.5:0.5～1.7。
5.权利要求1～4任一项所述多孔海绵状止血敷料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯、5-氯甲基水杨醛、4-(溴甲基)苯硼酸和良溶剂混合进行聚合反应，得到聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯；
(2)将所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯-g-聚甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-5-氯甲基水杨醛)铵乙酯-g-甲基丙烯酸(N,N,N-二甲基-4-溴苯硼酸)铵乙酯、壳聚糖、酸和水加热混合后依次冷却、静置除泡、冷冻和冷冻干燥，得到多孔海绵状止血敷料。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯和5-氯甲基水杨醛的质量比为3:0.325～0.975；
所述聚甲基丙烯酸(N,N-二甲氨基)乙酯和4-(溴甲基)苯硼酸的质量比为3:3.7～7.4。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述聚合反应的温度为室温，时间为3～5h。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述加热混合的温度为30～60℃，保温时间为1～3h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述冷冻的温度为-40～-50℃，保温时间为16～24h。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述冷冻干燥的温度为-40～-50℃，保温时间为16～24h。
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