CN111233756A - 一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法 - Google Patents

一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法。更为具体的，提供了(S)‑4‑(2‑(4‑(2‑乙酰基‑5‑氯苯基)‑5‑甲氧基‑2‑氧代吡啶‑1(2H)‑基)‑3‑苯基丙酰氨基)苯甲酸(式I)的药学可接受盐，包括其与酸或碱加成盐，以及含有所述盐的药物组合物及所述盐的药物用途。

Description

一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法。
背景技术
研究发现，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成。
凝血XIa(Factor XIa，简称FXIa)作为新兴靶点，拜耳公司的反义寡核苷酸BAY-2306001(antisense oligonucleotides，ASO)进入了临床二期研究，并取得良好效果。
PCT/CN2017/099579(申请日2017.08.30)申请了小分子FXIa拮抗剂，其化学名为(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(式(I))，该药物分子具有更高的活性，表现出优异的对人血液的抗凝血作用，并具有良好的药代活性，可用于有效治疗和/或预防心脑血管疾病及血栓症状。
Figure BDA0002419577250000011
PCT/CN2019/076132公开了(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸的A、B、C、D、E、F晶型及其制备方法。
PCT/CN2019/096504公开了(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸的中间体及其制备方法，该方法收率高、产物纯度好、反应条件温和。
为了寻找该化合物的更合适的药用形式，本发明提供了一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐及其制备方法。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明首先提供了一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐，所述衍生物如式(I)所示：
Figure BDA0002419577250000021
所述式(I)化合物与酸或碱加成盐，得到所述式(I)化合物的酸盐或者碱盐。
作为本发明的一种优选技术方案，其中所述式(I)化合物的盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，式(I)化合物的无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐或偏磷酸盐中的至少一种；式(I)化合物的有机酸盐为甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、帕莫酸盐、粘酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或戊酸盐中的至少一种。
作为本发明的一种优选技术方案，其中所述式(I)化合物的碱盐为锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、锌盐或铵盐中的至少一种；或式(I)化合物的碱盐为与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、赖氨酸、精氨酸、L-精氨酸、组氨酸、L-组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸或鸟氨酸中的至少一种成盐。
作为本发明的一种优选技术方案，其中所述的式(I)化合物的盐为单盐或者复盐，式(I)化合物的单盐为所述式(I)化合物的和盐的摩尔比为1：1，所述式(I)化合物的复盐是指所述式(I)化合物的和盐的摩尔比为1：4-4：1，优选1：2、1：3：1：4，或者4：1、3：1、2：1。
作为本发明的一种优选技术方案，其中所述的盐为溶剂化物，所示溶剂优选为水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷，所述溶剂在化合物中的摩尔数为0-10的数值，优选为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10。
作为本发明的一种优选技术方案，其中，所述式(I)化合物的盐选自：
Figure BDA0002419577250000031
Figure BDA0002419577250000041
作为本发明的一种优选技术方案，“药学可接受的盐”表示处于健全医学判断的范围内、适用于与人类和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性反应等且具有相当合理的益处/风险比的盐，是本领域所熟知的，如文献：Berge et al.,J.Pharmacol Sci,66(1997),1-19,详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。
作为本发明的一种优选技术方案，本发明盐和或其溶剂化物呈现出“多晶型物(Polymorphs)”或“无定型(Amorphous)现象”被定义为对于相同的化学分子有至少两种不同的结晶排列的可能性。
本发明所使用的术语“多晶型”“多晶型物(polymorphs)”、“晶体变化形式(crystalmodification)”、“晶形(crystal form)”、“结晶变化形式(crystallinemodification)”、“多晶型形式”和“结晶形式(crystalline form)”被理解为是同义的，在本发明中是化合物或化合物的酸加成盐或碱加成盐固体晶体形式，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。
作为本发明的一种优选技术方案，进一步提供了所述盐的制备方法，包括：
将式(I)所示化合物加入溶剂中，所述溶剂选自卤代烃类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷，所述酮类溶剂优选丙酮，所述腈类溶剂优选乙腈，加入酸或者碱成盐，然后挥发去除有机溶剂，进一步包括析晶的方法，所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
作为本发明的一种优选技术方案，其中所述方法中的酸为无机酸或有机酸，其中，无机酸盐选自盐酸、硫酸、硫酸氢、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、碳酸、碳酸氢、亚硫酸、亚硫酸氢、焦硫酸、磷酸一氢、磷酸二氢、高氯酸、过硫酸、半硫酸、重硫酸、硫氰酸、磷酸、焦磷酸盐或偏磷酸盐中的至少一种；有机酸盐选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、丙二酸、丁二酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、柠檬酸、4-硝基苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙炔酸、2-丁炔酸、2-羟基-乙烷磺酸、乙烯基乙酸、酒石酸、L-酒石酸、富马酸、羟乙基磺酸、马来酸、乳酸、乳糖酸、双羟萘酸、水杨酸、半乳糖二酸、葡庚糖酸、扁桃酸、1,2-乙烷基二磺酸、2-萘磺酸、草酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、丁炔-1,4-二酸、己炔-1,6-二酸、羟基乙酸、藻酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、天冬氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸、L-谷氨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、乙酰乙酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、硼酸、氯代苯甲酸、樟脑酸、衣康酸、樟脑磺酸、左旋樟脑磺酸、甲基苯甲酸、二硝基苯甲酸、氨基磺酸、乳糖醛酸、半乳糖醛酸、环戊基丙酸、十二烷基硫酸、丙烯酸、环戊烷丙酸、甘油磷酸、甲氧基苯甲酸、二葡萄糖酸、葡萄糖酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、三甲基乙酸、葡糖醛酸、月桂酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、月桂基硫酸、2-乙酰氧基苯甲酸、烟酸、肉桂酸、油酸、棕榈酸、扑酸、果胶酸、苯二甲酸、戊二酸、羟基马来酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、3-羟基-2-萘甲酸、3-苯基丙酸、异丁酸、新戊酸、苦味酸、硬脂酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、海藻酸、4-乙酰氨基苯磺酸、葵酸、胆酸、辛酸、壬酸、环拉酸、酞酸、盐酸半胱氨酸、山梨酸、帕莫酸、粘酸、盐酸甘氨酸、萘二磺酸、二甲苯磺酸、二盐酸胱氨酸、十一酸、聚乙烯磺酸、磺基水杨酸、苯基丁酸、4-羟基丁酸、聚乙烯硫酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸或戊酸中的至少一种。
作为本发明的一种优选技术方案，其中所述方法中的碱选自锂、钠、钾、钙、镁、铝、铁、锌或铵中的至少一种；或甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、赖氨酸、精氨酸、L-精氨酸、组氨酸、L-组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸或鸟氨酸中的至少一种。
本发明进一步提供了前述(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(式I)的药学可接受盐的药物组合物，含有一种以上药学可接受的载体。
所述载体选自粘结剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂及调味剂。
可用的粘合剂包括但不限于：微晶纤维素，黄蓍胶，葡萄糖溶液，阿拉伯胶浆，明胶溶液，蔗糖和淀粉糊。
可用的润滑剂包括但不限于：滑石粉，淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸钙，石松(lycopodium)和硬脂酸。
可用的稀释剂包括但不限于：乳糖，蔗糖，淀粉，高岭土，盐，甘露醇和磷酸二钙。
可用的助流剂包括但不限于：胶体二氧化硅。
可用的崩解剂包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，褐藻酸，玉米淀粉，马铃薯淀粉，皂粘土，甲基纤维素，琼脂和羧甲基纤维素。
可用的着色剂包括但不限于：批准应用的水溶性FD染料和C染料，水溶性FD染料和C染料的混合物，以及水不溶性FD染料和C染料的氢氧化铝混悬液。
可用的甜味剂包括但不限于：蔗糖，乳糖，甘露醇，人工甜味剂(如甜蜜素(sodiumcyclamate)和糖精)，以及任意量的喷雾干燥香料。
可用的矫味剂包括但不限于：从植物(如水果)中提取的天然香料，口感良好的人工合成混合物(包括但不限于：薄荷，水杨酸甲酯)。
可用的湿润剂包括但不限于：丙二醇硬脂酸酯，去水山梨醇单油酸酯，二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚。
可用的镇吐包衣剂包括但不限于：脂肪酸，脂肪，蜡，虫胶，氨化虫胶和纤维素醋酸邻苯二甲酸酯。
可用的薄膜包衣剂包括但不限于：羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和纤维素醋酸邻苯二甲酸酯。
所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物制剂可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明进一步提供了前述(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(式I)的药学可接受盐的药物用途，所述用途优选为预防与抑制因子XIa有关的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自心血管疾病，优选血栓栓塞性疾病，更优选心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
(1)本发明提供了所示化合物的更合适药用的盐的形式。
(2)本发明所述化合物的盐具有良好的溶解性和安全性，适合药用使用。
具体实施方式
下面结合具体的实例对本发明作进一步详细说明，但不局限于此。
实施例1
式(I)所示化合物的制备(参考PCT/CN2017/099579中的方法制备)，合成路线如下：
Figure BDA0002419577250000071
第一步1-(4-氯-2-(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙酮1e
将2-溴-4-氯苯乙酮1c(1.27g，5.46mmol)、(2,5-二甲氧基吡啶-4-基)硼酸1d(1.0g，5.46mmol，采用专利申请“WO2015063093”公开的方法制备而得)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(230mg，0.32mmol)和碳酸钾(2.2g，16.38mmol)加入到25mL的1,4-二氧六环中，加毕，反应液加热至110℃，搅拌反应8小时。反应液自然冷却至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相分别用水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1e。MS m/z(ESI):292.3[M+1]
第二步4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1H)-酮1f
将1e(1.0g，3.43mmol)加入到10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入吡啶氢溴酸盐(3.30g，20.6mmol)，加毕，加热至105℃，搅拌反应3小时。向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相分别用水(50mL)，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物1f。MS m/z(ESI):276.3[M-1]
第三步2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯丙酸4b
将叔丁醇镁(701.62mg，7.2mmol)溶于250mL四氢呋喃中，再加入(R)-2-溴-3-苯丙酸(1649.77mg，7.2mmol，采用公知方法“Chemical Communications(Cambridge,UnitedKingdom),2014,50(88),13489-13491”制备而得)、叔丁醇钾(404.07mg，3.6mmol)和粗品化合物1f(1000mg，3.6mmol)，60℃条件下，反应16小时。反应液冷却至室温，滴加1M盐酸至反应液pH至2～3，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相制备(Gilson-281，洗脱体系：乙腈、水)纯化所得残余物，制得到标题化合物4b。MS m/z(ESI):426.4[M+1]
第四步4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸甲酯4d
依次将化合物4b(350mg，0.82mmol)、对氨基苯甲酸甲酯4c(39.23mg，0.26mmol，采用公知的方法“Chemical Communications(Cambridge,United Kingdom),2015,51(58),11705-11708”制备而得)和N,N-二异丙基乙胺(0.57mL，3.29mmol)溶于30mL乙酸乙酯中，再滴加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物的乙酸乙酯溶液(50％，1569mg，2.47mmol)，加毕，反应升温至60℃，搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂纯化所得残余物，得标题化合物4d。MS m/z(ESI):559.5[M+1]
第五步4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸4
将化合物4d(120mg，0.21mmol)溶于4mL四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(V/V＝3:1)，加入1.28mL 1M的氢氧化锂溶液，加毕，反应16小时。滴加10％盐酸至反应液pH至3～4，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相减压浓缩，用高效液相制备(Gilson-281，洗脱体系：乙腈，水)纯化所得残余物，制得到标题化合物4。
第六步(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(I)
将化合物4(900mg，1.65mmol)进行手性制备(分离条件：手性制备柱SuperchiralS-AD(Chiralway),2cm I.D.×25cm Length,5μm；流动相：二氧化碳:乙醇:二乙胺＝60:40:0.05，流速：50g/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(I)。MS m/z(ESI):545.4[M+1]。
手性HPLC分析:保留时间4.138分钟，手性纯度：98％(色谱柱：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.×25cm Length,5μm；流动相：乙醇/正己烷/三氟乙酸＝50/50/0.05(v/v/v))。
实施例2
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸钙盐的制备
Figure BDA0002419577250000091
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加氢氧化钠(48mg)的水(5.0mL)溶液，滴毕，室温反应1小时，加入氯化钙(29mg)的水(5.0mL)溶液，滴毕，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例3
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸镁盐的制备
Figure BDA0002419577250000092
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加氢氧化钠(48mg)的水(5.0mL)溶液，滴毕，室温反应1小时，加入氯化镁(35mg)的水(5.0mL)溶液，滴毕，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例4
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸钾盐的制备
Figure BDA0002419577250000101
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加氢氧化钾(60mg)的水(5.0mL)溶液，滴毕，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例5
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸钠盐的制备
Figure BDA0002419577250000102
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加氢氧化钠(48mg)的水(5.0mL)溶液，滴毕，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例6
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸甲胺盐的制备
Figure BDA0002419577250000103
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加甲胺(35mg)的水(5.0mL)溶液，滴毕，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例7
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸二甲胺盐一水合物的制备
Figure BDA0002419577250000111
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加二甲胺(52mg)的水(5.0mL)溶液，滴毕，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例8
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸N-甲基葡糖胺盐的制备
Figure BDA0002419577250000112
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加N-甲基葡糖胺(210mg)的水(5.0mL)溶液，滴毕，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例9
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸·盐酸盐的制备
Figure BDA0002419577250000121
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加盐酸乙腈溶液(0.635mL，3.11mol/L)，滴毕，再滴加乙腈(4.0mL)，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例10
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸·硫酸盐的制备
Figure BDA0002419577250000122
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加硫酸(24.7mg，质量百分比为98％)与乙腈(0.5mL)的混合液，滴毕，再滴加乙腈(4.0mL)，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例11
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸·马来酸盐的制备
Figure BDA0002419577250000123
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加马来酸(28mg)的乙腈(5.0mL)溶液，滴毕，再滴加乙腈(4.0mL)，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例12
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸·柠檬酸盐的制备
Figure BDA0002419577250000131
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加柠檬酸一水合物(51mg)的乙腈(5.0mL)溶液，滴毕，再滴加乙腈(4.0mL)，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例13
(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸·硝酸盐的制备
Figure BDA0002419577250000132
将化合物(S)-4-(2-(4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲酸(272mg)加入到乙腈(5.0mL)中，室温滴加硝酸(38.0mg，质量百分比为65％)和乙腈(0.5mL)的混合溶液，滴毕，再滴加乙腈(4.0mL)，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到固体化合物，通过元素分析确定为所述结构式的化合物。
实施例14水溶性实验
根据《中国药典》2010版第二部附录项目与要求项下十五(2)的指导，以实施例1-13的固体化合物和实施例1获得的产物在同等条件下进行水溶性实验，实验结果表明，本发明的盐的溶解度是现有技术碱的溶解度的3倍以上，部分盐的溶解度提高了10倍以上。
前述实施例为本发明的优选实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐，其特征在于，所述衍生物如式(I)所示：
Figure FDA0002419577240000011
所述衍生物与酸或碱加成盐，得到所述化合物的酸盐或者碱盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述的酸盐为无机酸盐或有机酸盐，其中，无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐或偏磷酸盐中的至少一种；有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、帕莫酸盐、粘酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或戊酸盐中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，所述的碱盐选自锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、锌盐或铵盐中的至少一种；或甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、赖氨酸、精氨酸、L-精氨酸、组氨酸、L-组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸或鸟氨酸盐中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的盐，其特征在于，其中所述的盐为单盐或者复盐，单盐为所述衍生物和盐的摩尔比为1：1，所述复盐是指所述衍生物和盐的摩尔比为1：4-4：1，优选1：2、1：3：1：4，或者4：1、3：1、2：1。
5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的盐，其特征在于，其中所述的盐为溶剂化物，所示溶剂优选为水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基-叔-丁基醚、乙腈、甲苯、二氯甲烷，所述溶剂在化合物中的摩尔数为0-10的数值，优选为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10。
6.根据权利要求1-5任一权利要求所述的盐，其特征在于，所述盐选自：
Figure FDA0002419577240000021
Figure FDA0002419577240000031
7.根据权利要求1-6任一权利要求所述的盐，其特征在于，所述盐和/或其溶剂化物的物理形态为多晶型物(Polymorphs)或无定型(Amorphous)，或者为其混合物。
8.一种权利要求1-7任一权利要求所述的氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐的制备方法，其特征在于，包括：将式(I)所示化合物加入溶剂中，所述溶剂选自卤代烃类溶剂、酮类溶剂或腈类溶剂，所述卤代烃类溶剂优选二氯甲烷，所述酮类溶剂优选丙酮，所述腈类溶剂优选乙腈，加入酸或者碱成盐，然后挥发去除有机溶剂，进一步包括析晶的方法，所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。
9.一种权利要求1-7任一权利要求所述的氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐的药物组合物，其特征在于，含有所述盐和一种以上药学可接受的载体；
所述载体选自粘结剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂及调味剂。
可用的粘合剂包括但不限于：微晶纤维素，黄蓍胶，葡萄糖溶液，阿拉伯胶浆，明胶溶液，蔗糖和淀粉糊；
可用的润滑剂包括但不限于：滑石粉，淀粉，硬脂酸镁，硬脂酸钙，石松(lycopodium)和硬脂酸；
可用的稀释剂包括但不限于：乳糖，蔗糖，淀粉，高岭土，盐，甘露醇和磷酸二钙；
可用的助流剂包括但不限于：胶体二氧化硅；
可用的崩解剂包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，褐藻酸，玉米淀粉，马铃薯淀粉，皂粘土，甲基纤维素，琼脂和羧甲基纤维素；
可用的着色剂包括但不限于：批准应用的水溶性FD染料和C染料，水溶性FD染料和C染料的混合物，以及水不溶性FD染料和C染料的氢氧化铝混悬液；
可用的甜味剂包括但不限于：蔗糖，乳糖，甘露醇，人工甜味剂(如甜蜜素(sodiumcyclamate)和糖精)，以及任意量的喷雾干燥香料；
可用的矫味剂包括但不限于：从植物(如水果)中提取的天然香料，口感良好的人工合成混合物(包括但不限于：薄荷，水杨酸甲酯)；
可用的湿润剂包括但不限于：丙二醇硬脂酸酯，去水山梨醇单油酸酯，二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二烷基醚；
可用的镇吐包衣剂包括但不限于：脂肪酸，脂肪，蜡，虫胶，氨化虫胶和纤维素醋酸邻苯二甲酸酯；
可用的薄膜包衣剂包括但不限于：羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和纤维素醋酸邻苯二甲酸酯；
所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等；
也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。
10.一种权利要求1-7任一权利要求所述的氧代吡啶酰胺类衍生物的药学可接受盐的药物用途，所述用途优选为预防与抑制因子XIa有关的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自心血管疾病，优选血栓栓塞性疾病，更优选心肌梗塞、心绞痛、血管成型术或主动脉冠状动脉分流术后的再阻塞和再狭窄、弥散性血管内凝血、中风、短暂的局部缺血发作、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
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