CN117137995A - 一种治疗痤疮的联合用药物 - Google Patents

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周勤梅
余倩
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Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
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Abstract

本发明公开了一种治疗痤疮的联合用药物，它含有用于同时或者分别给药的白及茋类成分和广藿香油。本发明通过特定比例的白及茋类成分和广藿香油联用，显著抑制痤疮丙酸杆菌和痤疮炎症，从而起到治疗痤疮的作用，且效果优于白及茋类成分和广藿香油任一单用，比目前普遍使用的阿达帕林凝胶疗效更好，起到了协同增效的作用，具备实际推广应用价值。

Description

一种治疗痤疮的联合用药物
技术领域
本发明具体涉及一种治疗痤疮的联合用药物。
背景技术
痤疮是毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病，主要影响面部、背部及胸部，其特征是形成粉刺、炎症性丘疹、脓疱、结节或囊肿，严重形式的痤疮会导致毁容和疤痕，导致情绪困扰和生活质量下降。现代医学认为痤疮的发病机制与皮脂腺皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管角化异常、皮肤微生物组失衡以及炎症介质的释放等有关。痤疮丙酸杆菌作为造成痤疮的主要病原菌，寄居在皮肤的毛囊和皮脂腺中，具有调节角质形成细胞增殖的能力，分泌参与皮脂降解(脂肪酶)和组织损伤(透明质酸酶)的毒力酶，并通过激活角质形成细胞、皮脂细胞和单核细胞产生促炎细胞因子，从而引发或加重炎症反应。目前，常用的抗痤疮药物包括维甲酸类、抗生素、过氧化苯甲酰、水杨酸和激素等，而这些药物会产生不同程度的不良反应，如皮肤刺激、皮肤干燥、器官损伤以及细菌耐药性。
中医认为痤疮属于“面疱”“肺风粉刺”的范畴，在治疗痤疮方面具有独特优势，具有不良反应小，复发率低，疗效持久的特点。白及为兰科植物白及Bletilla striata(Thunb.)Reichb.f.的干燥块茎，具有收敛止血、消肿生肌的功效，在《千金翼方》、《太平圣惠方》、《鲁府禁方》等中记载了其“增白、消粉刺、悦泽”的临床应用，在治疗皮肤病方面有一定的疗效。现代研究表明白及的茋类成分(联苄类和菲类)是白及的重要活性成分之一，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理活性，在美容护肤方面具有较好的开发价值。广藿香油是广藿香的主要活性成分，具有抗炎、抗菌、抗氧化等多种药理活性，被广泛用于制造肥皂、香水、身体乳液和洗涤剂。有研究显示，广藿香精油能有效控制溃疡、皮肤撕裂、皮肤擦伤和压疮患者的皮肤感染和异味以及缩短愈合时间，还可维持紫外线照射皮肤的结构完整性，并防止光老化和皮肤病变复发。目前白及茋类成分的研究多集中在抗肿瘤上，且尚未见有白及茋类与广藿香油药物组合在治疗痤疮方面的相关研究和报道。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了白及茋类成分联合广藿香油在制备治疗痤疮的药物中的用途；
进一步地，所述白及茋类成分是白及的乙醇提取物采用柱色谱法纯化后的物质；
所述广藿香油是广藿香采用水蒸气蒸馏法提取的有机物质。
进一步地，所述白及茋类成分是白及的65％乙醇提取物，上样于层析柱，经95％乙醇洗脱的洗脱液浓缩而成的物质。
更进一步地，所述层析柱优选聚酰胺柱。
进一步地，所述药物是抑制痤疮炎症的药物。
进一步地，所述药物是抑制痤疮丙酸杆菌的药物。
进一步地，所述白及茋类成分和广藿香油的质量比为1～2：1～2，优选2：1。
本发明还提供了一种治疗痤疮的联合用药物，它含有用于同时或者分别给药的白及茋类成分和广藿香油。
进一步地，所述白及茋类成分和广藿香油的质量比为1～2：1～2。
更进一步地，所述白及茋类成分和广藿香油的质量比为2：1。
本发明还提供了一种治疗痤疮的组合物，它是以白及茋类成分和广藿香油为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的口服制剂。
进一步地，其特征在所述白及茋类成分和广藿香油的质量比为1～2：1～2。
更进一步地，所述白及茋类成分和广藿香油的质量比为2：1。
更进一步地，所述口服制剂为颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂或溶液剂。
本发明最后提供了一种前述组合物的制备方法，它包括如下步骤：
按配比称取白及茋类成分和广藿香油，再加入药学上常用的辅料或辅助性成分，混匀，即得。
本发明治疗痤疮的联合用药物，通过特定比例的白及茋类成分和广藿香油联用，显著抑制痤疮丙酸杆菌和痤疮炎症，从而起到治疗痤疮的作用，且效果优于白及茋类成分和广藿香油任一单用，并且比目前普遍使用的阿达帕林凝胶疗效更好，起到了协同增效的作用，具备实际推广应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1白及茋类成分-广藿香油2:1对小鼠耳廓皮损改变的影响
图2白及茋类成分-广藿香油2:1对小鼠耳廓组织病理改变的影响(HE染色)
图3白及茋类成分-广藿香油2:1对痤疮丙酸杆菌生长的影响
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料和设备均可通过市售购买获得，其中白及、广藿香均购于四川省中药饮片有限责任公司
实施例1本发明药物组合物
①制备白及茋类成分
取白及药材打成粗粉，以8倍量的65％乙醇回流提取3次，每次1h，合并提取液上样于聚酰胺柱(80～120目，径高比1:5)，用6倍量柱体积95％乙醇洗脱，洗脱液浓缩即得白及茋类成分。以出膏率计算，茋类成分得率为0.4％。
②制备广藿香油
取广藿香不粉碎，不浸润，直接加水通过水蒸气蒸馏法提取8h，得油率为0.90％。
③药物制备
取质量比1:1的白及茋类成分和广藿香油混合，加入药学上可接受的辅料，即得。
实施例2本发明药物组合物
①制备白及茋类成分
同实施例1
②制备广藿香油
同实施例1
③药物制备
取质量比1:2的白及茋类成分和广藿香油混合，加入药学上可接受的辅料，即得。
实施例3本发明药物组合物
①制备白及茋类成分
同实施例1
②制备广藿香油
同实施例1
③药物制备
取质量比2：1的白及茋类成分和广藿香油混合，加入药学上可接受的辅料，即得。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1白及提取物、广藿香提取物及其不同比例组合的抗炎活性评价1实验材料
1.1动物
SPF级雄性KM小鼠88只，体质量(20±1)g，由成都达硕实验动物有限公司提供，实验动物生产许可证号SCXK(川)2020-030。动物饲养于温度20℃～25℃、相对湿度40％～70％的环境中，可自由饮水和进食。
1.2药物及试剂
白及水煎液(白及加8倍量水煎煮3次，每次提取2h，收集水煎液浓缩成的浸膏)、广藿香水煎液(广藿香加8倍量水煎煮3次，每次提取2h，收集水煎液浓缩成的浸膏)、白及茋类(按实施例1制备)、广藿香油(按实施例1制备)均由成都中医药大学化学实验室提供；复方醋酸地塞米松乳膏(湖北科田药业有限公司，批号：220505)；二甲苯(成都市科隆化学品有限公司，批号：2022012101)；聚乙二醇400(成都市科隆化学品有限公司，批号：2021110801)；羧甲基纤维素钠(上海源叶生物科技有限公司，批号：J07HS180136)。
1.3仪器
ME204E电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；UPH-II-20T纯水仪(四川优普超纯科技有限公司)；KQ5200DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。
2实验方法
2.1药物制备
称取适量白及水煎液、广藿香水煎液、白及水煎液：广藿香水煎液1:1组合，使用生理盐水溶解，加入羧甲基纤维素钠溶液基质，将药物与基质充分混匀，制得药物浓度为0.38％。称取适量白及茋类、广藿香油、白及茋类-广藿香油1:1组合、白及茋类-广藿香油1:2组合、白及茋类-广藿香油2:1组合，使用聚乙二醇400溶解药物，药物溶解后，加入羧甲基纤维素钠溶液基质，将药物与基质充分混匀，制得药物浓度为0.38％，同时制备不含药物的空白基质。
2.2分组、给药及造模
将88只SPF级KM小鼠按体质量随机分为11组：空白组、模型组、阳性组(复方醋酸地塞米松乳膏)、白及水煎液组、广藿香水煎液组、白及水煎液-广藿香水煎液1:1组、白及茋类组、广藿香油组、白及茋类-广藿香油1:1组、白及茋类-广藿香油1:2组、白及茋类-广藿香油2:1组，每组8只。空白组和模型组涂抹等体积空白基质，阳性组小鼠涂抹给药0.04mg/cm2·d，其余药物组小鼠涂抹给药0.34mg/cm2·d，2次/d，连续3d。第4天给药30min后，除空白组外，其余各组小鼠右耳涂抹40μL二甲苯，致炎30min后脱颈椎处死小鼠，剪下双耳，用直径8mm的打孔器取相同部位左右耳片，立即称重，记录小鼠左右耳片重量，并计算耳肿胀度及耳肿胀抑制率。耳肿胀度(mg)＝右耳片重量-左耳片重量，耳肿胀抑制率(％)＝(模型组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/模型组平均肿胀度×100％。
3、统计学方法
采用SPSS26.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，P<0.05表示差异具有统计学意义。
4、实验结果
与模型组比较，白及水煎液与广藿香水煎液无明显降低二甲苯所致小鼠的耳肿胀度，阳性组、白及茋类与广藿香油可明显降低二甲苯所致小鼠耳肿胀度(P<0.01)，可见，白及和广藿香的部位提取物抗炎作用优于水煎液。白及提取物与广藿香提取物按不同比例组合后抗炎效果优于单独使用，其中，白及茋类-广藿香油(1:1、1:2、2:1)组合可不同程度的降低二甲苯所致小鼠的耳肿胀度(P<0.01)，且耳肿胀抑制率由高到低排序：白及茋类-广藿香油2:1组>白及茋类-广藿香油1:2组>白及茋类-广藿香油1:1组，可见，白及茋类-广藿香油2:1组合抗炎效果较佳，具有显著性效果，为后续抗痤疮药效学研究奠定了基础，结果见表1。
表1白及与广藿香提取物及其不同比例对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(n＝8)
注：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01
试验例2：白及茋类与广藿香油2:1组合对小鼠痤疮炎症模型的作用研究1实验材料
1.1动物
SPF级雄性ICR小鼠60只，体质量(30±2)g，由成都达硕实验动物有限公司提供，实验动物生产许可证号SCXK(川)2020-030。动物饲养于温度20℃～25℃、相对湿度40％～70％的环境中，可自由饮水和进食。实验动物伦理批准号：2022-66。
1.2药物及试剂
白及茋类和广藿香油由成都中医药大学化学实验室提供；阿达帕林凝胶(武汉诺安药业有限公司，批号：20221103)；聚乙二醇400(成都市科隆化学品有限公司，批号：2021110801)；羧甲基纤维素钠(上海源叶生物科技有限公司，批号：J07HS180136)；小鼠IL-6细胞因子检测试剂盒(成都诺和生物科技有限公司，批号：MR230110，货号：R0204)；小鼠IFN-β、IL-18细胞因子检测试剂盒(成都诺和生物科技有限公司，批号：MR230110，货号：R0202)。
1.3仪器
HR40-ⅡA2超净台(青岛海尔生物医疗股份有限公司)；DH124L电热恒温培养箱(天津市泰斯特仪器有限公司)；ME204E电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；KQ5200DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；UPH-II-20T纯水仪(四川优普超纯科技有限公司)；Allegra X-30R离心机(BeckMan公司)。
2实验方法
2.1药物制备
按白及茋类-广藿香油2:1比例称取药物，先溶解于聚乙二醇400中，再加入羧甲基纤维素钠溶液基质，将药物与基质充分混匀，使白及茋类-广藿香油2:1组合的低、中、高剂量总浓度分别为0.19％、0.38％、0.75％，同时制备不含药物的空白基质。
2.2分组、造模及给药
将60只SPF级雄性ICR小鼠按体质量随机分为6组：空白组、模型组、阳性组(阿达帕林凝胶)、白及茋类-广藿香油2:1组合低、中、高剂量组，每组10只。除空白组小鼠右耳皮内注射20μL生理盐水外，其余各组小鼠右耳廓皮内注射20μL痤疮丙酸杆菌菌液，1次/d，连续造模5d，发现小鼠右耳廓明显红肿增厚，部分脱屑结痂，说明小鼠痤疮模型构建成功。空白组和模型组涂抹空白基质、阳性组涂抹给药0.06mg/cm2·d、低剂量组涂抹给药0.17mg/cm2·d、中剂量组涂抹给药0.34mg/cm2·d、高剂量组涂抹给药0.68mg/cm2·d，2次/d，连续7d。
2.3标本采集
于末次给药后禁食不禁水24h，眼眶取血，4℃条件下3500rpm离心15min，收集血清。眼眶取血完毕后，剪取各组小鼠右耳组织，其中一部分右耳组织样本固定于4％多聚甲醛中，余下右耳组织保存于-80℃冰箱备用。
2.4小鼠右耳廓皮损变化
肉眼观察各组小鼠右耳廓皮肤炎症、红肿情况，利用游标卡尺测量造模前后及给药治疗后小鼠右耳廓厚度，并计算耳廓肿胀度，耳廓肿胀度(mm)＝末次给药后耳廓厚度-造模前耳廓厚度。
2.5小鼠右耳廓组织病理学观察
将固定于4％多聚甲醛中的右耳组织样本进行脱水、包埋、切片和苏木精-伊红染色，显微镜镜检，图像采集分析。
2.6小鼠血清IL-6、IL-18、IFN-β含量变化
采用流式荧光法测定各组小鼠血清IL-6、IL-18、IFN-β含量，实验严格按照试剂盒说明书进行。
3统计学方法
采用SPSS26.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，P<0.05表示差异具有统计学意义。
4实验结果
4.1肉眼观察各组小鼠右耳廓皮损变化
空白组小鼠右耳廓皮肤颜色淡粉，质地柔软光滑，毛细血管清晰可见；模型组小鼠右耳廓明显红肿，质地干燥粗糙、脱屑结痂；与模型组比较，阳性组、白及茋类-广藿香油2:1组合的低、中、高剂量组小鼠右耳廓红肿均得到明显改善，质地较柔软光滑，毛细血管较清晰，结果见图1。
4.2各组小鼠右耳廓厚度变化及耳廓肿胀率
造模结束后，与空白组比较，模型组及给药组小鼠耳廓厚度均明显升高(P<0.01)。给药结束后，与模型组比较，阳性组、白及茋类-广藿香油2:1组合低、中、高剂量组可不同程度改善小鼠耳廓厚度及肿胀度(P<0.01)，结果见表2。
表2白及茋类-广藿香油2:1对小鼠耳廓厚度的影响(n＝10)
注：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。
4.3各组小鼠耳廓病理变化情况
空白组小鼠耳廓组织皮肤表皮层、真皮层及皮下组织结构正常，真皮层内丰富的毛囊和皮脂腺，未见有明显病理损伤改变；模型组耳廓组织皮肤结构破坏，表皮层增厚，局部皮肤缺损，皮下组织大范围坏死，大量炎性细胞浸润；与模型组比较，阳性组、白及茋类-广藿香油2:1组合的低、中、高剂量组小鼠耳廓组织病理损伤减轻，皮肤表皮、真皮层结构可辨，真皮及皮下组织内炎性细胞浸润减少，HE染色结果见图2。
4.4各组小鼠血清IL-6、IL-18、IFN-β含量
与空白组比较，模型组小鼠血清IL-6、IL-18、IFN-β含量均明显升高(P<0.05)；与模型组比较，阳性组、白及茋类-广藿香油2:1组合低、中、高剂量组小鼠血清IL-6、IL-18、IFN-β含量均明显下降(P<0.05)，结果见表3。
表3白及茋类-广藿香油2:1对小鼠血清IL-6、IL-18、IFN-β含量的影响(n＝10)
注：与空白组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。
试验例3：白及茋类与广藿香油2:1组合对痤疮丙酸杆菌的抑制作用
1实验材料
1.1药物及试剂
白及茋类、广藿香油均由成都中医药大学化学实验室提供；痤疮丙酸杆菌(ATCC11827)购自于广东省微生物菌种保藏中心；AnaeroPack-Anaero厌氧产气袋(日本三菱瓦斯化学株式会社，批号：2088LJ-1)；脑心浸出液(BHI)肉汤培养基(北京索莱宝科技有限公司，批号：510V031)；琼脂粉(北京索莱宝科技有限公司，批号：507V021)；二甲基亚砜(DMSO)(成都市科隆化学品有限公司，批号：2022051301)；氯化三苯四氮唑(TTC)(Sigma-Aldrich公司，批号：BCCH3368)。
1.2仪器
DH124L电热恒温培养箱(天津市泰斯特仪器有限公司)；HR40-ⅡA2超净台(青岛海尔生物医疗股份有限公司)；ME204E电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；UPH-II-20T纯水仪(四川优普超纯科技有限公司)；BCD-190WDPT冰箱(青岛海尔电冰箱有限公司)；GR85DA高压灭菌锅(致微仪器有限公司)；SpectraMax ABS Plus酶标仪(上海美谷分子仪器有限公司)。
2实验方法
2.1菌液配制
痤疮丙酸杆菌在BHI琼脂平板上37℃厌氧培养48h。使用前，挑取适量菌落用生理盐水调整细菌浓度至0.5麦氏浊度(1.5×108CFU/mL)。
2.2最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)的测定
参考临床和实验室标准协会(CLSI)的方法，采用96孔板微量肉汤稀释法测定白及提取物、广藿香提取物及不同比例组合对座疮丙酸杆菌的MIC。96孔板每孔加入100μL BHI液体培养基，于第1列每孔加入100μL已稀释的提取物药液，充分混匀，二倍稀释至第9列，第1～11例每孔加入100μL痤疮丙酸杆菌菌液(浓度为1.5×106CFU/mL)，第12列补充100μLBHI液体培养基，其中第10列为0.2％DMSO溶剂对照，第11列为阳性对照，第12列为阴性对照。37℃厌氧培养48h后，每孔加入30μL 0.5％TTC溶液，孵育90min，肉眼直接观察，未变红的最低药物浓度孔为MIC。取出未变红孔中的液体接种至BHI琼脂平板上，37℃厌氧培养48h，无细菌生长的最低药物浓度为MBC。
2.3白及茋类与广藿香油2:1组合对细菌生长曲线的影响
白及茋类与广藿香油2:1组合后加入BHI液体培养基中，并在96孔板中进行二倍稀释，得到每孔含100μL不同浓度的含药培养基，加入100μL痤疮丙酸杆菌菌液(浓度为1.5×106CFU/mL)，使药物终浓度分别为1/4MIC、1/2MIC、MIC、2MIC，同时设置不同浓度的药液对照组，培养基对照组，溶剂对照组(DMSO终浓度小于0.05％)，37℃厌氧条件下培养，每间隔4小时，在600nm处测定一次吸光度值，直至72小时。
3实验结果
3.1MIC与MBC
白及茋类-广藿香油2:1组合的MIC和MBC分别为23.43μg/mL、93.75μg/mL。
3.2白及茋类与广藿香油2:1组合对细菌生长曲线的影响
空白组生长曲线呈S型，不同浓度药物作用下菌落生长缓慢或受到抑制。通过细菌生长曲线进一步证实白及茋类与广藿香油组合对痤疮丙酸杆菌具有较好的抑制作用，结果见图3。
综上，本发明治疗痤疮的联合用药物，以特定比例的白及茋类和广藿香油联用，显著抑制痤疮丙酸杆菌和痤疮炎症，从而起到治疗痤疮的作用，且效果优于白及茋类和广藿香油任一单用，并且比目前普遍使用的阿达帕林凝胶疗效更好，起到了协同增效的作用。

Claims (10)

1.白及茋类成分联合广藿香油在制备治疗痤疮的药物中的用途，其特征在于：所述白及茋类成分是白及的乙醇提取物采用柱色谱法纯化后的物质；
所述广藿香油是广藿香采用水蒸气蒸馏法提取的有机物质。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是抑制痤疮炎症和/或痤疮丙酸杆菌的药物。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述白及茋类成分和广藿香油的质量比为1～2：1～2，优选2：1。
4.根据权利要求1～3任一项所述的用途，其特征在于：所述白及茋类成分是白及的65％乙醇提取物，上样于层析柱，经95％乙醇洗脱的洗脱液浓缩而成的物质；所述层析柱优选聚酰胺柱。
5.一种治疗痤疮的联合用药物，其特征在于：它含有用于同时或者分别给药的白及茋类成分和广藿香油。
6.根据权利要求5所述的联合用药物，其特征在于：所述白及茋类成分和广藿香油的质量比为1～2：1～2，优选2：1。
7.一种治疗痤疮的组合物，其特征在于：它是以白及茋类成分和广藿香油为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的口服制剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在所述白及茋类成分和广藿香油的质量比为1～2：1～2，优选2：1。
9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述口服制剂为颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂或溶液剂。
10.权利要求7～9任一项所述组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
按配比称取白及茋类成分和广藿香油，再加入药学上常用的辅料或辅助性成分，混匀，即得。
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