CN117136075A - 透明质酸cbd缀合物的制备 - Google Patents
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Abstract
本文提供了一种分子结构，其包含单链透明质酸部分和与其连接的多个可释放的大麻二酚部分，以及使用该分子结构护理皮肤状况的用途和方法。
Description
相关申请
本申请根据35 USC§119(e)要求2021年2月4日提交的美国临时专利申请63/145,598的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域和背景技术
本发明在其一些实施方式中涉及化妆品，更具体地但不排他地，涉及基于由作为药物递送载体的透明质酸(HA)携带的多个可释放的大麻二酚(CBD)部分的分子结构，及其用途。
透明质酸(HA)，是一种天然存在的糖胺聚糖(GAG)，在治愈各种皮肤状况(skincondition)中起着关键作用。HA的天然分子大小范围为100Da至10,000,000Da。HA与组织的水稳态、通过空间排斥现象调节其他物质的渗透性以及关节的润滑有关。HA还与细胞外基质中的蛋白质、细胞表面的蛋白质以及细胞胞质溶胶中的蛋白质特异性结合，从而在软骨基质稳定、细胞运动、生长因子作用、形态发生和胚胎发育以及炎症中发挥作用。未修饰的HA在药物递送和外科手术中具有许多重要的应用。例如，它被用作眼部药物递送的佐剂。此外，HA在粘液外科、粘液补充和伤口愈合等领域具有重要的应用。HA也是可用于药物递送、组织工程和粘液补充的生物相容的和生物可裂解的聚合物的基石。
大麻二酚(CBD)是1940年发现的一种植物大麻素，是大麻植物中一百多种已识别出的大麻素之一，高达植物提取物的40％。截至2019年，CBD的临床研究包括与焦虑、认知、运动障碍、疼痛、抗微生物和抗真菌活性以及其他医学和美容状况有关的研究。
大麻二酚可通过多种方式服用，包括通过吸入大麻烟雾或蒸汽、以气雾剂形式喷到脸颊、口服以及经皮和皮下施用方式。它可以以仅含有CBD作为活性成分(不包括四氢大麻酚[THC]或萜烯)的CBD油、以CBD为主的大麻提取物油、胶囊、干大麻或处方液体溶液的形式提供。CBD没有THC那样的精神活性，如果两者都存在的话，可能会改变THC对身体的影响。
在美国，大麻二酚药物Epidiolex于2018年获得食品药品监督管理局批准，用于治疗两种癫痫疾病。由于大麻在美国属于附表一(Schedule I)管制物质，根据联邦法律，其他CBD制剂用于医疗用途或用作膳食补充剂或其他食品的成分仍然是非法的。
美国专利US8,293,786描述了大麻二酚前药、制备大麻二酚前药的方法、包含大麻二酚前药的制剂和使用大麻二酚的方法，包括经皮或局部施用大麻二酚前药以治疗和预防疾病和/或病症。
公开号为US2015024599的美国专利申请公开了一种用于皮肤应用的抗衰老组合物，其包含大麻二酚麻油、川芎提取物、蒙多草提取物、中国毛地黄提取物、雌花参提取物(female and panax ginseng extract)、龙血竭(dragon's blood resin)、麦冬根和霍霍巴油。该文献还公开了其它活性成分，其可能包括甘草、黄芪、牡丹、桑皮提取物、龙眼果、野生三色堇、玫瑰籽粉(rose canina seed powder)和何首乌，而所有组合物都与其它成分一起配制，用作清洁剂、润肤露、精华液(serum)、凝胶面膜、眼霜、爽肤水或去角质剂。
国际专利申请WO2017203529提供了包含大麻二酚(CBD)或其衍生物与透明质酸或其盐的组合的组合物；磷脂和任选的载体，使用该组合物治疗炎性关节疾病或与这些疾病相关的疼痛或炎症的方法，以及它们的制备方法。
国际专利申请WO2018011808提供了自乳化、高浓度和高剂量的大麻素组合物和制剂，以改善大麻素和标准化的大麻提取物对患者的施用。
另外的现有技术文献包括公开号为US20140302148、US20160374958、US20170044092、US20190111093和US20190166903的美国专利申请。
发明内容
本公开提供了一类基于携带多个可释放大麻二酚(CBD)部分副本的单链透明质酸(HA)的药物递送分子结构。
因此，根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种分子结构，其包含透明质酸(HA)部分和经由生物可裂解的连接部分连接到其上的多个大麻二酚(CBD)部分。
在一些实施方式中，该结构包括至少两种不同类型的生物可裂解的连接部分。
在一些实施方式中，生物可裂解的连接部分选自由酰胺、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、磺酰胺和磷酸酯所组成的组。
在一些实施方式中，HA部分是单链HA部分。
在一些实施方式中，本文提供的结构的特征是平均CBD负载至少为5wt％。
根据本发明的一些实施方式的另一方面，提供了一种化妆品组合物，其包含本文提供的分子结构作为活性成分，以及化妆品可接受的载体。
在一些实施方式中，本文提供的化妆品组合物被包装在包装材料中，其在包装材料中并通过包装材料上的印刷品被识别，用于护理(treatment)皮肤状况。
根据本发明的一些实施方式的另一方面，提供了本文提供的分子结构在制备化妆品组合物中的用途。
在一些实施方式中，所述化妆品组合物被识别用于护理皮肤状况。
根据本发明的一些实施方式的另一方面，提供了一种护理有需要的对象的皮肤状况的方法，所述方法通过向对象施用有效量的本文提供的分子结构或本文提供的化妆品组合物来实现。
在一些实施方式中，所述皮肤状况选自由黄褐斑、皮肤增白、色素沉着(hyperpigmentation)、查德韦克氏征(Chadwick’s sign)、白纹(Linea alba)、会阴缝(perineal raphe)、痤疮疤痕(痘印)(acne scarring)、痤疮(acne)、肝斑、手术疤痕、妊娠纹和脱发所组成的组。
根据本发明的一些实施方式的另一方面，提供了一种制备本文提供的分子结构的方法，其包括使CBD与单链HA反应从而获得分子结构。
在一些实施方式中，该方法还包括，在反应之前，对CBD中的至少一个官能团进行修饰，从而获得反应性CBD，随后使反应性CBD与单链HA反应，从而获得分子结构。
在一些实施方式中，该方法还包括，在反应之前，对HA中的至少一个官能团进行修饰，从而获得反应性HA，随后使反应性HA与CBD反应，从而获得分子结构。
在一些实施方式中，该方法还包括，在反应之前，对CBD中的至少一个官能团进行修饰，从而获得反应性CBD；对HA中的至少一个官能团进行修饰，从而获得反应性HA；随后使反应性HA与反应性CBD反应，从而获得分子结构。
如本文所用，术语“约(about)”是指±10％。
术语“包括(comprises、comprising、includes、including)”、“具有(having)”及其同源词(conjugates)意为“包括但不限于”。
术语“由……组成(consisting of)”是为“包括并限于”。
术语“基本上由……组成(consisting essentially of)”意为组合物、方法或结构可包括另外的成分、步骤和/或部分，但前提是另外的成分、步骤和/或部分不会实质性地改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特性。
如本文所用，在某种物质的上下文中，短语“基本上不含(substantially devoidof和/或essentially devoid of)”是指完全不含这种物质的组合物，或者包括少于组合物总重量或体积的约5％、1％、0.5％或0.1％的物质的组合物。或者，在工艺、方法、性质或特性的上下文中，短语“基本上不含”是指完全没有特定工艺/方法步骤、或特定性质或特定特性的工艺、组合物、结构或制品，或是指与给定的标准工艺/方法相比，其中特定工艺/方法步骤以小于约5％、1％、0.5％或0.1％进行的工艺/方法，或是指与给定的标准相比，以小于约5％、1％、0.5％或0.1％进行的性质或特征。
当应用于物体或组合物的原始性质，或所期望的性质，或所赋予的性质时，如本文所用，术语“基本上保持”是指该性质在经处理的物体或组合物中的改变不超过20％、10％或5％。
术语“示例性的”在本文中用于表示“用作示例、实例或说明”。被描述为“示例性的”的任何实施方式不一定被解释为比其它实施方式优选或有利和/或排除来自其它实施方式的特征的结合。
词语“可选地”或“替代地”在本文中用于表示“在一些实施方式中提供而在其它实施方式中不提供”。本发明的任何特定实施方式可以包括多个“可选”特征，除非这些特征冲突。
如本文所使用，单数形式“一个(a、an)”和“所述(the)”包括复数，除非上下文另有明确的指示。例如，术语“一种化合物(a compound)”或“至少一种化合物(at least onecompound)”可以包括多种化合物，包括其混合物。
在整个申请中，本发明的各个实施方式可以以范围的形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应当被解释为对本发明的范围的不可改变的限制。因此，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，对诸如1至6的范围的描述应当被认为已经具体公开了子范围，诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。不管范围的宽度如何，都适用。
每当本文指出数值范围时，意为包括在所指出的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。表述“第一指示数和第二指示数之间的范围”和“从第一指示数到第二指示数的范围”在本文中可互换使用，意为包括第一指示数字和第二指示数字以及它们之间的所有数和整数。
如本文所用，术语“工艺(process)”和“方法(method)”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业人员已知的或者容易从已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
除非另有限定，否则本文中使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管可以在本发明的实施方式的实践或测试中使用与本文描述的那些类似或等同的方法和材料，但是下面描述了示例性方法和/或材料。如有冲突，以专利说明书(包括限定)为准。此外，这些材料、方法和实施例仅是说明性的，并不意味着必须是限制性的。
具体实施方式
本发明在其一些实施方式中涉及化妆品，更具体地但不排他地，涉及基于由作为药物递送载体的透明质酸(HA)携带的多个且可释放的大麻二酚(CBD)部分的分子结构，及其用途。
在详细解释本发明的至少一个实施方式之前，应理解，本发明在其应用中不一定限于以下描述中阐述的细节或通过实施例举例说明的细节。本公开旨在涵盖其他实施方式或以各种方式实践或实现。
在构思本发明的同时，本发明人设想了一种基于单链HA的分子结构作为药物递送平台，其经过化学修饰以携带可释放CBD部分的多个拷贝，通过生物可裂解的连接部分连接到HA链。HA本身通过其反应性官能团进行多种化学修饰，并且可以用作单链多糖。
根据一些实施方式，本发明人设想了一种分子结构，该分子结构包括单链HA部分，其带有至少一个CBD部分，该CBD部分通过生物可裂解的连接体(也称为生物可裂解部分)连接到HA上，从而使HA成为药物递送载体。因此，分子结构的要点是一种独特的大分子，本质上具有HA的物理机械和生化性质，具有一个或多个通过可裂解连接体连接的CBD部分，可用于靶向身体部位，例如皮肤，而在生物裂解后，在期望的部位释放CBD。
分子结构：
因此，根据本发明的一些实施方式，提供了一种分子结构，其包含透明质酸链(在本文中被称为HA部分)，和经由可生物可裂解的连接部分与单链HA连接的多个CBD部分。在一些实施方式中，分子结构不含交联的HA链，并且基本上由单链HA部分组成。
通常，本文提供的分子结构包含三个结构元件：透明质酸链、连接于其上的多个CBD部分，以及连接前两个元件的生物可裂解的连接部分。如本文所用，术语“部分”和“残基”可互换使用，描述分子的一部分，并且通常是其主要部分，或属于特定功能的原子团。术语“部分”和“残基”用于指这些元素(elements)的结合形式。在本发明的上下文中，这些术语用于指例如共价结合形式的CBD分子，作为分子结构的一部分；在该实施例中，当将CBD部分连接到分子结构的生物可裂解的连接部分被裂解时，CBD分子或其前体基本不从分子结构中释放出来。
透明质酸在下面的方案1中给出，CBD在下面的方案2中给出，并且两者都显示了可用于形成生物可裂解的连接部分的潜在官能团。
方案1
方案2
方案1和2分别显示了HA和CBD中的官能团，它们可用于系结和形成可生物可裂解的部分。以下列出了示例性缀合选择选项的列表：
HA中的羧基被称为基团A。
HA中的N-乙酰胺基团称为基团B。
HA中的甲醇基基团(methanolyl group)称为基团C。
CBD中的任何一个羟基称为基团E。
CBD中的丙烯-2-基称为基团F。
在本文提供的分子结构中，HA中的基团A-C与CBD中的基团E和F的任何组合形成可生物可裂解的连接部分。
示例性的生物可裂解的部分包括，但不限于：
生物可裂解的酯部分，通过经由基团E(羟基)和基团A(羧基)将CBD连接至HA而形成；
生物可裂解的酯或醚部分，通过经由基团E(羟基)和基团C(甲醇基)将CBD连接至HA而形成；
生物可裂解的碳酸酯部分，通过经由基团E(羟基)和基团A(羧基)将CBD连接至HA而形成；
生物可裂解的碳酸酯部分，通过经由基团E(羟基)和基团C(甲醇基)将CBD连接至HA上而形成；
生物可裂解的氨基甲酸酯部分，通过经由基团E(羟基)和基团A(羧基)将CBD连接至HA而形成；
生物可裂解的氨基甲酸酯部分，通过经由基团E(羟基)和基团C(甲醇基)将CBD连接至HA上而形成；
生物可裂解的硫代氨基甲酸酯(thiocarbamate)部分，通过经由基团E(羟基)和基团A(羧基)将CBD连接至HA而形成；
生物可裂解的硫代氨基甲酸酯部分，通过经由基团E(羟基)和基团C(甲醇基)将CBD连接至HA而形成；
生物可裂解的磺酰胺部分，通过经由基团E(羟基)和基团A(羧基)将CBD连接至HA而形成；
生物可裂解的磺酰胺部分，通过经由基团E(羟基)和基团C(甲醇基)将CBD连接至HA而形成；
生物可裂解的磷酸酯部分，通过经由基团E(羟基)和基团A(羧基)将CBD连接至HA而形成；
生物可裂解的磷酸酯部分，通过经由基团E(羟基)和基团A(羧基)将CBD连接至HA而形成。
在一些实施方式中，分子结构还能够释放CBD的前体，其通常被称为CBD的前药。术语“前药”是指在体内转化成生物活性剂(活性母体药物)的试剂。实质上，本文所呈现的整个分子结构构成了前药的形式，因为CBD部分(其经设计以可控方式作为生物活性剂释放)与其连接。前药通常用于促进和/或靶向母体药物的施用。例如，它们可以通过口服施用而被生物利用，而母体药物则不能。与药物组合物中的母体药物相比，前药还可以具有改善的溶解度。前药还经常用于实现生物活性剂在体内的持续释放。根据本发明的一些实施方式，前药的示例(但不限于)将是具有一个或多个羧酸部分的生物活性剂，其作为酯(“前药”)施用。这种前药在体内水解，从而提供游离的生物活性剂(CBD)。所选择的酯可能影响前药的溶解度特性和水解速率。前药通常被设计成例如通过增强吸收来促进施用。前药可包括例如用酯基修饰的活性化合物，例如，其中化合物的任何一个或多个羟基被酰基，可选地(C1-4)酰基(例如，乙酰基)修饰以形成酯基，和/或化合物的任何一个或多个羧酸基被烷氧基或芳氧基，可选地(C1-4)烷氧基(例如甲基、乙基)修饰以形成酯基。大麻二酚(CBD)的示例性前药可以在但不限于诸如美国专利US8,293,786等文献中找到。
在一些实施方式中，本文提供的分子结构的HA链和/或CBD分子经历其一个或多个天然官能团的修饰，以增加附着效率，或向HA链引入可与CBD中的相容官能团反应的官能团。当形成分子结构的一部分时，这些修饰形成在CBD负载反应期间提供的连接部分的一部分。导致向HA部分引入酰胺官能团的示例性官能团修饰包括但不限于Gly、β-Ala、GABA、3-氨基-2,2-二甲基-丙酸、肌氨酸和NH2-PEG4-丙酸。导致HA部分中的羧基修饰成酯官能团的示例性官能团修饰包括但不限于羟基乙酸、羟基丙酸和羟基苯甲酸。导致HA部分中的羟基修饰成酯官能团的示例性官能团修饰包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸和邻苯二甲酸。导致HA部分的羧基修饰成酰肼官能团的示例性官能团修饰包括但不限于甘氨酸酰肼、丙氨酸酰肼和β-丙氨酸酰肼。
由于在大的聚合实体(例如HA)上形成多个CBD部分不是一个确定性的过程，而是一个统计过程，所以分子结构也可以通过负载在HA链上的CBD部分的百分比来表征。例如，根据本发明的一些实施方式，可以通过将一批分子结构提交至D2O中的透明质酸酶进行完全降解，并通过质子NMR比较相关峰下的面积来确定CBD负载的百分比，从而对结构中存在的元素的百分比进行评估。可以采用类似的方法来确定分子结构上CBD负载的百分比，通过将一批分子结构提交至所有连接部分的完全切割，并遵循从分子结构释放的CBD的可检测标记。例如，CBD的10％负载量意味着与HA相关的峰下面积比与CBD相关的峰下面积大10倍。
在一些实施例中，分子结构中的平均CBD负载量大于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％或大于60重量％。在一些实施方式中，平均CBD负载范围为5重量％至60重量％、10重量％至40重量％、20重量％至50重量％或30重量％至60重量％。
对于本文所述的任何实施方式，本文所述的分子结构可以是盐的形式，例如化妆品和/或药学上可接受的盐。如本文所用，短语“化妆品和/或药学上可接受的盐”是指母体化合物及其抗衡离子的带电荷种类，其通常用于改变母体化合物的溶解度特性和/或减少母体化合物对生物体的任何显著刺激，同时不消除所施用的化合物的生物活性和性质。
在本发明一些实施方式的上下文中，本文所述的化合物的化妆品和/或药学上可接受的盐可选地是碱加成盐，该碱加成盐包含呈带负电荷形式的化合物的至少一个酸性(例如羧酸)基团，例如其中该酸性基团与至少一种来自所选择的碱的抗衡离子组合被去质子化，其形成药学上可接受的盐。
因此，本文所述的化合物的碱加成盐可以是药物的一个或多个酸性基团与碱基一个或多个当量的碱之间形成的络合物。
碱加成盐可以包括各种有机和无机反离子和碱，例如但不限于钠(例如通过添加NaOH)、钾(例如通过添加KOH)、钙(例如通过添加Ca(OH)2)、镁(例如通过添加Mg(OH)2)、铝((例如通过添加Al(OH)3)和铵(例如通过添加氨)。这些酸加成盐中的每一种可以是单加成盐或多加成盐，这些术语如本文所定义。
根据化合物中的带电基团与盐中的抗衡离子之间的化学计量比，酸或碱加成盐可以是单加成盐(mono-addition salt)或多加成盐(poly-addition salt)。
如本文所用，短语“单加成盐”是指其中化合物的抗衡离子与带电荷形式之间的化学计量比为1:1的盐，使得加成盐每一摩尔当量的化合物包含一摩尔当量的抗衡离子。
如本文所用，短语“多加成盐”是指其中化合物的抗衡离子与带电荷形式之间的化学计量比大于1:1并且例如为2:1、3:1、4:1等的盐，使得加成盐每一摩尔当量的化合物包含两摩尔当量或更多摩尔当量的抗衡离子。
此外，本文所述的每种化合物，包括其盐，可以是其溶剂化物或水合物的形式。
本文描述的化合物可用作多晶型物，并且本实施方式还包括化合物的任何同晶型体及其任何组合。
本实施方式还包括本文所述的分子结构的任何对映异构体、前药、溶剂化物、水合物和/或药学上可接受的盐以及利用本文所述的分子结构的对映异构体、非对映异构体、前药、溶剂化物、水合物和/或药学上可接受的盐的方法、组合物和用途。
术语“溶剂化物”是指由溶质(本文描述的分子结构)和溶剂形成的可变化学计量(例如，二-、三-、四-、五-、六-等)的复合物，由此溶剂不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂包括，例如乙醇、乙酸等。
术语“水合物”是指如上文所定义的溶剂化物，其中溶剂是水。
如本文所用，术语“对映异构体”是指仅通过彼此的完全反转/反射(镜像)而相对于其对应物可重叠的化合物的立体异构体。对映异构体被称为具有“手性”，因为它们相互参照，就像右手和左手一样。对映异构体具有相同的化学和物理性质，除非存在于本身具有手性的环境中，如所有的生命系统。在本实施方式的上下文中，化合物可表现出一个或多个手性中心，每个手性中心表现出R-或S-构型及其任意组合，并且根据本发明的一些实施方式的化合物可具有呈现R-构型或S-构型的任何手性中心。
如本文所用，术语“非对映异构体”是指彼此不是对映异构体的立体异构体。当化合物的两种或更多种立体异构体在一个或多个位置，但不是所有的等效(相关)立体中心具有不同构型，并且不是互为镜像时，发生非对映异构现象。当两种非对映异构体仅在一个立体中心处彼此不同时，它们是差向异构体。每个立体中心(手性中心)产生两种不同的构型，并因此产生两种不同的立体异构体。在本发明的上下文中，本发明的实施方式包括具有多个手性中心的化合物，其以立体构型的任何组合(即任何非对映异构体)出现。
生物可裂解的连接部分：
如本文所用，术语“连接部分”描述了通过一个或多个共价键将CBD部分连接至HA的化学部分(共价键合原子或单键或双键或三共价键的基团)。连接部分可以包括形成其连接的一个或两个化学部分的一部分的原子，和/或包括不形成其连接的一个或两个化学部分的一部分的原子。例如，连接两个化学部分的肽键(酰胺)连接部分包括来自一个生物活性剂部分的至少一个氮原子和氢原子以及另一个生物活性剂部分的至少一个羧基。通常，连接部分可以在化学反应期间形成，使得通过使两个或更多个反应性基团反应，连接部分形成新的化学实体，其可以包含键(两个原子之间)，或一个或多个键合的原子。或者，连接部分可以是包含两个或更多个反应性基团的独立化学部分，其它化合物的反应性基团可以直接或间接地连接到所述反应性基团，如下文详述。
通常选择生物活性剂与本文所示分子结构连接的位置，使得一旦从分子结构上切下，来自HA和/或CBD上的连接部分的任何剩余部分(如果有的话)不会实质上妨碍其生物活性(生物活性机制)。根据本发明的一些实施方式，连接部分的形成使得CBD的生物活性一旦从分子结构中释放出来，就不被消除，并且与原始CBD的生物活性基本保持相同。根据本发明的一些实施方式，连接部分使得一旦CBD从分子结构中释放，它就是原始CBD分子或其前药(前体)。
在一些实施方式中，术语“连接部分”被定义为不包括一旦连接部分被裂解，独立分子被释放的部分。这种限制排除了在裂解时释放独立分子，例如水分子、气体分子；小有机离子，例如乙酸酯；小无机离子，例如氢氧根等的连接部分。在这样的实施方式中，分子结构可以被认为是不释放非生物活性剂的分子结构。
如本文所用，词语“连接(link或linked或linkage)”、“连接体”、“键合”或“附着(attached)”在本文中可互换使用，是指物种之间存在至少一个共价键，除非另有特别说明。
如上文所述，连接部分可以在化学反应过程中形成，从而通过两个或更多个反应性基团形成。如本文所用，短语“反应性基团”是指能够经历通常导致形成共价键的化学反应的化学基团。反应性基团包括上文给出的基团A-F。导致键形成的化学反应包括例如环加成反应(例如狄尔斯-阿尔德反应(Diels-Alder's reaction)、1,3-偶极环加成Huisgen反应和类似的“点击反应(click reaction)”、缩合、亲核和亲电加成反应、亲核和亲电取代、加成和消除反应、烷基化反应、重排反应和涉及反应性基团的任何其它已知有机反应。
反应性基团的代表性示例包括但不限于酰基卤、醛、烷氧基、炔、酰胺、胺、芳氧基、叠氮化物、氮丙啶、偶氮、氨基甲酸酯、羰基、羧基、羧酸酯、氰基、二烯、亲二烯体、环氧基、胍、脒基、卤化物、酰肼、肼、羟基、羟胺、亚氨基、异氰酸酯、硝基、磷酸酯、膦酸酯、亚磺酰基、磺酰胺、磺酸酯、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代氨基甲酸酯、硫代羰基、硫代羟基、硫脲和脲，这些术语如下文所定义。
根据本发明的一些实施方式，可生物分解的连接部分包括但不限于酰胺、酯、醚、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、磺酰胺和磷酸酯。
根据本发明的一些实施方式，连接部分的其它非限制性示例包括酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、内酯、内酰胺、羧酸酯、酯、环烯烃、环己烯、杂脂环族、杂芳基、三嗪、三唑、二硫化物、亚胺、酰亚胺、肟、醛亚胺、酮亚胺、腙、缩氨基脲、缩醛、缩酮、缩醛胺、氨基缩醛、硫缩醛、硫缩酮、磷酸酯等。其它连接部分在下文定义，并且其它连接部分也涵盖在本文所使用的术语的范围内。
根据一些实施方式，连接部分选自：
下面更详细地描述整个说明书中使用的具体官能团、化学术语和通用术语的定义。为了本发明的目的，根据元素周期表(CAS版本，化学与物理手册(Handbook ofChemistry and Physics)，第75版，内封面)来识别化学元素，具体的官能团通常如本文所定义。此外，有机化学的一般原理，以及具体的功能部分和反应性描述于如下文献：有机化学(Organic Chemistry)，Thomas Sorrell，大学科学书籍，Sausalito，1999；Smith和March的高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第5版，John Wiley&Sons,Inc.出版社，纽约，2001；Larock，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版公司，纽约，1989；Carruthers，有机合成的一些现代方法(Some Modern Methods ofOrganic Synthesis)，第三版，剑桥大学出版社，剑桥，1987。
如本文所用，术语“胺”或“氨基”描述-NR'R”端基和-NR'-连接部分，其中R'和R”各自独立地是氢、烷基、环烷基、芳基，这些术语如下文所定义。
因此，胺基团因此可以是伯胺，其中R'和R”都是氢、仲胺，其中R'是氢并且R”是烷基、环烷基或芳基，或叔胺，其中R'和R”各自独立地是烷基、环烷基或芳基。
或者，R'和R”可以各自独立地是氢、羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环族、胺、卤素、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮基、叠氮基、磺酰胺、羰基、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍和肼，这些术语如本文所定义。
术语“烷基”描述饱和脂族烃，包括直链(非支链)和支链基团。优选地，烷基具有1至20个碳原子。每当一个数值范围；例如，“1至20”在本文中被陈述，这意味着该基团，在这种情况下是烷基，可以含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多并且包括20个碳原子。更优选地，烷基是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。最优选地，除非另有说明，烷基是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以是取代的或未取代的。取代的烷基可以具有一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地是例如羟烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤素、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮、叠氮基、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍和肼。
烷基可以是端基，如该短语在上文所定义，其中它连接至单个相邻原子；或者是连接部分，如该短语在上文所定义，其通过其链中的至少两个碳连接两个或多个部分。当烷基是连接部分时，其在本文中也称为“亚烷基”，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
术语“烯基”描述如本文所定义的具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的不饱和烷基。烯基可被一个或多个取代基取代或未被取代，如上文关于烷基所述。
如本文所定义，术语“炔基”或“炔烃”是具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的不饱和烷基。炔基可以被一个或多个取代基取代或未取代，如上所述。
术语“环烷基”描述全碳单环或稠合环(即，共享相邻一对碳原子的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子体系。环烷基可以是取代的或未取代的。取代的环烷基可具有一个或多个取代基，其中每个取代基可独立地是例如羟基烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤素、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮、叠氮基、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍和肼。环烷基可以是端基，如上文所定义，其中它连接至单个相邻原子；或者是连接部分，如该短语在上文所定义，在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。
术语“杂脂环基”描述在环中具有一个或多个原子(例如氮、氧和硫)的单环或稠环基团。该环也可具有一个或多个双键。然而，该环不具有完全共轭的π电子体系。杂脂环基可以是取代的或未取代的。取代的杂脂环基可以具有一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地是例如羟基烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤素、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮、叠氮基、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、O-氨基甲酸酯、N-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍和肼。杂脂环基团可以是端基，如该短语在上文所定义，其中它连接到单个相邻原子；或者是连接部分，如该短语在上文所定义，在其两个或多个位置连接两个或多个部分。代表性示例是哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉代等。
术语“芳基”描述具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。芳基可以是取代的或未取代的。取代的芳基可以具有一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地是例如羟基烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤素、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮、叠氮基、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、N-氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍和肼。芳基可以是端基，如该术语在上文所定义，其中它连接到单个相邻原子；或者是连接部分，如该术语在上文所定义，在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。优选地，芳基是苯基。
术语“杂芳基”描述在环中具有一个或多个原子(例如氮、氧和硫)的单环或稠合环(即共享一对相邻原子的环)基团，此外具有完全共轭的π电子系统。杂芳基的非限制性示例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可以是取代的或未取代的。取代的杂芳基可以具有一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地是例如羟基烷基、三卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、胺、卤素、磺酸酯、亚砜、膦酸酯、羟基、烷氧基、芳氧基、硫代羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、氰基、硝基、偶氮、叠氮基、磺酰胺、C-羧酸酯、O-羧酸酯、N-硫代氨基甲酸酯、O-硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、O-氨基甲酸酯、N-氨基甲酸酯、C-酰胺、N-酰胺、脒基、胍和肼。杂芳基可以是端团，如上文所定义，如该短语在上文所定义，其中它连接到单个相邻原子；或者是连接部分，如该短语在上文所定义，在其两个或更多个位置连接两个或更多个部分。代表性示例是吡啶、吡咯、噁唑、吲哚、嘌呤等。
术语“烷芳基”描述如本文所定义的烷基，其被一个或多个芳基或杂芳基取代。烷芳基的示例是苄基。
术语“氧化胺(amine-oxide)”描述-N(OR')(R”)或-N(OR')-基团，其中R'和R”如本文所定义。在氧化胺是端基的情况下，该术语是指-N(OR')(R”)基团，如该短语在上文所定义，并且在胺-肟是端基的情况下，该术语是指-N(OR')-基团，如该短语在上文所定义。
如本文所用，术语“酰基”是指具有以下通式的基团：-C(＝O)R'、-C(＝O)OR'、-C(＝O)-O-C(＝O)R'、-C(＝O)SR'、-C(＝O)N(R')2、-C(＝S)R'、-C(＝S)N(R')2，以及-C(＝S)S(R')、-C(＝NR')R”、-C(＝NR')OR”、-C(＝NR')SR”和-C(＝NR')N(R”)2，其中R'和R”各自独立地是氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的硫醇；取代或未取代的胺；取代或未取代的酰基；环状或非环状的、取代或未取代的、支化或未支化的脂族；环状或非环状的、取代或未取代的、支化或未支化的杂脂族；环状或非环状的、取代或未取代的、支化或未支化的烷基；环状或非环状的、取代或未取代的、支化或未支化的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基；脂族氧基；杂脂族氧基；烷氧基；杂烷氧基；芳氧基；杂芳氧基；脂族硫氧基；杂脂族硫氧基；烷基硫氧基；杂烷基硫氧基；芳基硫氧基；杂芳基硫氧基；单或二脂族氨基；单或二杂脂族氨基；单或二烷基氨基；单或二杂烷基氨基；单或二芳基氨基；或单或二杂芳基氨基；或者两个RX1基团一起形成5至6元杂环。示例性的酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括但不限于本文所述的任何取代基，其导致稳定部分(例如，脂族、烷基、烯基、炔基、杂脂族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤素、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，它们各自可以被或不被进一步取代)的形成。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”表示任选取代的烃部分，其可以是直链的(即，非支化的)、支链的或环状的(“碳环”)，并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的。除非另有说明，否则脂肪族基团含有1至12个碳原子。在一些实施方式中，脂肪族基团含有1至6个碳原子。在一些实施方式中，脂肪族基团含有1至4个碳原子，并且在又一些实施方式中，脂肪族基团含有1至3个碳原子。合适的脂肪族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基，及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语“杂脂肪族基”或“杂脂肪族基基团”表示除了碳原子之外还具有1至5个杂原子的任选取代的烃部分，其可以是直链的(即，非支化的)、支链的或环状的(“碳环”)，并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的。除非另有说明，否则杂脂肪族基团含有1至6个碳原子，其中1至3个碳原子任选且独立地被选自氧、氮和硫的杂原子取代。在一些实施方式中，杂脂肪族基团含有1至4个碳原子，其中1至2个碳原子任选地和独立地被选自氧、氮和硫的杂原子取代。在其它实施方式中，杂脂肪族基团含有1至3个碳原子，其中1个碳原子任选和独立地被选自氧、氮和硫的杂原子取代。合适的杂脂肪族基团包括但不限于直链或支链的杂烷基、杂烯基和杂炔基。
术语“卤代”描述氟、氯、溴或碘取代基。
术语“卤化物”描述卤素原子的阴离子，即F-、Cl-、Br-和I-。
术语“卤代烷基”描述如上所定义的烷基，其进一步被一个或多个卤化物取代。
术语“硫酸酯”描述-O-S(＝O)2-OR'端基，如该术语在上文所定义，或-O-S(＝O)2-O连接部分，如这些短语在上文所定义，其中R'如上文所定义。
术语“硫代硫酸酯”描述-O-S(＝S)(＝O)-OR'端基或-O-S(＝S)(＝O)-O连接部分，如这些短语在上文所定义，其中R'如上文所定义。
术语“亚硫酸酯”描述-O-S(＝O)-O-R'端基或-O-S(＝O)-O-基团连接部分，如这些短语在上文所定义，其中R'如上文所定义。
术语“硫代亚硫酸酯”描述-O-S(＝S)-O-R'端基或-O-S(＝S)-O-基团连接部分，如这些短语在上文所定义，其中R'如上文所定义。
术语“亚磺酸酯”或“亚磺酰基”描述-S(＝O)-OR'端基或-S(＝O)-O-基团连接部分，如这些短语在上文所定义，其中R'如上文所定义。
术语“亚砜”或“亚磺酰基”描述-S(＝O)R'端基或-S(＝O)-连接部分，如这些短语在上文所定义，其中R'如上文所定义。
术语“磺酸酯”或“磺酰基”描述-S(＝O)2-R'端基或-S(＝O)2-连接部分，如这些短语在上文所定义，其中R'如本文所定义。
术语“S-磺酰胺”描述-S(＝O)2-NR'R”端基或-S(＝O)2-NR'-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文中所定义。
术语“N-磺酰胺”描述R'S(＝O)2-NR”-端基或-S(＝O)2-NR'-连接部分，如这些短语在上文所定义，其中R'和R”如本文所定义。
术语“二硫化物”是指-S-SR'端基或-S-S-连接部分，如这些短语在上文所定义，其中R'如本文所定义。
术语“磷酸酯”描述-O-P(＝O)2(O R')端基或反应性基团或-O-P(＝O)2(O)-连接部分，如上文所定义，其中R'如本文所定义。
术语“膦酸酯”描述-P(＝O)(OR')(OR”)端基或反应性基团或-P(＝O)(OR')(O)-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文所定义。
术语“硫代膦酸酯”描述-P(＝S)(OR')(OR”)端基或-P(＝S)(OR')(O)-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文所定义。
如本文所用，术语“羰基”或“碳酸酯”描述-C(＝O)-R'端基或-C(＝O)-连接部分，如这些短语在上文所定义，其中R'如本文所定义。
如本文所用，术语“硫代羰基”描述-C(＝S)-R'端基或-C(＝S)-连接部分，如上文所定义，其中R'如本文所定义。
如本文所用，术语“氧代”描述＝O端基。
如本文所用，术语“硫代”描述了＝S端基。
术语“肟”描述＝N-OH端基或＝N-O-连接部分，如上文所定义。
术语“羟基”描述-OH基团。
如本文所用，术语“醛”是指-C(＝O)-H基团。
术语“酰卤”描述-(C＝O)R””基团，其中R””是卤素，如上文所定义。
如本文所用，术语“烷氧基”描述如上所定义的-O-烷基、-O-环烷基。醚基-O-也是可能的连接部分。
术语“芳氧基”描述如本文所定义的-O-芳基和-O-杂芳基。
如本文所用，术语“二硫化物”描述-S-S-连接部分，其在一些情况下在两个巯基之间形成。
本文所用的术语“硫代(thio)”、“巯基”或“硫代羟基”描述-SH基团。
术语“硫代烷氧基”或“硫醚”描述如本文所定义的-S-烷基和-S-环烷基。硫醚基-S-也是可能的连接部分。
术语“硫代芳氧基”描述如本文所定义的-S-芳基和-S-杂芳基。硫代芳基醚基-S-芳基-也是可能的连接部分。
术语“氰基”或“腈”描述-C≡N基团。
术语“异氰酸酯基”描述-N＝C＝O基团。
术语“硝基”描述-NO2基团。
如本文所用，术语“羧酸酯(carboxylate)”或“酯”包括C-羧酸酯和O-羧酸酯。
术语“C-羧酸酯”描述-C(＝O)-OR'端基或-C(＝O)-O-连接部分，这些短语如上文所定义，其中R'如本文所定义。
术语“O-羧酸酯”描述-OC(＝O)R'端基或-OC(＝O)-连接部分，这些短语如上文所定义，其中R'如本文所定义。
如本文所用，术语“硫代羧酸酯”包括C-硫代羧酸酯和O-硫代羧酸酯。
术语“C-硫代羧酸酯”描述-C(＝S)-OR'端基或-C(＝S)-O-连接部分，这些短语如上文所定义，其中R'如本文所定义。
术语“O-硫代羧酸酯”描述-OC(＝S)R'端基或-OC(＝S)-连接部分，这些短语如上文所定义，其中R'如本文所定义。
如本文所用，术语“氨基甲酸酯”包括N-氨基甲酸酯和O-氨基甲酸酯。
术语“N-氨基甲酸酯”描述R”OC(＝O)-NR'-端基或-OC(＝O)-NR'-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文中所定义。
术语“O-氨基甲酸酯”描述-OC(＝O)-NR'R”端基或-OC(＝O)-NR'-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文中所定义。
如本文所用，术语“硫代氨基甲酸酯”包括N-硫代氨基甲酸酯和O-硫代氨基甲酸酯。
术语“O-硫代氨基甲酸酯”描述-OC(＝S)-NR'R”端基或-OC(＝S)-NR'-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文中所定义。
术语“N-硫代氨基甲酸酯”描述R”OC(＝S)NR'-端基或-OC(＝S)NR'-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文中所定义。
如本文所用，术语“二硫代氨基甲酸酯”包括N-二硫代氨基甲酸酯和S-二硫代氨基甲酸酯。
术语“S-二硫代氨基甲酸酯”描述-SC(＝S)-NR'R”端基或-SC(＝S)NR'-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文中所定义。
术语“N-二硫代氨基甲酸酯”描述R”SC(＝S)NR'-端基或-SC(＝S)NR'-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文中所定义。
术语“脲”，在本文中也称为“脲基”，描述-NR'C(＝O)-NR”R”'端基或-NR'C(＝O)-NR”-连接部分，如这些短语在上文中所定义，其中R'和R”如本文中所定义，并且R”'如本文对R'和R”所定义。
术语“硫脲”，在本文中也称为“硫脲基”，描述-NR'-C(＝S)-N R”R”'端基或-NR'-C(＝S)-NR”-连接部分，其中R'、R”和R”'如本文所定义。
如本文所用，术语“酰胺”包括C-酰胺和N-酰胺。
术语“C-酰胺”描述-C(＝O)-NR'R”端基或-C(＝O)-NR'-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文中所定义。
术语“N-酰胺”描述R'C(＝O)-NR”-端基或R'C(＝O)-N-连接部分，如上文所定义，其中R'和R”如本文中所定义。
术语“亚胺”(其在本领域中也可互换地称为“席夫碱”)描述-N＝CR'-连接部分，其中R'如本文所定义或为氢。如本领域所熟知的，席夫碱通常通过醛或酮与含胺部分如胺、肼、酰肼等反应形成，这些术语如本文所定义。术语“醛亚胺”是指衍生自醛的-CH＝N-亚胺。术语“酮亚胺”是指衍生自酮的-CR'＝N-亚胺。
术语“腙”是指-R'C＝N-NR”-连接部分，其中R'和R”如本文中所定义。
术语“缩氨基脲”是指在醛或酮与缩氨基脲之间的缩合反应中形成的连接部分。衍生自酮的缩氨基脲连接部分是-R'C＝NNR”C(＝O)NR”'-，衍生自醛的连接部分是-CR'＝NNR”C(＝O)NR”-，其中R'和R”如本文中所定义，并且R”'或如R'所定义。
如本文所用，术语“内酯”是指环酯，即同一分子中醇基团-OH和羧酸基团-COOH的内缩合产物。
如本文所用，术语“内酰胺”是指环酰胺，如该术语在本文中所定义。除羰基外具有两个碳原子且总共有四个环原子的内酰胺称为β-内酰胺，除羰基之外具有三个碳原子且总共有五个环原子的内酰胺称为γ-内酰胺，除羰基之外具有四个碳原子且总共有六个环原子的称为δ-内酰胺，以此类推。
术语“脒基”描述R'R”NC(＝N)-端基或-R'NC(＝N)-连接部分，这些短语如上文所定义，其中R'和R”如本文中所定义。
术语“胍”描述-R'NC(＝N)-NR”R”'端基或-R'NC(＝N)-NR”'-连接部分，这些短语如上文所定义，其中R'、R”和R”'如本文所定义。
术语“肼”描述-NR'-NR”R”'端基或-NR'-NR”-连接部分，如上文所定义，其中R'、R”和R”'如本文所定义。
如本文所用，术语“酰肼”描述-C(＝O)-NR'-NR”R”'端基或-C(＝O)-NR'-NR”-连接部分，这些短语如上文所定义，其中R'、R”和R”'如本文所定义。
本文所用的术语“羟胺”是指-NHOH基团或-ONH2。
如本文所用，术语“偶氮”或“重氮”描述-N＝N-R'端基或-N＝N-连接部分，这些短语如上文所定义，其中R'如本文所定义。
如本文所用，术语“叠氮基”描述-N＝N+＝N-(-N3)端基。
术语“三嗪”是指杂环，类似于六元苯环，但三个碳被氮原子取代。三嗪的三种异构体通过它们的氮原子的位置彼此区分，并且被称为1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪。其它芳香族氮杂环包括具有1个环氮原子的吡啶，具有2个环氮原子的二嗪和具有4个环氮原子的四嗪。
术语“三唑”是指分子式为C2H3N3的具有两个碳原子和三个氮原子的五元环的一对异构化合物中的任一个，即1,2,3-三唑和1,2,4-三唑类。
如本文所用，术语“氮丙啶”是指具有一个胺基和两个亚甲基的三元杂环的反应基团，其分子式为C2H3NH。
如本文所用，术语“硫代酰肼”描述-C(＝S)-NR'-NR”R”'端基或-C(＝S)-NR'-NR”-连接部分，这些短语如上文所定义，其中R'、R”和R”'如本文所定义。
如本文所用，术语“亚甲基胺”描述-NR'-CH2-CH＝CR”R”'端基或-NR'-CH2-CH＝CR”-连接部分，这些短语如上文所定义，其中R'、R”和R”'如本文所定义。
如本文所用，术语“二烯”是指-CR'＝CR”-CR”'＝CR””-基团，其中R'如上文所定义，并且R”、R”'和R””如对R'所定义。
如本文所用，术语“亲二烯体”是指通常在狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应机理中与二烯反应的反应性基团，因此亲二烯体通常是双键或烯基。
如本文所用，术语“环氧基”是指具有一个氧和两个亚甲基的三元杂环的反应性基团，其分子式为-C2H3O。
如本文所用，短语“共价键”是指原子之间以化学键合形式共享的一对或多对电子。
根据本发明的一些实施方式，一些连接部分由两个反应性基团之间的反应产生。或者，首先产生所需的连接部分，并将生物活性剂和/或间隔部分连接至其上。
连接部分不稳定性：
在一些实施方式中，分子结构中的每个连接部分是相同的生物可裂解的连接部分，即，所有CBD部分通过相同的连接部分连接至HA。
在一些实施方式中，分子结构包含经由一种以上类型的连接部分连接至HA的CBD部分。在这些实施方式的一些中，每种类型的连接部分还以不同的生物可裂解条件为特征。
术语“生物可裂解”是指引起连接部分断裂/解离的生物化学反应。在本发明的实施方式的上下文中，生物可裂解通常由生物体或其器官中的生物分子(例如，酶、RNA等)介导，而每种这样的介体在某些条件下是有活性的或更有活性的，这些条件包括生物体(细胞、组织、器官)中的位置、温度、pH、离子强度、光和其它反应效应物，如本领域已知的。具有不同生物可裂解条件的连接部分允许CBD在对象的不同位置，和/或不同时间，和/或在其它不同生理条件下有差别的释放。
在生理条件下稳定的连接部分，即连接部分在暴露于身体部位的生理环境的持续时间内不分解，在本文中称为“生物稳定的连接部分”。示例性的生物稳定的连接部分是基于三唑的连接部分。值得注意的是，生物稳定性也是一个相对术语，这意味着生物稳定的连接部分需要更长的时间才能断裂，或者需要某些裂解条件，当存在于生理条件下时，分子结构很少遇到这些裂解条件。
在本发明的一些实施方式中，本文提供的分子结构中的连接部分都是生物可裂解的。在本发明的一些实施方式的上下文中，选择生物可裂解的连接部分，以便在某些条件下裂解和释放多个CBD分子或其前体，在本文中称为“药物释放条件”或“生物裂解条件”。
根据本发明的一些实施方式，一些连接部分是生物可裂解的连接部分。如本文所用，术语“可生物裂解的”和“可生物降解的”可互换使用，是指在生理或内体条件下降解(即，断裂和/或失去它们的至少一些共价结构)的部分。生物可降解部分不一定是可水解降解的，并且可能需要酶促作用才能降解。
如本文所用，术语“生物可裂解的部分”或“可生物降解的部分”描述了在生物系统(例如生物体的消化系统或活细胞中的代谢系统)中经历裂解的化学部分。
在一些实施方式中，根据生物可裂解的连接部分对可能存在于靶身体位点或预期裂解的任何其他身体位点处的某些酶的敏感性来选择生物可裂解的连接部分，从而限定裂解条件。
生物可裂解的部分的代表性示例包括但不限于酰胺、羧酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、酰肼、硫代酰肼、二硫化物、环氧化物、过氧和亚甲基胺。这些部分通常在生物系统中通过酶进行酶促裂解，所述酶例如是水解酶、酰胺酶、激酶、肽酶、磷脂酶、脂肪酶、蛋白酶、酯酶、环氧化物水解酶、腈水解酶、糖苷酶等。
例如，水解酶(EC编号以3开头)根据一般反应方案A-B+H2O→A-OH+B-H催化化学键的水解。酯键被称为酯酶(EC编号以3.1开头)的水解酶的亚组裂解，其包括核酸酶、磷酸二酯酶、脂肪酶和磷酸酶。EC编号以3.4开头的水解酶是肽酶，作用于肽键。
关于酶、酶促反应和酶连接部分相关性的其他信息可以在各种可公开可获取的来源中找到，例如Bairoch A.，“2000年酶数据库(The ENZYME database in 2000)”，NucleicAcids Res,2000,28,pp.304-305。
在一些实施方式中，选择某些连接部分，这些连接比分子结构中存在的其他连接部分更不稳定。“更不稳定”是指与其它连接部分相比，一些连接部分在给定的裂解条件下具有更高的断裂倾向。在一些实施方式中，根据允许设计特定药物释放曲线的特定不稳定性等级来选择连接部分，其中药物释放的顺序和速率可根据不稳定性等级来控制。在本发明的一些实施例的上下文中，不稳定性等级较高的更不稳定的连接部分将首先断裂，并且以比不稳定性等级较低的那些连接部分更高的速率断裂。根据本发明的一些实施方式，根据其不稳定性等级选择连接部分的能力提供了具有不同CBD释放特征的分子结构。
根据不稳定性等级对连接部分的选择是根据裂解条件来确定的，一旦将分子结构施用到活细胞/组织/器官(本文统称为“身体部位”)中，预期分子结构将经历裂解条件。裂解条件包括身体部位存在的化学和物理条件，例如温度、pH、活性物质的存在和酶的存在，所有这些都可以引起给定的连接部分断裂并释放CBD或其前体。
例如，一些连接部分在较高温度下更不稳定(易受影响)，而其它连接部分与其它连接部分相比易受较高或较低pH值的影响。在这种情况下，有利地选择设计用于靶向身体部位的分子结构来释放CBD，所述身体部位的特征是与其周围环境相比具有局部pH值、酸不稳定或H+不稳定的连接部分。
在一些实施方式中，每个连接部分的特征是给定的裂解条件，并且选择任何一个连接部分，使得基于其裂解条件，至少一个连接部分彼此不同。
应用：
由于本文提供的分子结构携带、递送和可控地释放负载的CBD分子或其前体，因此该分子结构可用于护理各种医学状况，特别是皮肤病学状况。因此，本文提供的分子结构可用作多种药物和化妆品组合物中的活性成分，以及用于制备各种药物。
因此，提供了一种药物组合物和/或化妆品组合物，其包含作为活性成分的根据本发明实施方式的本文提供的分子结构，以及药学上和/或化妆品上可接受的载体。
类似地，根据本发明的实施方式，提供了分子结构在制备药物和/或化妆品药物中的用途。
根据本发明的实施方式，本文还提供了一种在有需要的对象中护理皮肤状况的方法，该方法包括向所述对象施用有效量的分子结构。
根据本发明的一些实施方式，药物组合物或药剂用于护理医学或皮肤病学或美容状况，更优选护理皮肤病学/皮肤状况。在一些实施方式中，所述医学病症可通过CBD护理。在一些实施方式中，HA和CBD的存在发挥协同作用，即分子结构的组合元素的有益效果比单独施用的每个元素的组合效果发挥更大的有益效果。
如本文所用，短语“有效量”描述所施用的分子结构的量，其将在一定程度上缓解被护理的皮肤病学/皮肤状况的一种或多种症状。在本发明实施方式的上下文中，短语“有效量”描述了所施用和/或再次施用的分子结构的量，其将通过处于对靶细胞或组织有益的水平而在一定程度上缓解所护理的皮肤病学/皮肤状况的一种或多种症状，并实现皮肤状况的显著改善。
在本发明实施方式的上下文中，有效量可以指整个分子结构或指可释放地附着于其上的CBD的量。CBD(包括本文提出的分子结构)的功效，可以通过本领域已知的几种方法来确定。
根据本发明实施方式的另一个方面，本文所述的任何一种分子结构被鉴定用于护理被诊断患有皮肤状况的对象，可通过与该分子结构连接并可控制地从该分子结构释放的CBD来护理所述皮肤状况。
根据本发明实施方式的另一方面，提供了本文所述的任何分子结构作为药物的用途。在一些实施方式中，所述药物用于护理被诊断患有皮肤状况的对象，可通过与分子结构连接并可控制地从分子结构释放的CBD来护理所述皮肤状况。
在本文所述的任何方法和用途中，分子结构可以作为药物或化妆品组合物的一部分施用，如本领域已知的，所述药物或化妆品组合物还包含药物和/或化妆品可接受的载体。选择适合所选择的施用途径的载体。
本文提供的分子结构可以通过几种施用途径施用，包括但不限于局部、皮下和口服。在一些优选的实施方式中，本文提供的分子结构使用经皮和微创工具和方法施用，通常用于护理许多皮肤病/皮肤状况。
作为用于护理各种皮肤状况的组合物，该分子结构特别适用于局部和/或皮下施用。在一些实施方式中，优选的施用方式是微针，也称为胶原诱导疗法，其是涉及用灭菌的微针重复浅穿刺皮肤的过程。微针通常通过使用微针滚轮来实现，而将包含本发明的分子结构的化妆品组合物施用于待处理的皮肤区域上，并且在该皮肤区域上使用微针滚轮。或者，可以将包含本文提供的分子结构的组合物掺入或装载到微针滚轮中。此外，用于引入本文所述分子结构的微针通过配有用于浅(2mm至3mm)穿刺皮肤的小皮下针的注射器来实现。
根据本发明的一些实施方式，该分子结构可以与一种或多种已知药物、组合物、药剂和适于护理皮肤病/皮肤状况的药物共同施用。
根据一些实施方式，包含本文提供的分子结构的组合物被包装在包装材料中，并在包装材料内或包装材料上的印刷品中被识别，用于护理可通过与分子结构(包括CBD和HA)中连接的并可控释放的CBD来护理的皮肤病学/皮肤状况。
如本文所用，术语“组合物”或术语“药剂”是指本文提供的分子结构的制剂，其具有其它化学组分，例如药学上/皮肤病学上/化妆品上可接受的和合适的载体和赋形剂，以及任选地具有其他生物活性剂或包含其的组合物。药物或化妆品组合物的目的是促进将分子结构施用于对象。
下文中，短语“药学上和/或化妆品上可接受的载体”是指不会对护理对象造成显著刺激，并且不会消除所施用的分子结构的生物活性和性质的载体或稀释剂。药学上和/或化妆品上可接受的载体的非限制性示例是：丙二醇、盐水、乳液和有机溶剂与水的混合物，以及固体(例如粉末)和气态载体。
本文中，术语“赋形剂”是指加入到药物组合物中以进一步促进化合物的施用的惰性物质。赋形剂的示例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚合物如聚乙二醇。
可以在以下文献中找到药物的配制和施用技术：“雷明登氏药学全书(Remington'sPharmaceutical Sciences)”，麦克出版公司(Mack Publishing Co.)，Easton,PA，最新版，其通过引用并入本文。
剂量可以根据使用的剂型和使用的施用途径而变化。确切的制剂、施用途径和剂量可以由个体护理人员根据对象的状况来选择。(例如参见Fingl等人所著，1975，“治疗药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，Ch.1p.1)。通常，剂量与活性成分的功效和皮肤状况的严重程度有关。当然，待施用的组合物的量将取决于所护理的对象、病痛的严重程度、施用方式、处方护理人员的判断等。
医疗状况：
本文提供的分子结构可用于护理皮肤病/皮肤状况，该皮肤病/皮肤状况可通过施用可从中释放形式的生物活性剂(药剂)来护理。皮肤病/皮肤状况可由环境因素、年龄和遗传因素、癌症、自身免疫和微生物引起。
皮肤疾病和状况，包括指甲和毛发，是由病毒，立克次氏体，细菌，真菌和寄生虫引起的。在本发明的一些实施方式中，可通过本文提供的分子结构护理的皮肤状况与微生物引起的感染相关，包括病毒感染、细菌感染、酵母感染、真菌感染、原生动物感染、寄生虫相关感染等。
与微生物相关的皮肤/皮肤病学状况包括但不限于脓疱病、蜂窝织炎和丹毒、葡萄球菌烫伤皮肤并发症状、毛囊炎、类丹毒、窝状角质松解症、红癣、毛菌病、擦烂红斑、急性感染性湿疹性皮炎、胡须假毛囊炎、趾蹼感染、皮肤结核(局部型、海分枝杆菌皮肤病、溃疡分枝杆菌皮肤病、放线菌瘤和放线菌病。
在一些实施方式中，所述分子结构被设计为释放有益于护理皮肤状况的生物活性剂，所述皮肤状况例如但不限于黄褐斑、皮肤美白、色素沉着、查德威克氏征、白纹、会阴缝、痤疮疤痕(痘印)、痤疮、肝斑、手术疤痕、妊娠纹和脱发。
分子结构的制备：
从本发明的实施方式的范围的多样性和复杂性可以理解，本文提供的分子结构可以通过各种合成方法提供。例如，分子结构的构建可以通过在合适的试剂存在下使CBD和HA反应开始，所述试剂促进和/或参与HA和CBD上的反应基团之一之间的连接部分的形成，从而将多个CBD部分连接到单链HA上。
或者，HA和/或CBD在它们的一个或多个天然反应性基团上被修饰，以提供一个或多个经修饰的反应性基团，随后使修饰的HA和/或CBD彼此反应。
在一些实施方式中，HA通过给定类型的连接部分部分负载CBD，并且该部分负载的分子结构进一步与CBD在不同条件下反应，以进一步在部分负载的分子结构上负载更多的CBD部分，从而形成具有多于一种类型的连接部分的分子结构。
因此，根据本发明的一些实施方式的一个方面，提供了一种制备本文提供的分子结构的方法，其包括通过(形成)第一可生物裂解的连接部分将HA部分上的第一官能团(基团A-D中的任一个，或者如果HA被预修饰以显示修饰的反应性基团，则为其它官能团)连接到CBD上的第一官能团(基团E-F中的任一个，或者如果CBD被预修饰以显示修饰的反应性基团，则为其它官能团)。
上述方法可以进一步包括将CBD连接到HA部分上的不同官能团，从而通过第二可生物裂解的连接部分负载更多的CBD。该方法可以包括另外的负载步骤，以通过第三可生物裂解的连接部分负载更多的CBD，等等。
如上文所讨论的，在一些实施方式中，该方法从修饰HA链上的天然官能团的任选步骤开始，使得HA表现出修饰的官能团。在这样的实施方式中，HA链中官能团的修饰促进了CBD部分的合成和顺序连接。此后，该过程如上所述继续进行。
根据一些实施方式，将分子结构的各种组分彼此连接的一些或所有步骤还包括在各种官能团上连接受控和顺序除去各种保护基团。本文中注意到，一旦保护基团被生物活性剂上裂解下来，类似的保护基团可用于使一种或多种生物活性剂成为其前药/前体；这种做法在生物活性剂具有两个以上反应性官能团的情况下特别有用，这些官能团需要在线延长过程中得到保护。
如本文所用，术语“保护基团”或“合适的保护基团”是指氨基保护基团、羟基保护基团等，取决于其在化合物内的位置，并且包括在如下文献中详细描述的那些：有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons出版，1999。
预期在本申请的专利的有效期内，将开发出许多相关的分子结构，并且短语“分子结构”的范围旨在包括所有这些先验的新技术。
应当理解，为了清楚起见，在单独实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合地提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各个特征也可以单独提供，或者以任何合适的子组合提供，或者以本发明的任何其它描述的实施方式中的合适的方式提供。在各个实施方式的上下文中描述的某些特征不应被认为是这些实施方式的必要特征，除非该实施方式在没有这些元件的情况下不起作用。
如上文所述以及如以下权利要求部分所要求的本发明的各个实施方式和方面在以下实施例中得到实验支持。
实施例
现在参考下面的实施例，这些实施例与上面的描述一起以非限制性的方式说明了本发明的一些实施方式。
实施例1
示例性分子结构的合成
以下是示例性合成，表明根据本发明的一些实施方式的示例性分子结构的制备。
根据本发明的一些实施方式的示例性分子结构的制备的示例性合成。
在本实施例中，CBD经由生物可裂解的酯连接部分直接偶联至HA，从而形成根据本发明的一些实施方式的示例性分子结构。应注意的是，尽管语言是指单个CBD部分，但多个CBD部分同时附着在沿着HA链的多个位点上。
方案3提供了根据本发明一些实施方式的用于获得示例性分子结构的示例性方法，所述示例性分子结构包含透明质酸残基和连接到其上的多个CBD残基，其中仅描绘了单个CBD残基，以显示通过CBD中的羟基(基团E)与HA上的羧基(基团A)反应形成的生物可裂解部分(酯)。
方案3
方案4提供了根据本发明一些实施方式的用于获得示例性分子结构的示例性方法，其包括使用β-丙氨酸作为生物可裂解连接部分的一部分来修饰CBD分子上的羟基官能团的步骤，以制备连接到透明质酸链上的羧基官能团。
方案4
实施例2
活性测定
根据如下示例性实验方案测试本文提供的分子结构的功效和安全性。
通过使用30G或27G皮下注射针皮下注射0.2mL来进行施用。
剂量频率是在大鼠背部的6个注射部位施用一次。
活体研究持续时间/处理时间为13周/14周。
发病率和死亡率：每天两次。
详细的临床观察：在施用前，施用后的前两个小时内频繁观察，此后每周观察两次。
前14天每天对红斑和水肿进行分级，或者直到红斑和水肿消失(见下表)。
注射后一天开始用卡尺测量注射部位，此后每周两次。
每只动物的背部照片，在注射后即刻拍照，以及注射后1、2和3个月(终止前)拍照。每次拍照前都会使用脱毛霜。
体重监测：在适应期间，此后每周两次。
尸体解剖和大体病理学：研究结束时所有主要研究动物的肉眼观察结果，特别注意引流淋巴结。
终止后，每只动物接受一次皮下注射0.2mL的对照或试验物品。立即对注射部位进行取样并固定。这些样本将允许与注射后13周采样的注射部位进行结构观察和组织病理学比较。
器官重量监测：任何有异常发现的组织。
组织保存：注射部位和任何有异常发现的组织。
组织学/病理学：注射部位将用马森三色(masson trichrome)、苏木精伊红和阿尔新蓝(5片载玻片)染色。
组织学分级系统：根据ISO 10993对组织学切片进行定性和半定量评估。
对于每种测试和对照产品，每天计算4个注射部位的平均刺激评分。
用于组织学评估(细胞类型/反应)的分级系统：多形核细胞、淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、巨细胞、坏死、新血管形成、纤维化、脂肪浸润、纤维蛋白、出血、纤维增生、组织整合、组织向内生长、包封、产物降解。
刺激性分级评分(IRS，表，IRS的测定；ISO 10993)：测试产品和对照产品的个体刺激评分是根据组织学分级计算的，即组织损伤和细胞炎症参数评分的总和F.1(用因子2加权)加上炎症修复期和脂肪浸润参数评分的总和F.2。平均个体刺激评分(组平均值)计算为每种测试产品3个注射部位的平均结果。IRS由对照产品(C1)平均分减去测试产品平均分来确定。IRS计算四舍五入到最接近的0.1。负差值记录为零。
IRS的分级如下：
-无刺激性(0.0至2.9)，
-轻微刺激(3.0至8.9)，
-中度刺激(9.0至15.0)，
-严重刺激(＝或>15.1)。
表1
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实施例3
安全性研究
目前，皮肤病学中色素性疾病，例如雀斑、炎症后色素沉着过度和黄褐斑，目前没有得到充分护理。由于一般的衰老过程和暴露在阳光下，所以在白种人中普遍存在雀斑或老年斑。黄褐斑的特征是面部出现斑点状、棕色色素沉着，在服用口服避孕药的女性中发生率很高。炎症后色素沉着可伴随许多皮肤病，包括慢性湿疹、扁平苔藓和银屑病。虽然其中一些病变可以通过冷冻疗法护理，但是替代的药理学方法将更容易被医生和患者接受。
几种活性剂用于护理黄褐斑，包括氢醌、氨甲环酸、曲酸、半胱胺、壬二酸、熊果苷等。这些试剂需要长期使用以产生脱色素作用，这也是因为在真皮中的生物稳定性有限。
根据本发明的一些实施方式，HA-CBD缀合物允许“缓慢”或受控释放CBD，带来了改善的形式、增加的半衰期和改善的护理黄褐斑的功效。
本文公开的HA-CBD缀合物的安全性测试如下。将一只6个月龄的雄性棕色猪圈养在雷霍沃特哈瓦特凯谢特动物设施的标准不锈钢围栏中，并在研究开始前适应至少两周。在护理之前，按照已发表的方案通过紫外线照射刺激黑素细胞[Nair,X.等人，皮肤病学研究杂志(Journal of Investigative Dermatology)，1993,101(2),pp.145-149]。在动物的侧面选择正方形区域的图案进行护理，每个区域的大小为4cm×4cm，间隔为2cm。此后，将测试样品溶解在水/甘油(2:1)中，并使用微针(美塑疗法)装置以2.5mm深度施用至正方形上。每月一次，持续三个月，共护理三次。
测试的样品是：
1.HA-(PEG)3-CBD(20wt.％)
2.HA-(AiB)-CBD(10wt.％)
3.HA-(βAla)-CBD(10wt.％)
4.CBD+HA混合物作为参照(2.8mg的CBD，17.2mg的HANa)
5.未经处理的
在实验结束时，根据已发表的方案进行活检并进行组织病理学检查[Kerlin,R.等人，毒性病理学(Toxicol Pathol)2016，44(2)，pp.147-62；Schafer,K.A.等人，毒性病理学(Toxicol Pathol)2018,46(3),pp.256-265]。
器官/组织采集和固定：
采集一只猪的皮肤样本(n＝5)，用4％甲醛固定，并在固定剂中保持48小时以进一步固定。将组织修剪，放入包埋盒中并常规处理用于石蜡包埋。
切片制备：
切割石蜡切片(4微米厚)，放在载玻片上，并用苏木精和伊红(H&E)染色，进行一般组织病理学染色，用马森三色(MT)进行胶原染色，用黑色素染色液(Masson Fontana(MF))进行黑色素染色。
光学显微镜照相：
使用配备显微镜相机(Olympus DP73，系列号：OH05504)的Olympus显微镜(BX60，系列号：7D04032)。以×10的物镜放大倍数拍摄照片。
组织病理学评估：
研究病理学家对H&E染色的切片进行检查、描述和评分，采用半定量评分标准(5分制)，对组织病理学变化的严重程度进行如下评分：
0级-组织看起来正常。
1级-最小病理学发现。
2级-轻度病理学发现。
3级-中度病理学发现。
4级-严重病理学发现。
通过半定量评分系统检查马森三色(MT)染色的切片，并对其是否存在纤维化/胶原(×10放大倍数)进行分级，结果如下：
0-正常皮肤中没有出现纤维化/胶原降解的迹象。
1-轻微的纤维化/胶原降解。
2-中等纤维化/胶原降解。
3-严重的纤维化/胶原降解。
通过半定量评分系统检查黑色素染色液(MF)染色的切片，并对其是否存在黑色素(×10放大倍数)进行分级，结果如下：
0-几乎看不到色素细胞；
1-色素细胞很少，比正常皮肤少；
2-与正常皮肤相比，色素细胞数量正常；
3-色素细胞数量增加；
4-大量色素细胞。
尽管已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是显然，对于本领域技术人员来说，许多替代、修改和变化将是显而易见的。因此，旨在包含落入所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这些替换、修改和变化。
申请人的意图在于，本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用全部并入本说明书中，结合程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都通过引用具体和单独地结合到本说明书中。此外，本申请中任何参考的引用或标识不应解释为承认此类参考可作为本发明的现有技术。就所使用的章节标题而言，它们不应被理解为必要的限制。此外，本发明的任何一个或多个优先权文件的全部内容过引用的方式整体并入本文。
此外，本申请的任何优先权文件均通过引用整体并入本文。
Claims (15)
1.一种分子结构，包含透明质酸(HA)部分和通过生物可裂解的连接部分连接到其上的多个大麻二酚(CBD)部分。
2.根据权利要求1所述的结构，包含至少两个不同的生物可裂解的连接部分。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的结构，其中，所述生物可裂解的连接部分选自由酰胺、酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、磺酰胺和磷酸酯所组成的组。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的结构，其中，所述HA部分是单链HA部分。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的结构，其中，平均CBD负载至少为5wt％。
6.一种化妆品组合物，包含权利要求1至5中任一项所述的分子结构作为活性成分，以及化妆品可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的化妆品组合物，其被包装在包装材料中并通过在所述包装材料中或所述包装材料上的印刷品被识别，用于护理皮肤状况。
8.权利要求1至5中任一项所述的分子结构在制备化妆品组合物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述化妆品组合物用于护理皮肤状况。
10.一种护理有需要的对象的皮肤状况的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的权利要求1至5中任一项所述的分子结构或权利要求6至7中任一项所述的化妆品组合物。
11.根据权利要求6所述的组合物、权利要求9所述的用途或权利要求10所述的方法，其中所述皮肤病症选自由黄褐斑、皮肤美白、色素沉着过度、查德威克氏征、白纹、会阴缝、痤疮疤痕、痤疮、肝斑、手术疤痕、妊娠纹和脱发所组成的组。
12.一种制备权利要求1至5中任一项所述的分子结构的方法，所述方法包括使CBD与单链HA反应，从而获得所述分子结构。
13.根据权利要求12所述的方法，还包括，在所述反应之前，对所述CBD中的至少一个官能团进行修饰，从而获得反应性CBD，随后使所述反应性CBD与单链HA反应，从而获得所述分子结构。
14.根据权利要求12所述的方法，还包括，在所述反应之前，对所述HA中的至少一个官能团进行修饰，从而获得反应性HA，随后使所述反应性HA与CBD反应，从而获得所述分子结构。
15.根据权利要求12所述的方法，还包括，在所述反应之前，对所述CBD中的至少一个官能团进行修饰，从而获得反应性CBD，对所述HA中的至少一个官能团进行修饰，从而获得反应性HA，随后使所述反应性HA与所述反应性CBD反应，从而获得所述分子结构。
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