CN117126059A - 替卡格雷中间体(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种替卡格雷中间体(1R,2S)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺的制备方法，该方法以化合物II为原料，与N‑溴代琥珀酰亚胺、乙酸钠反应制备得到目标中间体化合物I。相比于现有技术而言，该反应的反应条件温和，操作简单，安全性高，后处理简单，更加安全环保。经测定，通过本发明公开的技术方案制备得到的产品，收率可以达到88％以上，纯度为99％以上。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别是涉及医药制备领域，更为具体的说是涉及替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法。
背景技术
替卡格雷(Ticagrelor，亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，其进口制剂替格瑞洛片已获SFDA批准在我国上市。
化合物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物Ⅰ)是替卡格雷合成中关键的中间体化合物。
专利CN102796007报道了以3,4-二氟苯甲醛为原料，经与磷叶立德试剂反应，制备3,4-二氟肉桂酸酯；再在手性配体和二乙基锌存在下与二碘甲烷发生Simons-Smith不对称环丙烷化反应，得到反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷甲酸酯，经氨解和Hoffmann重排，得到目标化合物，其合成路线如下：
专利CN104311432A报道了另一制备路线，该专利通过环丙烷化、水解和Hoffman降解反应制备得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺，其合成路线如下所示：
可见，目前现有技术中普遍采用的方式均是通过霍夫曼降解反应将化合物II转化为化合物I，即目标化合物，其合成路线可以表示为：
本发明的发明人发现，虽然化合物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物Ⅰ)作为替卡格雷合成的重要中间体化合物，现有技术对其合成方法研究较多，但是在形成手性目标化合物I时，通常都是利用化合物II发生霍夫曼重排反应得到。
在该霍夫曼重排反应中，存在众多副反应，如酰胺的水解生成羧酸，酰胺过度氧化生成酰基脲等，这就给目标产物的分离、纯化增加了工艺难度。同时在该反应中需要用到次氯酸钠，次氯酸钠在制备中需要用到运输难度大的氯气。同时次氯酸钠反应后产生大量的固废，一分子次氯酸钠产生至少两分子的氯化钠，氯化钠废盐产生的环保处理成本进一步增加了企业的生产成本，进而影响了替卡格雷产品制备成本。
发明内容
本发明针对现有技术中制备化合物I中存在的副产物多、生产安全性差、对环境不友好，容易造成环境污染等问题，公开一种替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物I)的制备方法，以期能够克服上述问题，获得一种安全、环保的生产方法，在此基础上，本发明的另一发明目的是可以进一步提高目标产物的收率和纯度，满足现代工业化大生产的需要。
为了实现上述发明目的，本发明公开了一种替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，该制备方法是在溶剂存在下，化合物II与N-溴代琥珀酰亚胺、乙酸钠在20～100℃下发生反应，得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物I)；
进一步地，替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法为，在氩气气氛下，将化合物II与溶剂混合，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺、乙酸钠，并在20～100℃下不断搅拌反应得到含有(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物I)的产物。
优选地，所述化合物II与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：1～2，优选为1:1.5。
优选地，所述化合物II与乙酸钠的摩尔比为1：1～2，优选为1:1.4。
进一步地，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。
进一步地，所述反应温度优选为30℃～80℃，包括但不局限于30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃，为了获得更好的效果，反应温度优选为50℃。
进一步地，所述反应时间为3～12h，包括但不局限于3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，为了获得更好的效果，反应时间优选为6h。
进一步地，还包括有产物的后处理步骤，具体为，先除去反应溶剂，然后加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液经饱和盐水洗涤后，取有机溶剂层，干燥，减压浓缩，蒸馏得到纯化的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物I)。
本发明公开了一种替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，该方法以化合物II为原料，与N-溴代琥珀酰亚胺、乙酸钠反应制备得到目标中间体化合物I。相比于现有技术而言，该反应副反应产物少，无需使用次氯酸钠等高排废原料，反应条件温和，操作简单，安全性高，且只需简单后处理就能够得到纯度较高(99％以上)的目标化合物，合成收率高。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
实施例1
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基甲酰胺，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出二甲基甲酰胺，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为95.7％，纯度为99.3％。
实施例2
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基亚砜，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在20℃下搅拌12h。反应完成后，蒸馏出二甲基亚砜，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为93.2％，纯度为99.1％。
实施例3
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基亚砜，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在100℃下搅拌3h。反应完成后，蒸馏出二甲基亚砜，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为92.6％，纯度为99.2％。
实施例4
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL四氢呋喃，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(18g，101.1mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出四氢呋喃，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为94.4％，纯度为99.3％。
实施例5
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL四氢呋喃，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(9.1g，51mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出四氢呋喃，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为88.2％，纯度为99.1％。
实施例6
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL丙酮，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(8.3g，101.2mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出丙酮，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为93.8％，纯度为99.4％。
实施例7
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL丙酮，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(4.2g，51mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出丙酮，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为89.3％，纯度为99.2％。
对比例1
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基甲酰胺，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在10℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出二甲基甲酰胺，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为66.3％，纯度为95.7％。
对比例2
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基甲酰胺，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在110℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出二甲基甲酰胺，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为71.6％，纯度为97.2％。
对比例3
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基甲酰胺，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌2h。反应完成后，蒸馏出二甲基甲酰胺，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为68.4％，纯度为95.9％。
对比例4
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基甲酰胺，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌13h。反应完成后，蒸馏出二甲基甲酰胺，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为75.1％，纯度为96.3％。
对比例5
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基甲酰胺，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.2g，46mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出二甲基甲酰胺，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为65.9％，纯度为95.3％。
对比例6
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基甲酰胺，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(18.9g，106mmol)和乙酸钠(5.8g，71mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出二甲基甲酰胺，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为81.7％，纯度为98.2％。
对比例7
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基甲酰胺，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(3.8g，46mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出二甲基甲酰胺，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为69.4％，纯度为96.1％。
对比例8
在氩气气氛下，向反应器中加入化合物II(10g，50.7mmol)和100mL二甲基甲酰胺，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺(13.5g，76.1mmol)和乙酸钠(8.7g，106mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌6h。反应完成后，蒸馏出二甲基甲酰胺，用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取，再用100mL饱和盐水洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，通过蒸馏得到化合物I，收率为83.2％，纯度为97.5％。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征是：该制备方法是在溶剂存在下，化合物II与N-溴代琥珀酰亚胺、乙酸钠在20～100℃下发生反应，得到(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物I)；
2.根据权利要求1所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征是，制备方法为，在氩气气氛下，将化合物II与溶剂混合，然后再加入N-溴代琥珀酰亚胺、乙酸钠，并在20～100℃下不断搅拌反应得到含有(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物I)的产物。
3.根据权利要求1或2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征是，所述化合物II与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1：1～2。
4.根据权利要求1或2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征是，所述化合物II与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5。
5.根据权利要求1或2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征是，所述化合物II与乙酸钠的摩尔比为1：1～2。
6.根据权利要求1或2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征是，所述化合物II与乙酸钠的摩尔比为1:1.4。
7.根据权利要求1或2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征是，所述溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。
8.根据权利要求1或2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征是，所述反应温度优选为30℃～80℃，其中优选地，反应温度为50℃。
9.根据权利要求1或2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征是，反应时间为3～12h，其中优选地，反应时间为6h。
10.根据权利要求1或2所述的替卡格雷中间体(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征是，还包括有产物的后处理步骤，具体为，先除去反应溶剂，然后加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液经饱和盐水洗涤后，取有机溶剂层，干燥，减压浓缩，蒸馏得到纯化的(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(化合物I)。
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