CN117085023A - 药物组合物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，特别涉及药物组合物的应用。本发明提供了人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1组合物在制备预防和/或治疗肾脏病的药物中的应用。本发明的组合物具有降低24小时尿蛋白、肌酐、尿蛋白肌酐比、尿白蛋白、尿素氮、血清肌酐和/或血清尿素氮的作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及药物组合物的应用。
背景技术
肾病属于常见疾病，包括急性肾损伤和慢性肾病等，其中慢性肾病在中国的患病率为10％～13％，成年人慢性肾病的患病率为10.8％，据此估计我国现有成年慢性肾病患者约1.2亿。全世界有超过5亿人患有不同程度的慢性肾病。慢性肾病的常见形式包括肾小球肾炎、高血压肾病、梗阻性肾病和糖尿病肾病。
近年来，慢性肾病的发病率、患病率呈逐年上升趋势，严重影响各年龄段患者的生活质量及预期寿命。延缓慢性肾脏疾病病程进展是一个极具研究价值的课题。由于其发病机制复杂，目前无统一结论，临床还缺乏有效的治疗方法。因此，加强慢性肾炎防治，延缓疾病进展，具有重要的社会学和卫生经济学意义。慢性肾炎的常规西医治疗措施有限，目前中医药在慢性肾炎的治疗在临床应用较为广泛，且有明显疗效。
肾炎(Nephritis)，全称肾小球肾炎，并非单一的疾病，而是由多种病因和多种发病机理引起的，病理类型各异，临床表现又常有重叠的一组疾病。我国三级医院住院患者数据显示，原发性肾小球肾炎占全部住院患者0.67％～0.8％。不同类型的肾炎在病因、发病机制、病程等方面存在差异，因此，其发病率、发病趋势也不尽相同。患者的肾小球形态和/或功能发生损伤，具备(I)、肾小球对蛋白及细胞通透性改变；(II)、肾脏对水、电解质、酸碱平衡及血压调节能力障碍；(III)、肾小球滤过功能损害等特点。目前尚无特殊方法治疗肾炎。
糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是指糖尿病微血管病变导致的肾小球硬化，又称糖尿病肾小球硬化症，是糖尿病并发症最重要的医学问题之一。根据流行病学统计研究，我国DN患者高达2430万，预计到2030年，世界范围内的糖尿病患者将达到3.66亿，而糖尿病肾病患者将超过1亿，这给社会经济造成了巨大的负担。作为导致终末期肾病的的主要原因，DN的发病机制十分复杂，其中肾小球毛细血管和肾小管结构功能的改变在其中起重要作用。肾脏间质纤维化(Renal interstitial fibrosis，RIF)是终末期肾病的共同特征，也是肾脏疾病进展的主要因素，DN以肾脏间质纤维化为主要形态学特征，肾小球细胞外基质(ECM)生成增多并沉淀在基底膜上导致基底膜增厚、肾小球硬化和肾小管间质纤维化，会进一步加重糖尿病肾病。目前尚无特殊方法治疗糖尿病肾病，只有应用口服降糖药及胰岛素控制血糖、应用ACEI/ARB等药物降血压、他汀类等药物控制血脂以及对症处理其他相关并发症、发展至终末期肾病后行透析治疗或者肾移植等等。
因此，提供能够预防和治疗上述肾脏疾病的药物具有重要的现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了药物组合物的应用，其具有降低24小时尿蛋白、肌酐、尿蛋白肌酐比、尿白蛋白、尿素氮、血清肌酐和/或血清尿素氮的作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了组合物在制备预防和/或治疗肾脏病的药物中的应用，所述组合物包括人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1。
本发明还提供了组合物在制备降低24小时尿蛋白、肌酐、尿蛋白肌酐比、尿白蛋白、尿素氮、血清肌酐和/或血清尿素氮的药物中的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中的所述肾脏病包括肾炎。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中的所述肾炎包括慢性肾炎。
在本发明的一些具体实施方案中，上述肾脏病包括原发性肾小球肾炎、高血压肾小动脉硬化、糖尿病肾病、继发性肾小球肾炎、肾小管间质病变、缺血性肾病和遗传性肾病。
在本发明的一些具体实施方案中，上述肾小管间质病变包括慢性肾盂肾炎、慢性尿酸性肾病、梗阻性肾病和药物性肾病等。
在本发明的一些具体实施方案中，上述遗传性肾病包括多囊肾和遗传性肾炎。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中的肾脏病包括糖尿病肾病。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中的所述组合物中所述人参皂苷Rg1、所述人参皂苷Re和所述三七皂苷R1的重量比包括(53～62):(6.5～8.5):(11～16)。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中的所述人参皂苷Rg1、所述人参皂苷Re和所述三七皂苷R1的重量比为53:7.4:16。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中的所述人参皂苷Rg1、所述人参皂苷Re和所述三七皂苷R1的重量比为58:8.5:11。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中的所述人参皂苷Rg1、所述人参皂苷Re和所述三七皂苷R1的重量比为61.75:6.5:15.4。
本发明的组合物有如下效果：
1、在单侧输尿管梗阻大鼠肾病模型中，组合物A(50mg/kg/d；人参皂苷Rg1、三七皂苷R1和人参皂苷Re比例：53mg:7.4mg:16mg)、B(50mg/kg/d；人参皂苷Rg1、三七皂苷R1和人参皂苷Re比例：58mg:8.5mg:11mg)、C(50mg/kg/d；人参皂苷Rg1、三七皂苷R1和人参皂苷Re比例：61.75mg:6.5mg:15.4mg)均可调节肾病模型大鼠的24小时蛋白尿、尿白蛋白肌酐比、尿素氮、肌酐及白蛋白，整体治疗效果优于三七总皂苷和三七二醇皂苷，其中组合物A效果最佳。
2、在db/db模型糖尿病肾病小鼠中，组合物A、B、C均可显著降低糖尿病肾病模型小鼠的24小时蛋白尿、ACR尿白蛋白肌酐比、肌酐、尿素氮，整体治疗效果优于三七总皂苷和三七二醇皂苷，其中组合物A效果最佳。
具体实施方式
本发明公开了药物组合物的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明所用原料及试剂均可由市场购得；实施例中所用原料人参皂苷Rg1：MUST-20031404成都曼斯特生物科技公司，纯度98％；三七皂苷R1：MUST-20060106成都曼斯特生物科技公司，质量分数≥95％；人参皂苷Re：MUST-20091510成都曼斯特生物科技公司，含量98％。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：药物组合物的配制
药物组合物包括人参皂苷Rg1、三七皂苷R1和人参皂苷Re；药物组合物中人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1配比为53mg:7.4mg:16mg。
实施例2：药物组合物的配制
药物组合物包括人参皂苷Rg1、三七皂苷R1和人参皂苷Re；药物组合物中人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1配比为58mg:8.5mg:11mg。
实施例3：药物组合物的配制
药物组合物包括人参皂苷Rg1、三七皂苷R1和人参皂苷Re；药物组合物中人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1配比为61.75mg:6.5mg:15.4mg。
实施例4：肾炎实验——采用实施例1～3得到的药物组合物对单侧输尿管梗阻大鼠肾病模型的治疗作用观察
1.实验材料
1.1实验药物
三七总皂苷按照2020版药典制备方法进行制备；
三七二醇皂苷按照专利号为2004100906050的三七二醇皂苷制备方法进行制备。
1.2实验动物
SD大鼠，SPF级，雄性，体重(250±20)g，购自成都达硕生物科技有限公司，实验动物生产许可证号为SCXK(川)2020-030。
1.3实验仪器
德国Sartorius BS124S型电子天平，深圳迈瑞生物BS-240Vet型兽用生化分析仪，美国Biotek Powerwave-X型全波长酶标仪，北京中兴DZKW-4型电子恒温水浴锅，上海佑科UV752N型紫外可见分光光度计，北京冀诺泰大鼠代谢笼。
1.4实验试剂
水合氯醛，成都市科隆化学品有限公司；白蛋白定量测试盒、尿蛋白定量测试盒、肌酐测定试剂盒，南京建成生物工程研究所；尿素氮含量检测试剂盒，北京盒子生工科技有限公司。
2.实验方法
待动物分笼饲养、适应环境后，将雄性SD大鼠随机分为下述组别，
空白对照组(假手术)；
模型对照组(等量生理盐水)；
三七总皂苷(50mg/kg/d)；
三七二醇皂苷(50mg/kg/d)；
药物组合物A组：本发明实施例1制备的药物组合物(50mg/kg/d)；
药物组合物B组：本发明实施例2制备的药物组合物(50mg/kg/d)；
药物组合物C组：本发明实施例3制备的药物组合物(50mg/kg/d)；
每组6只。
无菌条件下，用5％水合氯醛，以6mL/kg腹腔注射麻醉大鼠。将大鼠右侧卧位固定于手术台上，剪毛后用碘酒、75％酒精消毒手术区，行左侧腹切口，逐层切开皮肤、肌肉及腹壁各层，暴露并分离左侧输尿管。将左侧输尿管用止血钳夹住，在两端用4-0丝线结扎左侧输尿管，剪断输尿管，然后连续缝合皮肤，制成单侧输尿管梗阻大鼠肾病模型。空白对照组大鼠除不结扎、不离断输尿管外，其余处理同模型组。造模后第两天各试验药物组开始给药，对照组和模型组给予同等体积生理盐水灌胃，每日1次，连续28天。给药治疗完成后，用大鼠代谢笼收集24h尿液，测定尿蛋白及尿肌酐浓度，根据尿量计算24小时尿蛋白总量，尿白蛋白与尿肌酐浓度比值计算尿ACR；取空腹血测定尿素氮、肌酐、白蛋白、钙离子浓度。
3.试验结果
(1)实验动物一般情况
空白对照组大鼠进食和大小便状况比较正常，活动灵敏，毛发整齐且光泽度较好。模型对照组大鼠有不同程度进食减少，反应较迟钝，毛发稀疏、色泽暗淡。各试验药物组大鼠进食及反应、毛发情况较模型对照组减轻，但仍差于空白对照组。各组大鼠伤口愈合良好。
(2)肾功能相关尿液指标结果如表1所示：
表1
| 组别 | 数量(只) | 24h尿蛋白(mg/24h) | ACR尿白蛋白肌酐比(mg/mmol) |
| 空白对照组 | 6 | 1.31±0.29 | 8.25±0.99 |
| 模型对照组 | 6 | 1.82±0.76△ | 17.04±1.51△△ |
| 三七总皂苷组 | 6 | 1.62±0.51 | 14.72±2.08 |
| 三七二醇皂苷组 | 6 | 1.75±0.60 | 16.13±2.64 |
| 药物组合物A组 | 6 | 1.44±0.63△ | 12.06±2.19△ |
| 药物组合物B组 | 6 | 1.58±0.52 | 12.47±1.85△ |
| 药物组合物C组 | 6 | 1.53±0.67 | 12.51±1.97△ |
注：△P<0.05，△△P<0.01
(3)肾功能相关血液指标结果如表2所示：
表2
| 组别 | 数量(只) | 尿素氮(mmol/L) | 肌酐(μmol/L) | 白蛋白(g/L) |
| 空白对照组 | 6 | 2.89±0.37 | 21.60±4.56 | 24.32±4.46 |
| 模型对照组 | 6 | 6.45±0.92△ | 45.01±8.61△△ | 13.92±1.99△△ |
| 三七总皂苷组 | 6 | 5.83±0.75 | 39.36±4.47 | 15.90±3.31 |
| 三七二醇皂苷组 | 6 | 6.39±0.83 | 43.61±6.28 | 15.76±4.05 |
| 药物组合物A组 | 6 | 4.51±0.61△ | 28.25±6.31△ | 17.77±3.15△ |
| 药物组合物B组 | 6 | 4.55±0.83△ | 35.41±5.89 | 17.91±3.22△ |
| 药物组合物C组 | 6 | 4.84±0.59△ | 30.82±5.33△ | 16.52±4.02 |
注：△P<0.05，△△P<0.01
4.实验结论：
本研究通过对单侧输尿管梗阻大鼠肾病模型验证药物组合物对肾病的疗效。研究发现药物组合物A、B、C均可调节肾病模型大鼠的24小时蛋白尿、尿白蛋白肌酐比、尿素氮、肌酐及白蛋白，整体治疗效果优于三七总皂苷和三七二醇皂苷，其中组合物A效果最佳。
实施例5：糖尿病肾病实验——采用实施例1～3得到的药物组合物对db/db模型小鼠糖尿病肾病的治疗作用观察
1.实验材料
1.1实验药物
三七总皂苷按照2020版药典制备方法进行制备；
三七二醇皂苷按照专利号为2004100906050的三七二醇皂苷制备方法进行制备。
1.2实验动物
试验组动物为BKS-db/db(Lepr)小鼠，10周龄，雄性，SPF级，体重(45±5)g；对照组动物为BKS-db/m(Lepr)小鼠，10周龄，雄性，SPF级，体重(22±2)g，购自成都达硕生物科技有限公司，实验动物生产许可证号为SCXK(川)2020-030。
1.3实验仪器
德国Sartorius BS124S型电子天平，日本TMS-1024I型全自动生化分析仪，北京医用离心机厂LD5-10B型低速离心机；北京中兴伟业DZKW-4型电子恒温水浴锅；美国BiotekPowerwave-XS型全波长酶标仪。
1.4实验试剂
TP测定试剂(Doumas法)，规格：100mL×3，四川迈克生物科技股份有限公司生产；尿蛋白定量测试盒，南京建成生物工程研究所；肌酐测定试剂盒，南京建成生物工程研究所；尿素测定试剂，四川迈克生物科技股份有限公司。
2.实验方法
待小鼠适应环境后，将db/m小鼠6只作为空白对照组；
将db/db小鼠36只随机分为：
模型对照组(灌胃等量生理盐水)；
三七总皂苷(50mg/kg/d)；
三七二醇皂苷(50mg/kg/d)；
药物组合物A组：本发明实施例1制备的药物组合物(50mg/kg/d)；
药物组合物B组：本发明实施例2制备的药物组合物(50mg/kg/d)；
药物组合物C组：本发明实施例3制备的药物组合物(50mg/kg/d)；
每组6只。
分组后立即给药，1次/日，连续8周。给药治疗完成后，收集24h尿液，测定尿蛋白、尿白蛋白及尿肌酐浓度，根据尿量计算24h尿蛋白总量；眶后静脉取血测定肌酐和尿素氮。
3.试验结果
(1)实验动物一般情况
模型组及给药组小鼠体型肥胖、进食增加，活动减少，反应迟钝。
(2)尿液指标结果如表3所示：
表3
给药组与模型对照组相比，△P<0.05，△△P<0.01
(3)血液生化检查结果如表4所示：
表4
注：△P<0.05，△△P<0.01
4.实验结论：
本研究通过db/db模型小鼠验证药物组合物对糖尿病肾病的疗效。研究发现药物组合物A、B、C均可显著降低糖尿病肾病模型小鼠的24小时蛋白尿、ACR尿白蛋白肌酐比、肌酐、尿素氮，整体治疗效果优于三七总皂苷和三七二醇皂苷，其中组合物A效果最佳。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.组合物在制备预防和/或治疗肾脏病的药物中的应用，所述组合物包括人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1。
2.如权利要求1所述的组合物在制备降低24小时尿蛋白、肌酐、尿蛋白肌酐比、尿白蛋白、尿素氮、血清肌酐和/或血清尿素氮的药物中的应用。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肾脏病包括肾炎。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肾炎包括慢性肾炎。
5.如权利要求1或3所述的应用，其特征在于，所述肾脏病包括糖尿病肾病。
6.如权利要求1至5任一项所述的应用，其特征在于，所述组合物中人参皂苷Rg1、人参皂苷Re和三七皂苷R1的重量比为(53～62):(6.5～8.5):(11～16)。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述人参皂苷Rg1、所述人参皂苷Re和所述三七皂苷R1的重量比为53:7.4:16。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述人参皂苷Rg1、所述人参皂苷Re和所述三七皂苷R1的重量比为58:8.5:11。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述人参皂苷Rg1、所述人参皂苷Re和所述三七皂苷R1的重量比为61.75:6.5:15.4。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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