CN117069611A - 一种1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮o-甲基肟的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑(2,4,6‑三氯苯基)丙‑2‑酮O‑甲基肟的制备方法，所述方法包括：以2,4,6‑三氯溴苯为起始原料，加入溶剂、配体、碘化亚铜、碱和乙酰乙酸乙酯，用氮气置换三次，在60～140℃搅拌反应24～36h，反应结束后，将反应液加入盐酸，一锅法脱羧水解，重结晶得到2,4,6‑三氯苯丙‑2‑酮，上述酮和甲氧基胺盐酸盐在溶剂中反应得到1‑(2,4,6‑三氯苯基)丙‑2‑酮O‑甲基肟。本发明相较于三氯苯甲醛和2,4,6‑三氯溴苯价格低，该发明一锅法步骤合成收率在65％～75％之间，总收率在62％～72％之间，和现有合成路线总收率相比，收率较高，避免了传统路线收率低，杂质较多的问题，仅需重结晶操作就可得到2,4,6‑三氯苯丙‑2‑酮，肟化步骤仅需水洗即可拿到目标产物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的制备方法。
背景技术
1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟是一种重要的农药中间体，主要合成琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHIs)杀菌剂。它可以进一步合成O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)乙基]羟胺，而它是合成杀菌剂氟唑菌酰羟胺的重要中间体。1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的分子式为C10H10Cl3NO，相对分子质量为266.55，分子结构式为:
现有的制备1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的方法主要有如下两种：
方法(1)以2,4,6-三氯苯胺为原料，经过重氮化和偶联两步一锅法生成2,4,6-三氯苯丙-2-酮，后经过肟化得到目标产物，其反应方程式如下所示：
不过该类方法存在反应收率不高，一锅法步骤收率仅为48％，两步总收率为44％，副反应较多等缺点。
方法(2)以2,4,6-三氯苯甲醛为原料，在乙酸溶液中和硝基乙烷反应得到1,3,5-三氯-2-硝基-丙烯基-苯，在盐酸中经过铁粉还原得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮，之后肟化得到目标产物，其反应方程式如下所示:
该方法存在原料2,4,6-三氯苯甲醛价格昂贵且不易购得，制备成本较高，合成2,4,6-三氯苯丙-2-酮的两步合成收率仅为50％，三步总收率仅为38％，收率较低，还原反应后的铁泥难以处理，易造成环境污染，合成步骤较为繁琐等缺点。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的缺陷，提供一种高效、快捷和较为经济的1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的制备方法。以2,4,6-三氯溴苯为起始原料，在配体和碘化亚铜作催化剂条件下，和乙酰乙酸乙酯发生偶联，后经过一锅法脱羧水解得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮，再肟化得到目标产物。
本发明采用的技术方案如下：
一种1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的制备方法，包括如下步骤：
1)以2,4,6-三氯溴苯为起始原料，加入溶剂、配体、碘化亚铜、碱和乙酰乙酸乙酯，用氮气置换三次，在60～140℃搅拌反应24～36h，反应结束后，将反应液加入盐酸，一锅法脱羧水解，重结晶得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮；
2)2,4,6-三氯苯丙-2-酮和甲氧基胺盐酸盐在溶剂中反应得到1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮O-甲基肟；
步骤1)中所述配体为下列之一：2-吡啶羧酸、8-羟基喹啉、N1,N2-二([1,1'-联苯]-2-基)草酰胺、N1,N2-二苯基草酰胺、2-氧代-2-(苯基氨基)乙酸；所述溶剂为下列之一：四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯；所述碱为下列之一：碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯；
步骤2)中所述溶剂为下列之一：水、乙醇、甲醇、甲醇和水混合溶液、乙醇和水混合溶液。
进一步地，所述2,4,6-三氯溴苯、配体和碘化亚铜的物质的量之比为1：0.05～0.4：0.05～0.2。
进一步地，所述碱与2,4,6-三氯溴苯的物质的量之比为1～3：1。
进一步地，所述乙酰乙酸乙酯与2,4,6-三氯溴苯的物质的量之比为1～3：1。
进一步地，所述反应温度为100～140℃，反应时间为24～28h。
进一步地，所述步骤1)中溶剂与2,4,6-三氯溴苯质量比为5～10:1。
进一步地，所述步骤2)中溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
进一步地，步骤1)中2,4,6-三氯溴苯、配体和碘化亚铜的物质的量之比为1：0.2：0.1，乙酰乙酸乙酯与2,4,6-三氯溴苯的物质的量之比为2～3:1，碱与2,4,6-三氯溴苯的物质的量之比为2～3：1，反应温度为120℃，反应时间为28h；步骤2)中溶剂乙醇和水的混合溶剂的体积比为乙醇：水＝4：1。
进一步地，步骤1)中反应液用甲醇重结晶直接得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮。
本发明的反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
1、本发明实现了从2,4,6-三氯溴苯为起始原料，相较于三氯苯甲醛,2,4,6-三氯溴苯价格低。
2、本发明改变了1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的合成路线，该发明一锅法步骤合成收率在65％～75％之间，总收率在62％～72％之间，和现有两条合成路线总收率分别为38％和44％相比，收率较高，避免了传统路线收率低，杂质较多的问题。
3、本发明一锅法步骤仅需重结晶操作就可得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮，肟化步骤仅需水洗即可拿到目标产物。
附图说明
图1为实施例1制备得到的2,4,6-三氯苯丙-2-酮的1H NMR谱图；
图2为实施例1制备得到的2,4,6-三氯苯丙-2-酮的13C NMR谱图；
图3为实施例1制备得到的1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的1H NMR谱图；
图4为实施例1制备得到的1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的13C NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的合成
在一个25mlSchlenk反应器中加入磁子，依次加入2,4,6-三氯溴苯0.369g，碘化亚铜0.027g，2-吡啶羧酸0.035g，碳酸铯1.38g，氮气置换3次，加入乙酰乙酸乙酯0.369g，3ml1,4-二氧六环，在110℃下反应32h；在三口烧瓶中直接加入3ml浓盐酸，在120℃下反应30min，将反应液旋蒸去除多余溶剂，用甲醇重结晶得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮0.23g，纯度99％，收率68％。
在一个25mL Schlenk反应器中加入磁子，依次加入2,4,6-三氯苯丙-2-酮0.23g，乙酸钠0.164g，加入甲氧基胺盐酸盐0.167g，加入乙醇4ml和水1ml，室温下反应，待TLC原料点消失，反应结束。反应液无需纯化，水洗即可得到1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟0.2612g,纯度99.5％，收率95％。
以三氯溴苯为原料，合成1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的总收率为65％。
如图1到图4所示，2,4,6-三氯苯丙-2-酮核磁数据：
核磁共振氢谱：(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(s,2H),4.07(s,2H),2.28(s,3H).
核磁共振碳谱：(101MHz,Chloroform-d)δ202.69,136.36,133.73,130.58,128.07,45.45,29.73.
1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟核磁数据：
核磁共振氢谱：(400MHz,Chloroform-d)δ7.32(d,J＝9.8Hz,2H),3.95(d,J＝36.5Hz,2H),3.78(d,J＝2.9Hz,3H),1.70(d,J＝84.0Hz,3H).
核磁共振碳谱：(101MHz,Chloroform-d)δ152.79,152.53,136.63,136.52,133.12,132.50,132.05,128.11,128.05,61.49,61.40,36.79,30.93,18.30,13.72.
实施例2：1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的合成
在一个25mlSchlenk反应瓶中加入磁子，依次加入2,4,6-三氯溴苯0.375g，碘化亚铜0.027g，2-吡啶羧酸0.035g，碳酸铯1.404g,氮气置换3次，加入乙酰乙酸乙酯0.3744g，3ml 1,4-二氧六环，在120℃下反应32h；在三口烧瓶中直接加入3ml浓盐酸，在120℃下反应30min，将反应液旋蒸掉多余溶剂，用甲醇重结晶得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮0.236g，纯度99.3％，收率69％。
在一个25mL Schlenk反应器中加入磁子，依次加入2,4,6-三氯苯丙-2-酮0.236g，碳酸钠0.212g，加入甲氧基胺盐酸盐0.167g，加入乙醇4ml和水1ml，室温下反应，待TLC原料点消失，反应结束。反应液无需纯化，水洗即可得到1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟0.253g，纯度99％，收率95％。
以三氯溴苯为原料，合成1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的总收率为66％。
实施例3：1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的合成
在带有磁力搅拌、温度计的50ml三口烧瓶中，加入2,4,6-三氯溴苯1.74g，碘化亚铜0.2559g，2-吡啶羧酸0.3304g，碳酸铯6.5g，氮气置换3次，加入乙酰乙酸乙酯1.76g，15ml1,4-二氧六环，在120℃下反应28h；在三口烧瓶中直接加入15ml浓盐酸，在120℃下反应30min，将反应液旋蒸掉多余溶剂，用甲醇重结晶得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮1.18g，纯度98.9％，收率74％。
在一个50mL三口烧瓶中加入磁子，依次加入2,4,6-三氯苯丙-2-酮1.18g，乙酸钠0.8203g，加入甲氧基胺盐酸盐0.8352g，加入乙醇20ml和水5ml，室温下反应,待TLC原料点消失，反应结束。反应液无需纯化，水洗后用乙酸乙酯萃取，旋蒸掉溶剂即可得到1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟1.279g，纯度98.7％，收率96％。
以三氯溴苯为原料，合成1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的总收率为71％。
实施例4:1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的合成
在带有磁力搅拌、温度计的100mL三口烧瓶中，加入2,4,6-三氯溴苯1.782g，碘化亚铜0.2605g，2-吡啶羧酸0.3368g，碳酸铯6.669g,氮气置换3次，加入乙酰乙酸乙酯1.78g，15ml 1,4-二氧六环，在120℃下反应28h；在三口烧瓶中直接加入15ml浓盐酸，在120℃下反应30min，将反应液旋蒸掉多余溶剂，用甲醇重结晶得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮1.187g，纯度99.4％，收率73％。
在一个100mL三口烧瓶中加入磁子，依次加入2,4,6-三氯苯丙-2-酮1.187g，乙酸钠0.83g，加入甲氧基胺盐酸盐0.84g，加入乙醇20ml和水5ml，室温下反应，待TLC原料点消失，反应结束。反应液无需纯化水洗用乙酸乙酯萃取，旋蒸掉溶剂即可得到1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟1.267g，纯度99.6％，收率95％。
以三氯溴苯为原料，合成1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的总收率为69％。
Claims (9)
1.一种1-(2,4,6-三氯苯基)丙-2-酮O-甲基肟的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)以2,4,6-三氯溴苯为起始原料，加入溶剂、配体、碘化亚铜、碱和乙酰乙酸乙酯，用氮气置换三次，在60～140℃搅拌反应24～36h，反应结束后，将反应液加入盐酸，一锅法脱羧水解，重结晶得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮；
2)2,4,6-三氯苯丙-2-酮和甲氧基胺盐酸盐在溶剂中反应得到1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮O-甲基肟；
步骤1)中所述配体为下列之一：2-吡啶羧酸、8-羟基喹啉、N1,N2-二([1,1'-联苯]-2-基)草酰胺、N1,N2-二苯基草酰胺、2-氧代-2-(苯基氨基)乙酸；所述溶剂为下列之一：四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯；所述碱为下列之一：碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯；
步骤2)中所述溶剂为下列之一：水、乙醇、甲醇、甲醇和水混合溶液、乙醇和水混合溶液。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述2,4,6-三氯溴苯、配体和碘化亚铜的物质的量之比为1：0.05～0.4：0.05～0.2。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述碱与2,4,6-三氯溴苯的物质的量之比为1～3：1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述乙酰乙酸乙酯与2,4,6-三氯溴苯的物质的量之比为1～3：1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为100～140℃，反应时间为24～28h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)中溶剂与2,4,6-三氯溴苯质量比为5～10:1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)中溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中2,4,6-三氯溴苯、配体和碘化亚铜的物质的量之比为1：0.2：0.1，乙酰乙酸乙酯与2,4,6-三氯溴苯的物质的量之比为2～3:1，碱与2,4,6-三氯溴苯的物质的量之比为2～3：1，反应温度为120℃，反应时间为28h；步骤2)中溶剂乙醇和水的混合溶剂的体积比为乙醇：水＝4：1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤1)中反应液用甲醇重结晶直接得到2,4,6-三氯苯丙-2-酮。
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