CN1170610A - 直接压片助剂 - Google Patents
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Abstract
一种直接压片助剂,包括:A、75—98%重量的适于压片的粉末状纤维素,B、1—15%重量的可溶的聚乙烯基吡咯烷酮,C、0.5—10%的重量的交联的不溶的聚乙烯基吡咯烷酮。
Description
本发明涉及一种直接压片助剂,包括A)75-98%重量的适于压片的粉末状纤维素,B)1-15%重量的可溶性聚乙烯基吡咯烷酮,C)0.5-10%重量的交联的不溶的聚乙烯基吡咯烷酮。
本发明进一步涉及包含直接压片助剂的片剂和依据本发明利用直接压片助剂进行压片的方法。
众所周知,绝大多数活性物质不添加附加物质不能被压缩。因此,纤维素,尤其是微晶纤维素,在制药行业长期以来作为填充剂和粘结剂用于直接压片。
压片助剂要求须有好的流动性、粘结能力,以及对难于压缩的活性物质具有高的容纳能力。而所产生的片剂被希望具有较短的崩解时间、低脆性、高抗破力和活性物质快速释放等特点。但这些要求中的一些是矛盾的,如高抗破力是与片剂中的填充剂和粘结剂存在许多接触点相关联的,为实现这一要求填充剂与粘合剂只能以精细颗粒方式存在,而精细颗粒则又导致流动性差。因而,对填充剂和粘合剂存在许多改进或改性的尝试以便让这些矛盾在保留有益特色的前提下被实质性地消除。此外也希望这些改进能因此带来一些起始原料不具有的全新特征。例如,除了有粘结作用外,还有改进崩解的能力。作为一种多功能的赋形剂,这类直接压片助剂一般是通过专门方法生产的,其包含多种组分,在文献中被称为共处理物质。例如,专利DE-C3 506 276公开的一种α-乳糖-水合物和粉末纤维素的混合物用于直接压片。虽然这一组合物有很高的粘结能力,但没有改进崩解的能力,尤其是在压力相对较高时。专利DE-A 35 05 433公开的另一种混合物是由α-乳糖-水合物、作为粘结剂的聚乙烯基吡咯烷酮,和可加速崩解的交联的不溶的聚乙烯基吡咯烷酮组成。其具有很好的流动性,无需添加其他崩解剂即可使片剂迅速崩解,但其对可压缩性差的高剂量的活性物质不适合,因为为了形成具有足够的机械稳定性的片剂对活性物质的容纳能力就会被限制。
本发明的目的就是开发一种直接压片助剂,其具有好的流动性和粘结能力,以能够满足低脆性,快速崩解以及足够的强度要求,对压片性差的活性物质有很高的容纳能力。
我们发现这一目标可以用一直接压片助剂来实现(即不含活性物质的助剂),其组成如下:
A,75-98%,优选89-93%重量的适于压片的粉末状纤维素,
B,1-15%,优选2-6%重量的可溶性聚乙烯基吡咯烷酮,
C,0.5-10%,优选2-5%重量的交联的不溶的聚乙烯基吡咯烷酮。这里所有的百分比均基于直接压片助剂的总量计。
载体物质优选采用粉末状纤维素,尤其是微晶的纤维素,纤维素平均颗粒大小优选范围10-70μm,尤其优选20-50μm。通常,90%的纤维素颗粒大小在1-125μm范围。
聚乙烯基吡咯烷酮在混合物中作为组分B,其在传统上就作为片剂的粘结剂产品,例如,这类聚乙烯基吡咯烷酮在《Ullmann》第四版,19卷,385-386页有描述,一般地,聚乙烯基吡咯烷酮有一个大小为20-120的K值,依据本发明的优选的聚乙烯基吡咯烷酮的K值在70-100之间,尤其为85-95,表征K值按Fikentscher方法(纤维素化学(Cellulose Chemie)13(1932)58-65和71-74)。
混合物中组分C是交联的不溶的聚乙烯基吡咯烷酮。交联的不溶的聚乙烯基吡咯烷酮的制备和性质,即一种在水中不溶解而仅仅发生溶胀的产物,在专利DE-A 22 55 263和H.F.Kaufmann,J.W.Breitenbach,《应用高分子化学》45(1975),167-175已有详细描述。
依据本发明,包含组分A、B、C的混合物可以传统方法制备,如利用传统的方法:混合器造粒、Shugi造粒,挤出,孔板造粒等方法,优选流化床造粒。
例如,流化床造粒的流程为:微晶的纤维素A和交联的不溶的聚乙烯基吡咯烷酮C的混合物被加入流化床,在20-100℃条件下喷涂组分B的水溶液,所得的颗粒在流化床中干燥。
作为一种替代方法,用水喷涂由微晶纤维素、水溶性聚乙烯基吡咯烷酮和交联的不溶的聚乙烯基吡咯烷酮组成的混合物,然后再干燥,这种方法也是可能的。两种方法的结合也是可能的,即部分水溶性聚乙烯基吡咯烷酮存在于流化床中,其余的溶解在水中,然后喷涂上去。
通过流化床得到的90%的低尘颗粒大小在25-700μm之间。
对于其他生产方法(如混合器造粒、挤出、孔板造粒等)必须注意多孔颗粒的形成。这种结果一方面可能由于为了避免聚集或附集而没有充分润湿粉末混合物,另一方面也可能由于选择了低度压缩而造成。这也就是为什么对混合器造粒采用低能输入(低速搅拌),对挤出和孔板造粒一般采用低压的原因。
具有上述混合比例的压片助剂混合物具有以下特点:
稳定的片剂由于微晶纤维素的存在,即使在很低的压力也可得到,但由于自身的原因流动性差。加入聚乙烯基吡咯烷酮作为粘合剂既可改观由于造粒过程产生的颗粒增大导致的流动性,也可提高可塑性。加入的交联聚乙烯基吡咯烷酮作为崩解剂与流化床联合造粒,可取得意外的结果,得到易于流动、易于变形的颗粒,且对活性物质具有高容纳量。
依据本发明采用直接压片助剂的压片方法与已知的工艺,如专利EP-A 273 209描述的,采用微晶纤维素、交联的聚乙烯基吡咯烷酮和水溶性聚乙烯基吡咯烷酮混合物来压片活性物质的工艺相比,本发明的突出特征在于其是一个简单的方法,相对所采用的活性物质具有广泛的实用性。
以下的实施例被用于详细解释本发明:
A,直接压片助剂的制备。
利用流化床造粒方法可生产直接压片助剂,为此,K值为90的水溶的聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon90F BASF)以给定的浓度(%重量)溶解于水中,微晶纤维素和不溶的交联聚乙烯基吡咯烷酮(KollidonCL,BASF)在流化床中混合,然后按以下条件将Kollidon溶液喷涂到粉末床上。入口空气: 60℃喷嘴: 1.2mm喷压: 2.5bar喷速: 见表空气量: 40m3/h
颗粒在流化床中干燥,所产生颗粒组合物列在下表。微晶纤维素 颗粒A 颗粒B 颗粒C 颗粒D[%重量]
91.5 92.5 91.5 92.5Kollidon 90F 5.0 4.0 5.0 4.0[%重量]Kollidon CL 3.5 3.5 3.5 3.5[%重量]Kollidon 90F溶液的浓度[%] 2.5 5.0 7.5 5.0喷速[g/分钟] 100 118 100 75
以这种方法得到的颗粒的倾斜角为28-33°。
B、压片测试:
压片混合物采用No.4(800μm)筛子筛分活性物质并与直接压片助剂相混合的方法制备,然后0.5%重量的硬脂酸镁通过No.5(315μm)筛子筛分,粉末混合物混合10分钟,压片在150Mpa下完成。
表2和表3列出了依据本发明(A到D)得到的颗粒压片结果与用Ludipress(由93%重量乳糖、3.5%重量的Kollidon30和3.5%重量KollidonCL组成)和AvicelPH200(一种微晶纤维素)得到的实验数据的比较结果:
压片测试1:抗坏血酸结晶: 40%(%重量)直接压片助剂: 59.5%(%重量)硬脂酸镁: 0.5%(%重量)
表2:
拉伸强度[Mpa] 脆性[%] 崩解时间[分钟]颗粒A 1.5 0.29 0.7颗粒B 2.15 0.18 1.1颗粒C 2.1 0.14 1.2颗粒D 2.22 0.28 1.2Ludipress 0.48 1.77 0.5Avicel PH200 0.85 0.7 0.2(对比)压片测试24-乙酰氨基酚粉末 30%重量直接压片助剂 69.5%重量硬脂酸镁 0.5%重量
表3:
拉伸强度[Mpa] 脆性[%] 崩解时间[分钟]颗粒A 1.48 0.34 0.2颗粒B 2.28 0.36 0.2颗粒C 2.35 0.1 0.3颗粒D 2.35 0.16 0.3Ludipress 0.75 2.3 0.5Avieel PH200 1.0 1.0 0.3(对比)
C、测定颗粒B与Ludipress相比较对4-乙酰氨基酚粉末活性物质的容纳量
压片混合物以上述方法制备,压片在150Mpa下完成,当4-乙酰氨基酚粉末含量为40%重量时,由于活性物质不能自由流动,压片混合物的流动性受到巨大损失,这时加0.5%重量Aerosil是必要的。
表4:Ludipress 拉伸强度 脆性 崩解时间
[MPa] [%] [分钟]无活性物质 1.75 0.25 2.110%4-乙酰氨基酚 1.29 0.3 1.220%4-乙酰氨基酚 1.10 0.5 0.630%4-乙酰氨基酚 0.75 2.3 0.540%4-乙酰氨基酚 0.48 15.5 1.2
拉伸强度 脆性 崩解时间颗粒B [MPa] [%] [分钟]无活性物质 4.5 0.38 2.130%4-乙酰氨基酚 2.1 0.36 0.240%4-乙酰氨基酚 2.4 0.22 0.2+0.5%Aerosil50%4-乙酰氨基酚 2.3 0.38 0.4+0.5%Aerosil
D、微晶纤维素,Kollidon 90F,Kollidon CL物理混合物压片样品与微晶纤维素,Kollidon 90F,Kolldion CL压缩混合物压片样品同颗粒B的比较:
压密材料通过在15-18KN的压力范围内压缩粉末混合物来制备,并随后进行粉碎,并对通过800μm筛子筛分部分作进一步的处理,由于流动性较差,对物理混合物压片几乎是不可能的,压力和重量的标准偏差很大。所得到的片剂崩解时间远远超过15分钟。
拉伸强度 脆性 崩解时间
[Mpa] [%] [分钟]物理混合物 8 0.1 >>15分钟(无活性物质)物理混合物+30% 3.8 0.15 >>15分钟4-乙酰氨基酚粉末压缩混合物 0.35 100 15分钟(无活性物质)压缩混合物+ 0.2 100 2.630%4-乙酰氨基酚粉末颗粒B 4.5 0.38 2.1(无活性物质)颗粒B+30%4-乙酰氨基酚 2.1 0.36 0.2Ludipress(无活性物质) 1.75 0.25 2.1Lu dipress+30%4-乙酰氨基酚 0.75 2.3 0.5
Claims (11)
1、一种直接压片助剂,包括
A,75-98%重量的适于压片的粉末状纤维素,
B,1-15%重量的可溶的聚乙烯基吡咯烷酮,
C,0.5-10%重量的交联的不溶的聚乙烯基吡咯烷酮。
2、如权利要求1的直接压片助剂,其中粉末状纤维素为微晶纤维素。
3、如权利要求2的直接压片助剂,其中微晶纤维素是一种其中90%颗粒在1-125μm之间和平均颗粒大小在10-70μm之间的纤维素。
4、如权利要求1的直接压片助剂,其中可溶的聚乙烯基吡咯烷酮的K值为20-120。
5、如权利要求1和4的直接压片助剂,其中可溶的聚乙烯基吡咯烷酮的K值为25-95。
6、如权利要求1到5中任何一项的直接压片助剂,由湿法造粒制备。
7、如权利要求1和6的直接压片助剂,由流化床造粒制备。
8、如权利要求1到7中任何一项的直接压片助剂,其中90%颗粒大小在25-70μm之间。
9、一种片剂,包含权利要求1到8中任何一项的直接压片助剂。
10、权利要求1到8中任何一项要求的直接压片肋剂用于压片的用途。
11、一种压片方法,其包括将活性物质与权利要求1到8中任何一项的直接压片助剂压缩。
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