CN117045643A - 一种cftr矫正剂在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种CFTR矫正剂在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用，属于生物制药领域。本发明创造性地通过非临床药效学试验发现式Ⅰ所示化合物替扎卡托在乳腺增生大鼠模型中能显著降低大鼠乳头直径、高度和子宫指数，缓解乳腺增生，改善血清中E2和PROG含量水平，在治疗乳腺增生症方面具有很好的治疗效果。具备制备用于治疗乳腺增生症的药物中的应用的潜力。
Description
技术领域
本发明属于生物制药领域，具体涉及一种CFTR矫正剂在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用。
背景技术
乳腺增生症(Hyperplasia of the mammary glands，HMG)是乳腺正常发育和退化过程失常导致的一种良性乳腺疾病(Benign breast disease，BBD)，本质上是由于乳腺主质和间质不同程度地增生及复旧不全所致的乳腺正常结构紊乱。其病理学形态多样、复杂，故临床命名不统一。流行病学显示，乳腺增生是女性常见多发病之一，其发病率占乳腺疾病的首位。有调查显示近些年来该病发病率呈逐年上升的趋势，患者年龄越来越低龄化。据专家介绍，70％-80％的女性有不同程度的乳腺增生。目前乳腺增生症的病因及发病机制尚不明确。学者们普遍认可内分泌紊乱为其主要发病原因，其相关的临床表现则是对体内激素紊乱的外在表现。包括：①雌、孕激素的比例失衡使乳腺腺体的过度增生和复旧不全；②乳腺各部分雌激素受体的分布以及表达异常；③泌乳素的增高间接影响乳腺的相关发育同时干扰下丘脑-垂体性腺的功能。且由于该病常常迁延不愈，且易反复发作，极大影响广大女性的身心健康。
对于乳腺增生症，目前临床上的一线治疗药物为中成药，如乳癖散结胶囊、乳癖消片、丹鹿胶囊、红花逍遥片等。化学药物一般作为一线药物治疗无效的二线药物使用，但种类稀少，目前临床使用较多的为他莫昔芬，但他莫昔芬不良反应发生率较高且较为严重。
因此，急需发现疗效更好，副作用小的化学药物用于治疗乳腺增生症。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供了一种CFTR矫正剂在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用，发明了对乳腺增生症有治疗效果的药物及其药物组合物，可用于临床乳腺增生症的治疗。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗乳腺增生症的药物中的应用，
涉及式Ⅰ所示的化合物为替扎卡托(Tezacaftor)，或其药学上可接受的盐和/或两者溶剂化物和/或两者水合物，及含上述化合物的药物组合物，用于治疗乳腺增生症的应用。
优选的所述式Ⅰ所示的化合物的溶剂化物和/或其药学上可接受的盐的溶剂化物，在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用。
优选的所述式Ⅰ所示的化合物的水合物和/或其药学上可接受的盐的水合物，在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐和/或两者溶剂化物和/或两者水合物。
所述的药物组合物还包含药学上可接受地载体或辅料，具体地，所属药物组合物为固体制剂、液体制剂、口服制剂、注射剂或复方制剂。
根据本发明，所述的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌肉注射。其中，优选口服给药。
当口服给药时，所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐和/或两者溶剂化物和/或两者水合物，可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或混悬液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。混悬液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当注射给药时，所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐和/或两者溶剂化物和/或两者水合物，可制成注射液、注射用粉针形式，其中可使用的载体包括但不限于注射用水、增容载体材料、pH调节剂、抗氧剂、支撑剂等。
采用本发明的技术方案的有益效果是：本发明创造性地通过非临床药效学试验发现式Ⅰ所示化合物替扎卡托在乳腺增生大鼠模型中能显著降低大鼠乳头直径、高度和子宫指数，缓解乳腺增生，改善血清中E2和PROG含量水平，在治疗乳腺增生症方面具有很好的治疗效果。具备制备用于治疗乳腺增生症的药物中的应用的潜力。本发明中，药物治疗对象为哺乳动物类，包括人、犬科、啮齿动物等。
附图说明
图1各组别大鼠在使用药物治疗30天后的乳头大小情况；
图2各组别大鼠在使用药物治疗30天后的卵巢指数和子宫指数情况；
图3各组别大鼠在使用药物治疗30天后血清中雌激素和孕激素表达情况；
图4各组别小鼠在使用药物治疗30天后乳腺组织切片染色情况。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。
A：药理药效学评价
实施例1：替扎卡托在乳腺增生大鼠模型中的药效学试验
试验设计：SD大鼠24只，7-8周龄，200-250g，雌性。随机分成4组，空白对照组、模型组、替扎卡托治疗组(以下简称治疗组)和他莫昔芬治疗组(以下简称阳性组)。模型组、治疗组和阳性组的大鼠在给药前进行乳腺增生症的造模：大鼠后腿内侧肌肉注射苯甲酸雌二醇注射液(0.5mg/kg/d)，连续给药25天，从第26天开始腿内侧肌肉注射黄体酮注射液(5mg/kg/d)，连续给药5天，造模总计30天。
空白对照组：大鼠后肢内侧肌肉注射等体积生理盐水，每天一次，左右后肢交替注射，连续给药30天。第31天开始，给予生理盐水灌胃，给药30天。
模型组：第31天，给予溶媒灌胃，连续给药30d，末次给药0.5h后取材。
治疗组：第31天，给予替扎卡托40mg/kg/d灌胃，连续给药30d，末次给药0.5h后取材。
阳性组：第31天，给予他莫昔芬4mg/kg/d灌胃，连续给药30d，末次给药0.5h后取材。
检测指标：①乳头直径和高度检测，②卵巢指数和子宫指数检测，③血清中E2和PROG的表达变化，④大鼠乳腺小叶腺泡数、腺泡腔直径及导管直径。
动物分组及给药方案总结如下：
实施例2：替扎卡托治疗乳腺增生大鼠的乳头大小评价
实施例1的试验中，在给药30天后分别测量大鼠的乳头的直径和高度，各组别大鼠的乳头大小图片详见图1，各组别乳头直径和高度数据如下表1和表2所示。结果显示，与模型组相比，治疗组和阳性药组大鼠乳头直径和高度都有所下降，且具有统计学差异。
表1各组别大鼠乳头直径(mm)
表2各组别大鼠乳头高度(mm)
实验中各组使用one way ANOVA进行统计，与模型组相比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001。
实施例3：替扎卡托治疗乳腺增生大鼠的卵巢指数和子宫指数评价
实施例1的试验中，在给药30天后分别称量子宫、卵巢、大鼠重量，子宫指数＝子宫重量/大鼠重量，子宫指数＝子宫重量/大鼠重量。各组别大鼠的卵巢指数和子宫指数对比详见图2，各组别卵巢指数和子宫指数数据如下表3所示。结果显示，与模型组相比，治疗组和阳性药组大鼠卵巢指数和子宫指数都有所下降，且具有统计学差异。
表3各组别大鼠子宫指数和卵巢指数
实验中各组使用one way ANOVA进行统计，与模型组相比较，*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001。
实施例4：替扎卡托治疗乳腺增生大鼠的血清中E2和PROG表达评价
实施例1的试验中，在给药30天后分别使用试剂盒检测各组别大鼠血清中E2和PROG表达，各组别该两项数值对比详见图3。结果显示，与模型组相比，治疗组和阳性药组的E2表达明显下降，PROG表达明显提升，两项指标均有显著性差异。
实施例5：替扎卡托治疗乳腺增生大鼠的乳腺病理分析评价
实施例1的试验中，在给药30天后分别对各组别大鼠的乳腺进行取材、脱水、包埋和切片，经HE染色及病理分析，各组别大鼠乳腺HE染色结果见图4。经阅片分析，病理学检查评分表见下表4。结果显示，正常对照组乳腺未见异常，模型组明显发生乳腺增生，表现为小叶和腺泡数量增更多，导管和腺泡扩张，分泌物丰富，间质明显增生。和模型组比较，阳性药组和治疗组乳腺增生现象减轻。
表4组织病理学检查评分
注：所有形态改变根据轻重标记为“1分”“2分”“3分”“4分”，分别表示轻微、轻度、中度、重度，无病变标记为“0分”，缺失记“无”。
实施例6：替扎卡托治疗乳腺增生大鼠的综合疗效分析
根据上述多个指标的结果及评价，对激素诱导的乳腺增生模型大鼠给予替扎卡托后，可明显降低模型组大鼠乳头直径、高度和子宫指数，缓解乳腺增生，同时血清中E2和PROG含量水平也显著改善，且均有统计学意义上的差异，表明替扎卡托可用于治疗乳腺增生症。
B：药物组合物
实施例7：制备含替扎卡托的药物组合物，口服片剂的处方：
制备工艺：
(1)称取处方量的替扎卡托和微晶纤维素，放置湿法制粒机中混合5min；
(2)向上述混粉中加入处方量的十二烷基硫酸钠混合5min；
(3)称取处方量的羟丙纤维素溶于150ml水中配成5％的羟丙纤维素溶液；
(4)将羟丙纤维素溶液加入混粉中使用湿法制粒机制粒10min；
(5)将制粒后的粉末放入沸腾干燥机中干燥20min；
(6)将干燥后的粉末和处方量的交联纤维素钠和硬脂酸镁放入混合机混合5min；
(7)将上述混粉按照片重200mg进行压片得裸片；
(8)使用包衣材料对裸片进行包衣，增重4％后停止包衣即得成品。
实施例8：制备含替扎卡托的药物组合物，注射用冻干粉针的处方：
制备工艺：
(1)称取处方量的替扎卡托一水合物用1ml甲醇溶解，使用搅拌器450rpm搅拌5min；
(2)称取处方量的磺丁基-β-环糊精用2ml甲醇和1ml水溶解至澄清；
(3)将上述2种溶液混合，于450rpm搅拌2h后经过0.22μm的滤膜除菌；
(4)将上述溶液于50℃水浴，60rpm条件下真空干燥得固体；
将上述固体使用10ml注射用水复溶后于冻干机中冻干即得成品。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。
Claims (9)
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用，
2.如权利要求1所述式Ⅰ所示的化合物的溶剂化物和/或其药学上可接受的盐的溶剂化物，在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用。
3.如权利要求1所述式Ⅰ所示的化合物的水合物和/或其药学上可接受的盐的水合物，在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用。
4.一种药物组合物在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用，其特征在于，其中所述的药物组合物包含权利要求1式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐和/或两者溶剂化物和/或两者水合物，
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，其中所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体或辅料。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，其中所述的药物组合物为固体制剂或液体制剂。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，其中所述的药物组合物为口服制剂或注射剂。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，其中所述的药物组合物为复方制剂。
9.根据权利要求1-8任一项所述的应用，其特征在于，所述应用对象包括人、犬科、啮齿动物和其他哺乳动物。
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| CN202311247766.5A CN117045643A (zh) | 2023-09-26 | 2023-09-26 | 一种cftr矫正剂在制备治疗乳腺增生症的药物中的应用 |
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