CN117024263A - 一种2,4,6-三氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2,4,6‑三氟苯甲酸的制备方法，该制备方法包括：1)使1,3,5‑三氟苯发生溴化反应，得到2,4,6‑三氟溴苯；2)使所述2,4,6‑三氟溴苯发生格氏反应，得到2,4,6‑三氟苯甲酸。该方法具有流程短、工艺简单、2,4,6‑三氟溴苯的摩尔收率和纯度高的优点，采用该方法制备2,4,6‑三氟苯甲酸成本低且操作过程较为环保安全，适用于规模化生产。
Description
技术领域
本发明渉及有机合成领域，特别是涉及一种2,4,6-三氟苯甲酸的制备方法。
背景技术
拉司米地坦是中枢神经系统渗透性、选择性的5-羟色胺1F亚型(5-HT1F)口服激动药，于2019年10月获得美国FDA批准，是20多年来FDA批准的首个用于成人急性偏头痛治疗药。相比于具有明显血管收缩效应的“地坦”类新型药物，拉司米地坦的零血管收缩效应使其在治疗患有心血管疾病或处于心血管疾病风险的偏头痛时更为安全。因此，作为拉司米地坦的关键中间体，2,4,6-三氟苯甲酸的制备具有重要的研究意义。
目前，合成2,4,6-三氟苯甲酸时，主要以三氯苯甲酰氯、五氯苯腈或三氟苯为原料；其中，采用三氯苯甲酰氯为原料时，通过氟代反应和水解反应，合成了2,4,6-三氟苯甲酸，通过该方法制备2,4,6-三氟苯甲酸摩尔收率低，制备成本高；采用五氯苯腈为原料时，通过依次对原料氟化、脱氯、水解制备得到2,4,6-三氟苯甲酸，但该过程需要使用大量强酸和强碱，会产生有毒和腐蚀性强的废液，操作危险性高且造成了环境污染，规模化生产受限；采用三氟苯为原料时，将三氟苯滴加到丁基锂的正己烷溶液中，再加入固体二氧化碳，最后利用碱提取2,4,6-三氟苯甲酸，该过程使用的丁基锂具有危险性，且反应需要在无水、无氧和低温条件下进行，对反应设备要求高，难以实现工业化生产。
因此，如何提供一种低成本且较为安全环保的2,4,6-三氟苯甲酸制备方法，以适用于规模化生产，是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种2,4,6-三氟苯甲酸的制备方法，该方法制备成本和安全风险低，且较为环保，适用于规模化生产。
本发明提供一种2,4,6-三氟苯甲酸的制备方法，包括：
1)使1,3,5-三氟苯发生溴化反应，得到2,4,6-三氟溴苯；
2)使所述2,4,6-三氟溴苯发生格氏反应，得到2,4,6-三氟苯甲酸。
根据本发明的一实施方式，步骤1)包括：向包括所述1,3,5-三氟苯、溴化溶剂、溴化催化剂的体系中滴加溴素溶液发生所述溴化反应，得到所述2,4,6-三氟溴苯；
其中，所述溴化溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯的至少一种；
所述溴化催化剂包括三氯化铁、三溴化铁的至少一种；
所述溴素溶液包括溴素与所述溴化溶剂，所述1,3,5-三氟苯与所述溴化溶剂、溴化催化剂、溴素的摩尔比为1：(5-8)：(0.02-0.07)：(1-1.5)。
根据本发明的一实施方式，所述溴素溶液中，所述溴素与所述溴化溶剂的质量体积比为1g：(0.6-1.5)mL，所述溴素溶液的滴加速率为1-3g/min；和/或，
所述溴素溶液的滴加温度为20～30℃。
根据本发明的一实施方式，所述溴化反应完成后，对溴化反应体系依次进行碱液洗涤处理、水洗涤处理、减压蒸馏处理，得到所述2,4,6-三氟溴苯。
根据本发明的一实施方式，步骤2)包括：在惰性气体保护下，向格氏试剂中滴加所述2,4,6-三氟溴苯，再通入二氧化碳气体进行所述格氏反应，得到所述2,4,6-三氟苯甲酸；
其中，所述2,4,6-三氟溴苯与所述格氏试剂的摩尔比为1：(1.0-1.5)。
根据本发明的一实施方式，所述2,4,6-三氟溴苯的滴加速率为0.5-1.5g/min；和/或，
所述格氏反应的温度为-10℃～15℃。
根据本发明的一实施方式，所述格氏反应完成后，对格氏反应体系进行淬灭后进行第一萃取处理，使所述第一萃取处理得到的有机相浓缩后加水后析出所述粗品；使所述粗品溶解后进行第二萃取处理，将所述第二萃取处理的水相过滤后调节pH至0-2，得到所述2,4,6-三氟苯甲酸。
根据本发明的一实施方式，步骤1)之前，还包括：在氟化溶剂中，使1,3,5-三氯苯与氟化剂在氟化催化剂的作用下发生氟化反应，得到所述1,3,5-三氟苯；
其中，所述1,3,5-三氯苯与所述氟化溶剂、氟化剂、氟化催化剂的摩尔比为1：(5-10)：(3-5)：(0.005-0.05)；
所述氟化溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜的至少一种；
所述氟化剂包括氟化钾、氟化钠、氟化铯的至少一种；
所述氟化催化剂包括四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、三苯基甲基溴化鏻、三苯基乙基溴化鏻、四苯基溴化鏻的至少一种。
根据本发明的一实施方式，所述氟化反应在惰性气体保护下进行；和/或，
所述氟化反应的温度为130～180℃。
根据本发明的一实施方式，所述氟化反应完成后，对氟化反应体系进行减压蒸馏处理，对所述减压蒸馏处理得到的馏分进行减压精馏处理，得到所述1,3,5-三氟苯。
本发明以1,3,5-三氟苯为原料，通过溴化反应和格氏反应制备了2,4,6-三氟苯甲酸。该方法流程短、工艺简单、制备的2,4,6-三氟苯甲酸摩尔收率高达99.5％，纯度高达96.3％，制备成本低且过程较为安全环保，适用于规模化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1第一产物的核磁共振氢谱；
图2为本发明实施例1第二产物的核磁共振氢谱；
图3为本发明实施例1第三产物的核磁共振氢谱。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好地理解本发明的方案，下面对本发明作进一步地详细说明。以下所列举具体实施方式只是对本发明的原理和特征进行描述，所举实例仅用于解释本发明，并非限定本发明的范围。基于本发明实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种2,4,6-三氟苯甲酸的制备方法，包括：
1)使1,3,5-三氟苯发生溴化反应，得到2,4,6-三氟溴苯；
2)使2,4,6-三氟溴苯发生格氏反应，得到2,4,6-三氟苯甲酸。
本发明以1,3,5-三氟苯为原料，仅通过溴化反应和格氏反应两步反应就可以制备2,4,6-三氟苯甲酸，流程较短，操作简单。由于溴化反应过程中，溴的取代位点有限，仅能在1,3,5-三氟苯中苯环的2，4，6位发生，而无论溴在2，4，6位的任一位取代，得到的产物都为2,4,6-三氟溴苯，并且通过控制反应条件，能够确保大部分溴在苯环的2，4，6位中其中1位发生取代，而不是多位取代，因此，溴化反应得到的2,4,6-三氟溴苯收率和纯度较高；格式反应是较为常规的反应，通过控制反应条件，能够使2,4,6-三氟溴苯转化为2,4,6-三氟苯甲酸的副产物和杂质极少；因此，采用本发明的方法制备的2,4,6-三氟苯甲酸纯度可以高达99.5％，摩尔收率可以高达96.3％；并且，采用本发明的方法，还可以制备千克级别的2,4,6-三氟苯甲酸。此外，本发明无需使用难以获得且极具危险性的原料，例如丁基锂等，并且无需使用大量的强碱和强酸，较为安全环保，适用于规模化生产。
需要说明的是，上述溴化反应完成后，得到了溴化反应体系，2,4,6-三氟溴苯存在于溴化反应体系中，为了避免溴化反应体系中的杂质等对步骤2)产生影响，需要对溴化反应体系进行后处理，以得到2,4,6-三氟溴苯；同样地，格氏反应完成后，2,4,6-三氟苯甲酸存在于格氏反应体系中，为得到高纯度的2,4,6-三氟苯甲酸，需要对格氏反应体系进行后处理。
步骤1)中，溴化反应包括：向包括1,3,5-三氟苯、溴化溶剂、溴化催化剂的体系中滴加溴素溶液发生溴化反应，得到2,4,6-三氟溴苯；其中，溴化溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯的至少一种；溴化催化剂包括三氯化铁、三溴化铁的至少一种；溴素溶液包括溴素与溴化溶剂，1,3,5-三氟苯与溴化溶剂、溴化催化剂、溴素的摩尔比为1：(5-8)：(0.02-0.07)：(1-1.5)。
当选择上述溴化溶剂和溴化催化剂时，有利于控制反应速率，减少副产物，并且提高1,3,5-三氟苯的转化率，进而提高2,4,6-三氟溴苯的摩尔收率和纯度。
进一步地，当控制1,3,5-三氟苯与溴化溶剂、溴化催化剂、溴素的摩尔比为1：(5-8)：(0.02-0.07)：(1-1.5)，有利于得到高纯度和高收率的2,4,6-三氟溴苯。具体地，当溴素和溴化催化剂的添加量过高时，会导致溴化反应的副产物增多，影响2,4,6-三氟溴苯的纯度，而添加量过低时，1,3,5-三氟苯转化不完全，进而导致2,4,6-三氟溴苯的摩尔收率和纯度降低。
向包括1,3,5-三氟苯、溴化溶剂、溴化催化剂的体系中直接滴加溴素时，反应过于剧烈，溴可能会将1,3,5-三氟苯的2，4，6位上的氢部分或全部取代，而不仅仅是取代其中一位上的氢，使得溴化反应产生副产物，进而使2,4,6-三氟溴苯的摩尔收率和纯度降低；而将溴素溶解在溴化溶剂中，可以减少副产物的生成，进而提高2,4,6-三氟溴苯的摩尔收率和纯度。
为及时了解反应进度，本发明通过GC(气相色谱法)跟踪溴化反应，当GC检测1,3,5-三氟苯的含量小于0.2％时，表明溴化反应完成，得到了2,4,6-三氟溴苯。
经过发明人的研究，当控制溴素溶液中，溴素与溴化溶剂的质量体积比为1g：(0.6-1.5)mL，溴素溶液的滴加速率为1-3g/min时，能够以较快的速率制备2,4,6-三氟溴苯，并且有效的减少溴化反应过程中的副产物，提高了2,4,6-三氟溴苯的摩尔收率和纯度。本领域技术人员当然也可以根据实际需求调整溴素与溴化溶剂的质量体积比和溴素溶液的滴加速率，例如，可以降低溴素的浓度以加快滴加速率，或者降低溴素的浓度并减缓滴加反应速率以得到摩尔收率和纯度更高的2,4,6-三氟溴苯。
此外，当控制溴素溶液的滴加温度为20～30℃时，能够进一步提高2,4,6-三氟溴苯的摩尔收率和纯度。
发明人发现，温度过高和过低时，均不利于生成2,4,6-三氟溴苯。当温度过高时，同样会出现溴化反应剧烈的现象，产生副产物；而当温度过低时，溴化反应很难进行。因此，本发明控制溴素溶液的滴加温度为20～30℃。此外，该温度下，反应条件较为温和，容易操作。
在具体的实施过程中，溴化反应完成后，对溴化反应体系依次进行碱液洗涤处理、水洗涤处理、减压蒸馏处理，得到2,4,6-三氟溴苯。
本发明不限定碱液的种类，其可以包括碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠的中的至少一种。
通过对溴化反应体系依次进行碱液洗涤处理、水洗涤处理、减压蒸馏处理，能够将2,4,6-三氟溴苯从溴化反应体系中分离，并且提高2,4,6-三氟溴苯的纯度。通过碱液洗涤处理，可以中和溴化反应体系中的酸性物质，包括未反应的溴素，溴化反应产生的溴化氢气体等；通过水洗涤处理可以去除过量碱液；对水洗涤处理后得到的有机相进行减压蒸馏处理以除去溴化溶剂，得到了2,4,6-三氟溴苯。
本发明中，步骤2)包括：在惰性气体保护下，向格氏试剂中滴加2,4,6-三氟溴苯，再通入二氧化碳气体进行格氏反应，得到2,4,6-三氟苯甲酸；其中，2,4,6-三氟溴苯与格氏试剂的摩尔比为1：(1.0-1.5)。
惰性气体包括氮气、氦气和氩气中的至少一种，出于成本考虑，优选为氮气。
本发明使用的格氏试剂包括甲基氯化镁溶液、甲基溴化镁溶液、甲基碘化镁溶液、异丙基氯化镁溶液中的至少一种，溶液中的溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、甲叔醚的至少一种。出于成本因素考虑，溶剂优选为四氢呋喃。本发明不限定格氏试剂的浓度，具体实施时，本发明使用2mol/L的格氏试剂作为反应原料。
当控制2,4,6-三氟溴苯与格氏试剂的摩尔比为1：(1.0-1.5)时，有利于得到高纯度和高收率的2,4,6-三氟苯甲酸。
出于安全性、产物收率和纯度考虑，格氏反应在惰性气体保护下进行。在格氏反应的过程中，格氏试剂首先与2,4,6-三氟溴苯发生反应，得到苯甲基镁卤化物或苯基异丙基镁卤化物；通入二氧化碳气体后，二氧化碳与苯甲基镁卤化物或苯基异丙基镁卤化物反应，得到2,4,6-三氟苯甲酸。
能够理解，当格氏试剂相对于2,4,6-三氟溴苯过量时，可以通过HPLC(高效液相色谱)检测2,4,6-三氟溴苯的含量以跟踪格氏反应，当显示2,4,6-三氟溴苯的含量低于0.2％时，表示格氏反应完成。
根据发明人的研究，当控制2,4,6-三氟溴苯的滴加速率为0.5-1.5g/min时，能够以较快的速率，得到高摩尔收率和高纯度的苯甲基镁卤化物或苯基异丙基镁卤化物，从而有利于获得高纯度和高摩尔收率的2,4,6-三氟苯甲酸。
此外，当控制格氏反应的温度为-10～15℃时，反应易操作，且能够减少副产物的产生，有利于提高2,4,6-三氟苯甲酸的摩尔收率和纯度，优选地，格氏反应的温度为0～10℃。
在具体的实施过程中，格氏反应完成后，对格氏反应体系进行淬灭后进行第一萃取处理，使第一萃取处理得到的有机相浓缩后加水析出粗品；使粗品溶解后进行第二萃取处理，将第二萃取处理的水相过滤后调节pH至0-2，得到2,4,6-三氟苯甲酸。
上述过程是对格氏反应完成后，得到的格氏反应体系进行后处理的过程，具体地，包括将2,4,6-三氟苯甲酸从格氏反应体系中分离，再对其进行提纯。
由于格氏试剂十分活泼，易与水反应产生杂质，影响2,4,6-三氟苯甲酸的摩尔收率和纯度。因此，需要对其进行淬灭，本发明通过向体系中滴加酸(例如盐酸)使格氏试剂淬灭，当格氏反应体系pH小于7时，表示淬灭完成。需要说明的是，滴加酸时，应控制体系的温度不超出格氏反应的温度以避免杂质和副产物的产生，优选地，控制滴加酸时温度为0～10℃。
淬灭完成后，利用第一萃取剂对格氏反应体系进行第一萃取处理，经第一萃取处理后，2,4,6-三氟苯甲酸存在于有机相中。本发明不限制第一萃取剂的类型，只要能够将2,4,6-三氟苯甲酸萃取到有机相即可，示例性地，其可以是甲基叔丁基醚。
通过对有机相进行浓缩处理后加水，可以使2,4,6-三氟苯甲酸从有机相中析出。经过浓缩处理，可以除去第一萃取剂，从而得到包括2,4,6-三氟苯甲酸的浓缩产物；本发明不限定浓缩处理的方式，例如，可以采用旋蒸法或冷凝水蒸发法。向包括2,4,6-三氟苯甲酸的浓缩产物中加入水，能够使2,4,6-三氟苯甲酸析出，由于析出产物中，还存在少量杂质，因而该步骤得到的是2,4,6-三氟苯甲酸的粗品。
为提高2,4,6-三氟苯甲酸的纯度，本发明利用碱性水溶液(例如氢氧化钠水溶液等)溶解2,4,6-三氟苯甲酸粗品，得到2,4,6-三氟苯甲酸钠溶液，再通过第二萃取剂对该溶液进行第二萃取处理，经过第二萃取处理后，溶液中的不溶性物质可以通过过滤去除。本发明不限定第二萃取剂的种类，其可以与第一萃取剂相同或者不同，示例性地，其可以是甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚和甲苯中的任意一种。
最后，利用酸(例如盐酸)调节上述溶液的pH为0-2，以使2,4,6-三氟苯甲酸钠转化为2,4,6-三氟苯甲酸晶体析出，对析出的晶体进行过滤和干燥处理，得到了2,4,6-三氟苯甲酸的纯品。
本发明中，步骤1)之前，还包括：在氟化溶剂中，使1,3,5-三氯苯与氟化剂在氟化催化剂的作用下发生氟化反应，得到1,3,5-三氟苯；其中，1,3,5-三氯苯与氟化溶剂、氟化剂、氟化催化剂的摩尔比为1：(5-10)：(3-5)：(0.005-0.05)；氟化溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜的至少一种；氟化剂包括氟化钾、氟化钠、氟化铯的至少一种；氟化催化剂包括四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、三苯基甲基溴化鏻、三苯基乙基溴化鏻、四苯基溴化鏻的至少一种。
出于1,3,5-三氟苯的摩尔收率考虑，氟化溶剂优选为环丁砜；氟化剂优选为氟化钾；氟化催化剂优选为四苯基溴化鏻。在具体实施时，1,3,5-三氯苯与氟化溶剂、氟化剂、氟化催化剂的摩尔比为1：(5-10)：(3-5)：(0.005-0.05)。当氟化溶剂、氟化剂、氟化催化剂的添加量过高时，副产物增多，影响1,3,5-三氟苯的收率和纯度；含量过低时，1,3,5-三氯苯转化率低，不利于得到高收率的1,3,5-三氟苯。因此，本发明控制1,3,5-三氯苯与氟化溶剂、氟化剂、氟化催化剂的摩尔比为1：(5-10)：(3-5)：(0.005-0.05)。
由于1,3,5-三氯苯价格低廉且来源广泛，采用1,3,5-三氯苯为原料制备1,3,5-三氟苯，进而得到2,4,6-三氟苯甲酸，能够大幅度降低制备成本，有利于工业化生产，因此，本发明选择1,3,5-三氯苯作为原料。
氟化反应完成后，得到的1,3,5-三氟苯存在于氟化反应体系中，氟化反应体系中还存在氟化溶剂、氟化催化剂、杂质等，因此需要对该体系进行后处理以得到1,3,5-三氟苯。
本发明通过GC跟踪氟化反应，当GC检测1,3,5-三氯苯的含量小于0.2％时，表明反应结束。
具体实施时，氟化反应在惰性气体保护下进行。其中，惰性气体包括氮气、氦气和氩气中的至少一种，出于成本考虑，优选为氮气。在惰性气体保护下，氟化催化剂、氟化剂等不易吸湿，有利于提高1,3,5-三氟苯的摩尔收率和纯度。
根据研究，氟化反应的温度为130～180℃。
当温度过低时，氟化反应的转化率较低，从而使1,3,5-三氟苯的摩尔收率和纯度较低；而温度过高时，难以操作且反应成本高。因此，当控制氟化反应的温度为130～180℃时，能够以较低的成本制备高纯度和高摩尔收率的1,3,5-三氟苯，并且操作便利。
氟化反应完成后，对氟化反应体系进行减压蒸馏处理，对减压蒸馏处理得到的馏分进行减压精馏处理，得到1,3,5-三氟苯。
上述过程是指氟化反应完成后，将1,3,5-三氟苯从氟化反应体系中分离，并对其进行提纯的过程。经过减压蒸馏处理，氟化溶剂被去除，得到了包括1,3,5-三氟苯的馏分；随后对该馏分进行减压精馏处理以除去氟化反应过程中的杂质，得到较高纯度的1,3,5-三氟苯。
以下，通过具体实施例对本发明进行更为详细的说明。
实施例1
本发明的2,4,6-三氟苯甲酸通过如下方法制备：
1)在氮气保护下，向反应瓶中加入18.15g 1,3,5-三氯苯、54.50g N,N-二甲基甲酰胺、18.6g氟化钾、0.32g四丁基溴化铵进行氟化反应，氟化反应温度为150～160℃，当GC检测1,3,5-三氯苯的含量小于0.2％时，反应完毕，得到了氟化反应体系；其中，1,3,5-三氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、氟化钾、四丁基溴化铵的摩尔比为1：7.46：3.20：0.01；
对氟化反应体系进行减压蒸馏处理，对所得馏分进行减压精馏处理，得到12.53g第一产物；
图1是第一产物的核磁共振氢谱，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)向三口瓶中加入12.53g 1,3,5-三氟苯、25mL二氯甲烷、0.50g三氯化铁；将15.98g溴素溶于13mL二氯甲烷中，形成溴素溶液，溴素与二氯甲烷的质量体积比为1g：0.81mL；
在30℃下向三口瓶中滴加溴素溶液发生溴化反应，滴加速率为1.66g/min，当GC检测中间体1,3,5-三氟苯的含量小于0.2％，反应结束，得到了溴化反应体系；其中，1,3,5-三氟苯、二氯甲烷、三氯化铁、溴素的摩尔比为1：6.25：0.03：1.05；
对溴化反应体系依次碱液洗涤处理、水洗涤处理、对水洗涤处理得到的有机相进行减压蒸馏，得到19.66g第二产物；
图2是第二产物的核磁共振氢谱，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.2％，摩尔收率为98.2％。
3)在氮气保护下，向三口瓶中加入50mL 2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.1mol)，0℃下滴加19.66g 2,4,6-三氟溴苯，滴加速率为0.98g/min，控制滴加过程中体系温度为0-10℃；其中，2,4,6-三氟溴苯与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.07；
在0～10℃下，向体系中通入干燥的二氧化碳气体，当HPLC检测2,4,6-三氟溴苯的含量小于0.2％时，反应结束；
在0～10℃下，向格氏反应体系中滴加10％盐酸，用50ml甲基叔丁基醚萃取格氏反应体系，通过旋蒸法使萃取得到的有机相浓缩，向浓缩产物中加入100ml水，得到粗品；向粗品中加入10％氢氧化钠水溶液，再加入50mL甲基叔丁基醚洗涤两次后过滤，利用盐酸使溶液的pH为1.0，通过抽滤、烘干得到15.79g第三产物；
图3是第三产物的核磁共振氢谱，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.3％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为89.7％。
实施例2
本实施例与实施例1的区别在于，原料和溶剂的用量均扩大10倍，其余条件与实施例1相同，即：
1)氟化反应原料包括：1815g 1,3,5-三氯苯、5450g N,N-二甲基甲酰胺、1860g氟化钾、32g四丁基溴化铵；其中，1,3,5-三氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、氟化钾、四丁基溴化铵的摩尔比为1：7.46：3.20：0.01；本实施例制得1280g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯GC纯度为99.4％摩尔收率为96.9％。
2)溴化反应原料包括：1280g 1,3,5-三氟苯、2500ml二氯甲烷、50g三氯化铁；将1598g溴素溶于1300ml二氯甲烷中，形成溴素溶液；其中，1,3,5-三氟苯、二氯甲烷、三氯化铁、溴素的摩尔比为1：6.12：0.03：1.03；本实施例制得2028g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.2％，摩尔收率为99.2％。
3)格氏反应原料包括：2028g 2,4,6-三氟溴苯，5000mL 2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液；其中，2,4,6-三氟溴苯与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.04；本实施例制得1652g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸HPLC纯度为99.5％，摩尔收率为97.6％，三步反应总摩尔收率为93.8％。
实施例3
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤1)中的N,N-二甲基甲酰胺替换为环丁砜，其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.81g第一产物，本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.4％，摩尔收率为97.0％。
2)本实施例制得20.10g第二产物，本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.2％，摩尔收率为98.2％。
3)本实施例制得16.13g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.4％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为91.6％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤1)中的四丁基溴化铵的用量由0.32g替换为0.64g，即1,3,5-三氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、氟化钾、四丁基溴化铵摩尔比为1：7.46：3.20：0.02；其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.75g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为96.5％。
2)本实施例制得19.99g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.2％，摩尔收率为98.2％。
3)本实施例制得16.06g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.4％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为91.2％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤1)中的四丁基溴化铵替换为四苯基溴化鏻，其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.89g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为97.6％。
2)本实施例制得20.22g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为98.2％。
3)本实施例制得16.24g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.5％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为92.2％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤1)中的氟化钾替换为氟化钠，其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.07g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.1％，摩尔收率为91.4％。
2)本实施例制得18.94g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.0％，摩尔收率为98.2％。
3)本实施例制得15.20g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.0％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为86.3％。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤2)中的三氯化铁的用量由0.50g替换为0.83g，即1,3,5-三氟苯、二氯甲烷、三氯化铁、溴素的的摩尔比为1：6.25：0.05：1.05；其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.53g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)本实施例制得19.86g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.2％，摩尔收率为99.2％。
3)本实施例制得15.95g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.3％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为90.6％。
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤2)中的溴素的用量由15.98g替换为16.78g，即1,3,5-三氟苯、二氯甲烷、三氯化铁、溴素的的摩尔比为1：6.25：0.03：1.11；其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.53g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)本实施例制得19.86g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为99.2％。
3)本实施例制得15.95g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.4％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为90.6％。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤3)中的2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液由0.1mol替换为0.105mol，2,4,6-三氟溴苯与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.13；其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.53g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)本实施例制得19.66g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.2％，摩尔收率为98.2％。
3)本实施例制得15.99g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.4％，摩尔收率为97.4％，三步反应总摩尔收率为90.8％。
实施例10
本实施例与实施例2的区别在于，将步骤1)中的N,N-二甲基甲酰胺替换为环丁砜，四丁基溴化铵替换为四苯基溴化鏻；将步骤2)中的三氯化铁的用量由50g替换为83g，溴素的用量由1598g替换为1678g，1,3,5-三氟苯、二氯甲烷、三氯化铁、溴素的摩尔比为1：6.25：0.05：1.07；将步骤3)中的2mol/L异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液的用量由5468g替换为5741g，2,4,6-三氟溴苯与异丙基氯化镁的摩尔比为1：1.07；其余条件与实施例2相同；
1)本实施例制得1300g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.4％，摩尔收率为98.4％。
2)本实施例制得2064g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.4％，摩尔收率为99.4％。
3)本实施例制得1696g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.5％，摩尔收率为98.5％，三步反应总摩尔收率为96.3％。
实施例11
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤1)的氟化温度调整为140-150℃，添加N,N-二甲基乙酰胺78.4g、氟化钠16.8g、四丁基氯化铵0.56g，使1,3,5-三氯苯、N,N-二甲基乙酰胺、氟化钠、四丁基氯化铵的摩尔比为1：9：4：0.02；
将步骤2)中25ml二氯甲烷替换为25ml二氯乙烷，0.50g三氯化铁替换为0.89g三溴化铁；溴素溶液中，溴素与二氯乙烷的质量体积比为1g：1.5mL；控制溴素溶液的滴加温度为20℃，滴加速率为1.6g/min；使1,3,5-三氟苯与二氯乙烷、三溴化铁、溴素的摩尔比为1：5.33：0.03：1.07；
将步骤3)中2,4,6-三氟溴苯的滴加速率调整为0.65g/min，格氏反应温度调整为-10～0℃；将第二萃取处理得到的水相过滤后调节pH至0；其余条件与实施例1相同；
1)本实施例制得12.26g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.1％，摩尔收率为92.8％。
2)本实施例制得19.03g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.1％，摩尔收率为97.2％。
3)本实施例制得15.47g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.1％，摩尔收率为97.4％，三步反应总摩尔收率为87.9％。
实施例12
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤2)中溴素溶液中，二氯甲烷的添加量由13mL改为26mL，即溴素与二氯甲烷的质量体积比由1g：0.81mL改为1g：1.63mL，其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.53g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)本实施例制得19.58g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.0％，摩尔收率为97.8％。
3)本实施例制得15.72g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.3％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为89.3％。
实施例13
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤2)中溴素溶液中，溴素溶液的滴加速率由1.66g/min改为3.0g/min，其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.53g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)本实施例制得19.32g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.0％，摩尔收率为96.5％。
3)本实施例制得15.51g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.1％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为88.1％。
实施例14
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤2)中溴素溶液的滴加温度由20-30℃改为40-50℃，其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.53g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)本实施例制得18.98g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.0％，摩尔收率为94.8％。
3)本实施例制得15.24g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.1％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为86.5％。
实施例15
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤3)中2,4,6-三氟溴苯的滴加速率由1.0g/min改为2.0g/min，其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.53g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)本实施例制得19.66g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.2％，摩尔收率为98.2％。
3)本实施例制得15.43g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.0％，摩尔收率为94.0％，三步反应总摩尔收率为87.6％。
实施例16
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤3)中格氏反应的温度由0-10℃改为16-25℃，其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.53g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)本实施例制得19.66g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.2％，摩尔收率为98.2％。
3)本实施例制得15.34g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.1％，摩尔收率为93.5％，三步反应总摩尔收率为87.1％。
实施例17
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤2)中0.50g三氯化铁替换为0.32g三氯化铁，使1,3,5-三氟苯、二氯甲烷、三氯化铁、溴素的摩尔比为1：6.25：0.02：1.05；其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.53g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)本实施例制得19.44g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.0％，摩尔收率为97.1％。
3)本实施例制得15.61g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.2％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为88.6％。
实施例18
本实施例与实施例1的区别在于，步骤2)中在40℃下向三口瓶中滴加溴素溶液发生溴化反应；其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.53g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为99.3％，摩尔收率为94.9％。
2)本实施例制得19.38g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为98.8％，摩尔收率为96.8％。
3)本实施例制得15.56g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.0％，摩尔收率为96.2％，三步反应总摩尔收率为88.4％。
实施例19
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤1)氟化反应温度由150～160℃替换为110～120℃，其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.10g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为98.6％，摩尔收率为91.6％。
2)本实施例制得18.98g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.0％，摩尔收率为98.2％。
3)本实施例制得15.25g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.0％，摩尔收率为96.3％，三步反应总摩尔收率为86.6％。
实施例20
本实施例与实施例1的区别在于，将步骤1)0.32g四丁基溴化铵替换为3.2g四丁基溴化铵，使1,3,5-三氯苯与N,N-二甲基甲酰胺、氟化钾、四丁基溴化铵的摩尔比为1：7.46：3.20：0.1，其余条件与实施例1相同(步骤1-3反应条件、反应原料的摩尔比均与实施例1相同)；
1)本实施例制得12.12g第一产物；
本实施例的第一产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第一产物基本一致，证明其结构为1,3,5-三氟苯，1,3,5-三氟苯的GC纯度为98.6％，摩尔收率为91.8％。
2)本实施例制得19.04g第二产物；
本实施例的第二产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第二产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟溴苯，2,4,6-三氟溴苯的GC纯度为99.0％，摩尔收率为98.3％。
3)本实施例制得15.30g第三产物；
本实施例的第三产物核磁共振氢谱的峰强度和位置与实施例1的第三产物基本一致，证明其结构为2,4,6-三氟苯甲酸，2,4,6-三氟苯甲酸的HPLC纯度为99.0％，摩尔收率为96.3％，三步反应总摩尔收率为86.9％。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，上述结合具体实施例对本发明的技术方案进行了清楚、完整地描述，所描述实施例是本发明一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种2,4,6-三氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括：
1)使1,3,5-三氟苯发生溴化反应，得到2,4,6-三氟溴苯；
2)使所述2,4,6-三氟溴苯发生格氏反应，得到2,4,6-三氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)包括：向包括所述1,3,5-三氟苯、溴化溶剂、溴化催化剂的体系中滴加溴素溶液发生所述溴化反应，得到所述2,4,6-三氟溴苯；
其中，所述溴化溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯的至少一种；
所述溴化催化剂包括三氯化铁、三溴化铁的至少一种；
所述溴素溶液包括溴素与所述溴化溶剂，所述1,3,5-三氟苯与所述溴化溶剂、溴化催化剂、溴素的摩尔比为1：(5-8)：(0.02-0.07)：(1-1.5)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溴素溶液中，所述溴素与所述溴化溶剂的质量体积比为1g：(0.6-1.5)mL，所述溴素溶液的滴加速率为1-3g/min；和/或，
所述溴素溶液的滴加温度为20～30℃。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述溴化反应完成后，对溴化反应体系依次进行碱液洗涤处理、水洗涤处理、减压蒸馏处理，得到所述2,4,6-三氟溴苯。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)包括：在惰性气体保护下，向格氏试剂中滴加所述2,4,6-三氟溴苯，再通入二氧化碳气体进行所述格氏反应，得到所述2,4,6-三氟苯甲酸；
其中，所述2,4,6-三氟溴苯与所述格氏试剂的摩尔比为1：(1.0-1.5)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述2,4,6-三氟溴苯的滴加速率为0.5-1.5g/min；和/或，
所述格氏反应的温度为-10～15℃。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应完成后，对格氏反应体系进行淬灭后进行第一萃取处理，使所述第一萃取处理得到的有机相浓缩后加水析出粗品；使所述粗品溶解后进行第二萃取处理，将所述第二萃取处理得到的水相过滤后调节pH至0-2，得到所述2,4,6-三氟苯甲酸。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)之前，还包括：在氟化溶剂中，使1,3,5-三氯苯与氟化剂在氟化催化剂的作用下发生氟化反应，得到所述1,3,5-三氟苯；
其中，所述1,3,5-三氯苯与所述氟化溶剂、氟化剂、氟化催化剂的摩尔比为1：(5-10)：(3-5)：(0.005-0.05)；
所述氟化溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜的至少一种；
所述氟化剂包括氟化钾、氟化钠、氟化铯的至少一种；
所述氟化催化剂包括四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、三苯基甲基溴化鏻、三苯基乙基溴化鏻、四苯基溴化鏻的至少一种。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述氟化反应在惰性气体保护下进行；和/或，
所述氟化反应的温度为130～180℃。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述氟化反应完成后，对氟化反应体系进行减压蒸馏处理，对所述减压蒸馏处理得到的馏分进行减压精馏处理，得到所述1,3,5-三氟苯。
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| CN202310767966.7A CN117024263A (zh) | 2023-06-27 | 2023-06-27 | 一种2,4,6-三氟苯甲酸的制备方法 |
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2023
- 2023-06-27 CN CN202310767966.7A patent/CN117024263A/zh active Pending
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