CN116997363A - 抗体药物偶联物治疗癌症的方法及用途 - Google Patents

抗体药物偶联物治疗癌症的方法及用途 Download PDF

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Abstract

Description

抗体药物偶联物治疗癌症的方法及用途 技术领域
本发明属于生物医药技术领域。具体而言，本发明涉及抗体药物偶联物治疗癌症的方法以及抗体药物偶联物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，特别是抗HER2抗体-药物偶联物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是我国以及全球主要的公共健康问题。我国是肿瘤高发病率的国家(其中非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌及乳腺癌为前五大发病率的肿瘤)。同时有研究发现，HER2基因在许多恶性肿瘤中出现不同程度的表达，尤其是上皮源性的肿瘤，如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌等。近年来抗肿瘤抗体药物在基础研发、临床应用等方面都得到了快速发展。但现有抗体药物单独使用抗肿瘤疗效有限，临床上多与化疗药物联合应用，且多数初始接受抗体治疗有效的患者易产生耐药。抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)在提高抗体药物的治疗效果、克服耐药和充分利用抗体靶向性方面具有独特优势。
以HER2为主要靶点的ADC药物中，罗氏公司开发的T-DM1和第一三共公司开发的DS-8201a是靶向HER2的抗体药物偶联药。T-DM1获批适应症均为HER2阳性乳腺癌。DS-8201a获批适应症为HER2阳性乳腺癌，随后又经PMDA批准新增HER2阳性胃癌适应症。
由此，开发针对更多种类HER2表达癌症均具有良好临床疗效的HER2抗体药物偶联物，是迫切而必要的，将会给癌症患者提供更多的用药选择。
发明概述
本发明的第一方面提供预防和/或治疗HER2表达、扩增或突变的癌症的方法，所述方法包括向需要其的个体给药治疗有效量的式(I)的抗体药物偶联物、 其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物，
其中
A是抗HER2的抗体或者其活性片段或变体中移除n个氨基后所得的基团，优选地，A是曲妥珠单抗或帕妥珠单抗中移除n个氨基后所得的基团；
n选自1-10，例如2-10或2-8；优选地，n是1、2、3、4、5、6、7或8的整数。
本发明的第二方面提供上述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物在制备用于预防和/或治疗HER2表达、扩增或突变的癌症的药物中的用途。
本发明的第三方面提供上述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物，其用于预防和/或治疗HER2表达、扩增或突变的癌症。
在优选的实施方案中，所述式(I)的抗体药物偶联物具有如下式(I-1)的结构，
其中A1是曲妥珠单抗中移除2个氨基后所得的基团。
在优选的实施方案中，所述HER2表达的癌症为HER2低表达的癌症或HER2高表达的癌症。
在优选的实施方案中，所述HER2低表达的癌症为HER2表达水平为IHC(免疫组织化学)1+，或IHC 2+/FISH(荧光原位杂交)阴性的癌症。
在优选的实施方案中，所述HER2高表达的癌症为HER2表达水平为IHC2+/FISH阳性，或IHC 3+的癌症。
在优选的实施方案中，所述HER2低表达的癌症包括唾液腺癌、乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、肺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、胆道癌、头颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肝癌等。
在优选的实施方案中，所述HER2高表达的癌症包括乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、肺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、唾液腺癌、胆道癌、头颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、膀胱癌等。
在优选的实施方案中，所述HER2突变的癌症包括乳腺癌、胆道癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、唾液腺癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肝癌、上消化道癌等。
在优选的实施方案中，所述HER2扩增的癌症包括乳腺癌、胃食管连接部腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、胆囊癌、上消化道癌等。
在优选的实施方案中，所述乳腺癌包括HER2表达的乳腺癌、或既往经至少一种抗HER2治疗方案治疗失败的乳腺癌等。
在优选的实施方案中，所述HER2表达的乳腺癌包括不可手术切除的乳腺癌，所述既往经至少一种抗HER2治疗方案治疗失败的乳腺癌包括HER2阳性不可切除的乳腺癌。
在优选的实施方案中，所述不可手术切除的乳腺癌为不可手术切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，所述HER2阳性不可切除的乳腺癌为HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
在优选的实施方案中，所述乳腺癌包括HER2表达不可手术切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，或既往经至少一种抗HER2治疗方案治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌等。
在优选的实施方案中，所述至少一种抗HER2治疗方案包括：(1)曲妥珠单 抗和/或帕妥珠单抗联合化疗；(2)图卡替尼；(3)来那替尼；(4)T-DM1；(5)吡咯替尼联合化疗；(6)拉帕替尼联合化疗；(7)图卡替尼或吡咯替尼或拉帕替尼+曲妥珠单抗+化疗；等。其中，曲妥珠单抗等治疗用生物制品可以用其生物类似药代替。
在优选的实施方案中，所述唾液腺癌包括腮腺癌、涎腺导管癌、腺样囊性癌、颌下腺癌、舌下腺癌、舌腺癌、小涎腺癌、唇腺癌、磨牙后腺癌中的一种或几种的组合。
在优选的实施方案中，所述食管癌为食管腺癌或食管鳞癌。
在优选的实施方案中，所述肝癌为肝内胆管癌或肝细胞肝癌。
在优选的实施方案中，所述上消化道癌为食管腺癌或胆管癌。
在优选的实施方案中，所述HER2低表达的癌症为唾液腺癌，优选为HER2表达水平为IHC 2+的腮腺癌或IHC 1+的涎腺导管癌。
在优选的实施方案中，所述HER2低表达的癌症为头颈癌，优选头颈鳞癌，更优选为HER2表达水平为IHC 2+的头颈鳞癌。
在优选的实施方案中，所述HER2低表达的癌症为乳腺癌，优选为HER2表达水平为IHC 1+的乳腺癌。
在优选的实施方案中，所述HER2高表达的癌症选自乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胆囊癌、唾液腺癌、头颈癌，优选为HER2表达水平为IHC 3+的乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胆囊癌、腮腺癌、头颈鳞癌。
在优选的实施方案中，所述HER2表达的癌症还可以为肝内胆管癌。
在优选的实施方案中，所述预防和/或治疗包括向患者施用治疗有效量的式(I)的抗体药物偶联物(优选式(I-1)的抗体药物偶联物)、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物，优选地以0.1-15mg/kg体重的剂量施用，优选剂量为0.1-10mg/kg、0.2-8mg/kg、0.3-6mg/kg，更优选为0.3mg/kg、1.2mg/kg、3.6mg/kg、4.8mg/kg、6mg/kg、7.2mg/kg。
在优选的实施方案中，给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次、五周一次、六周一次。
在优选的实施方案中，所述给药途径可以为经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌内注射。
在优选的实施方案中，所述式(I)的抗体药物偶联物(优选式(I-1)的抗体药物偶联物)、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物以注射的方式给药，例如皮下或静脉注射，注射前需将所述式(I)的抗体药物偶联物(优选式(I-1)的抗体药物偶联物)、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物配制成可注射的形式，特别优选的可注射形式是注射液或冻干粉针，其包含所述式(I)的抗体药物偶联物(优选式(I-1)的抗体药物偶联物)、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物，以及缓冲剂、稳定剂、pH调节剂和任选存在的表面活性剂；其中所述缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种；所述稳定剂可选自糖或氨基酸，优选二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖或麦芽糖；所述表面活性剂可选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80，最优选聚山梨酯20；所述pH调节剂可选自氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或几种。
在优选的实施方案中，在所述预防和/或治疗前，所述患者还接受过预处理步骤。优选地，使用解热镇痛药或抗组胺药进行预处理。
在优选的实施方案中，所述解热镇痛药选自对乙酰氨基酚和布洛芬等。
在优选的实施方案中，所述抗组胺药选自苯拉海明或异丙嗪等。
在优选的实施方案中，所述患者还接受过其他治疗，所述其他治疗包括但不限于手术治疗、放疗、药物治疗。
在优选的实施方案中，所述药物治疗包括但不限于抗HER2治疗、激素治疗、化疗。
在优选的实施方案中，所述抗HER2治疗包括但不限于抗HER2抗体类药物，如单克隆抗体、抗体药物偶联物(ADC)和双特异性抗体，或靶向HER2的化学药物，如拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或威利替尼。优选地，所述靶向HER2的药物包括曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或其生物类似物，如ABP980、GB221、MYL-1401O、CT-P6、EG12014、HD201、ONS-1050、PF-05280014、Ontruzant或HLX02，或者包括以曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或其生物类似物为靶向组成部分的抗体-药物偶联物，如靶向组成部分与DM1、DM4、MMAE或MMAF偶联的抗体-细胞毒性药物偶联物，如T-DM1。
在优选的实施方案中，所述激素包括但不限于诸如他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、阿那曲唑等雌激素受体(ER)阻滞剂，ER调节剂或芳香化酶抑制剂等。
在优选的实施方案中，所述化疗药物包括但不限于紫杉醇、紫杉醇白蛋白、多西他赛、吉西他滨、卡培他滨、替吉奥、卡铂、长春瑞滨、环磷酰胺、表阿霉素等。
在优选的实施方案中，经式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者血小板减少发生率为10％或更低，优选为8％或更低，更优选为5％或更低；血小板减少三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
和/或
经式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者中性粒细胞减少发生率为20％或更低，优选为10％或更低，更优选为8％或更低，进一步优选为5％或更低；中性粒细胞减少三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
和/或
经式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者白细胞降低发生率为10％或更低，优选为8％或更低，更优选为5％或更低，进一步优选为3％或更低；白细胞降低三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
和/或
经式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者贫血发生率为30％或更低，优选为25％或更低，更优选为20％或更低；贫血三级及以上发生率为10％或更低，优选为8％或更低，更优选为5％或更低，进一步优选为3％或更低；
和/或
经式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者恶心发生率为30％或更低，优选为25％或更 低，更优选为20％或更低，进一步优选为15％或更低；恶心三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
和/或
经式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者呕吐发生率为30％或更低，优选为20％或更低，更优选为15％或更低，进一步优选为10％或更低；呕吐三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
和/或
经式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者腹泻发生率为30％或更低，优选为20％或更低，更优选为15％或更低，进一步优选为10％或更低，更进一步优选为8％或更低；腹泻三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
和/或
经式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者肺毒性发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；肺毒性三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0。
发明详述
除非另有定义，本文使用的所有术语具有与本领域普通技术人员通常所理解相同的含义。相关的定义及术语可参见例如Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel)。
本文中提及的文献均以其整体援引加入本文中。
在本文中，HER2表示天然序列的人HER2蛋白(Genebank登录号：X03363,参见例如Semba等人，1985,PNAS,82:6497-6501；和Yamamoto等人，1986,Nature,319:230-234)及其功能性衍生物，例如氨基酸序列变体。
本文中的天然序列的HER2可以从自然界分离得到，也可以通过重组DNA技术、化学合成法或它们的组合制备得到。
在本文中，术语“抗体”取其最广义的解释，包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体以及由至少两个完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)，只要它们具有所需的生物学活性。
在本文中，术语“单克隆抗体”指抗体来自一群基本均一的抗体，即构成该集群的各抗体完全相同，除了可能存在的少量天然突变。单克隆抗体具有针对抗原的一个决定簇(表位)的高特异性，而与其相对的多克隆抗体则包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体。除了特异性之外，单克隆抗体的优点还在于合成时可以不受其他抗体的污染。此处修饰语“单克隆”表示该抗体的特征在于来自一个基本均一的抗体群，而不应理解成需由特殊方法制得。
在本文中，单克隆抗体还特别包括嵌合抗体，即重链和/或轻链的一部分与某种、某类或某亚类抗体相同或同源，其余部分则与另一种、另一类或另一亚类抗体相同或同源，只要它们具有所需的生物学活性(参见例如US4,816,567；和Morrison等人，1984,PNAS,81:6851-6855)。可用于本发明的嵌合抗体包括灵长类化(primatized)抗体，其包含来自非人灵长类(例如古猴、猩猩等)的可变区抗原结合序列和人恒定区序列。
术语“抗体片段”是指抗体的一部分，优选是抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；二抗体(diabody)；线性抗体；和单链抗体分子。
术语“双特异性抗体”也称为“双功能抗体偶联物”，指由第一抗体(片段)和第二抗体(片段)通过偶联臂所形成的偶联物，该偶联物保留了各自抗体的活性，故具有双功能和双特异性。
术语“多特异性抗体”包括例如三特异性抗体和四特异性抗体，前者是具有三种不同抗原结合特异性的抗体，而后者是具有四种不同抗原结合特异性的抗体。
术语“完整抗体”指包含抗原结合可变区和轻链恒定区(CL)、重链恒定区(CHI、CH2和CH3)的抗体。恒定区可以是天然序列(例如人天然恒定区序列)或其氨基酸序列变体。完整抗体优选是具有一种或多种效应功能的完整抗体。
非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式指包含最少量非人免疫球蛋白序列的嵌合抗体。大多数人源化抗体是人接受者免疫球蛋白的超变区残基被置换成具有所有特异性、亲和力和功能的非人(例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类)超变区残 基(供者抗体)。在一些实施方案中，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基也被置换成非人残基。而且，人源化抗体还可以包含受者抗体或供者抗体中没有的残基。这些修饰是为了进一步优化抗体的性能。人源化抗体一般包含至少一个，通常是两个可变区，其中所有或几乎所有超变环(hypervanable loops)与非人免疫球蛋白的相对应，而FR则完全或几乎完全是人免疫球蛋白的序列。人源化抗体还可以包含免疫球蛋白恒定区(Fc,通常是人免疫球蛋白Fc)的至少一部分。有关细节参见例如Jones等人，1986,Nature,321:522-525；Riechmann等人，1988,Nature,332:323-329；和Presta,1992,Curr Op Struct Bwl 2:593-596。
完整抗体可根据重链恒定区的氨基酸序列分为不同的“类”。主要的五类是IgA、IgD、IgE、IgG和IgM,其中几类还可以分为不同的“亚类”(同种型)，例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl和IgA2。抗体不同类的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。免疫球蛋白不同类的亚基结构和三维构型是本领域中知晓的结构和构型。
在本文中，尽管大多数情况下抗体中的氨基酸取代是被L-氨基酸取代，但也不限于此。在一些实施方案中，抗体肽链中可以包括一个或多个D-氨基酸。认为包含D-氨基酸的肽在口腔、肠道或血浆中比仅包含L-氨基酸的肽更加稳定而不易降解。
本发明所用的单克隆抗体可以由许多方法生产。例如，用于本发明的单克隆抗体可以通过杂交瘤方法，使用许多物种(包括小鼠、仓鼠、大鼠和人的细胞)获得(参见例如Kohler等人，1975,Nature,256:495)，或者通过重组DNA技术制得(参见例如US4,816,567)，或者从噬菌体抗体库中分离得到(参见例如Clackson等人，1991,Nature,352:624-628；和Marks等人，1991,Journal of Molecular Biology,222:581-597)。
本发明中抗HER2的抗体优选为抗人HER2的抗体。优选地，所述抗人HER2的抗体中重链和轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3分别为曲妥珠单抗重链和轻链的CDR1、CDR2和/或CDR3。所述抗人HER2的抗体可以为人源化抗体或全人源抗体。
本发明中所用的抗HER2的抗体更优选为US5,821,337的图1中所示的鼠源抗人HER2的抗体4D5的人源化抗体。
本发明中所用的抗HER2的抗体特别优选为曲妥珠单抗，其序列已披露于例如CN 103319599A中。曲妥珠单抗重链末位Lys是容易缺失的，但这种缺失并不影响生物活性，参见Dick,L.W.等人，Biotechnol.Bioeng.,100:1132-1143。上述曲妥珠单抗及其重链末位Lys缺失的序列或其片段均属于本发明所述的曲妥珠单抗。
本发明中所用的曲妥珠单抗CDR序列如下：
CDR1 CDR2 CDR3
重链 DTYIH RIYPTNGYTRYADSVKG WGGDGFYAMDY
轻链 RASQDVNTAVA SASFLYS QQHYTTPPT
本发明中所用的曲妥珠单抗重链序列为：
本发明中所用的曲妥珠单抗轻链序列为：
本文中术语“细胞毒性药物”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的物质。
本发明的抗体药物偶联物可以为药学上可接受的盐的形式，或者为立体异构体的形式，或者为代谢物的形式，或者为溶剂化物的形式，并且所述盐、立体异 构体或代谢物也可为溶剂化物的形式。
术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质的盐，它们对于用做药物在生物学上或在其它方面是符合需要的。在许多情况下，本发明的抗体药物偶联物可以凭借其中存在的氨基和/或羧基或类似基团来形成酸加成盐和/或碱加成盐。
药学上可接受的酸加成盐可以是与无机酸或有机酸形成的盐。所述无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。所述有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以是与无机碱或有机碱形成的盐。所述与无机碱形成的盐包括，例如，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐和铝盐等，特别优选铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。所述有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺，碱性离子交换树脂等。有机碱的具体实例为异丙胺、三甲胺、二乙胺、N-乙基乙胺、三丙胺和乙醇胺。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个不对称中心的化合物中，其可产生外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。除非另外说明，当所公开的化合物的命名或结构中没有明确说明其立体化学并且具有一个或多个不对称中心时，应该理解代表所述化合物的所有可能的立体异构体。
术语“溶剂化物”表示由一个或多个溶剂分子与任一式(I)的抗体药物偶联物或其药学可接受的盐或异构体缔合形成的溶剂化物。术语溶剂化物包括水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物以及类似的水合物)。
术语“代谢物”表示给药后可经体内氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化和/或酶解而形成的物质。
在本文中，术语“治疗”是指为了获得有益或所需临床结果而实施的方法。为了本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于，减轻症状、缩小疾病的范围、稳定(即，不再恶化)疾病的状态，延迟或减缓疾病的发展、改善或减轻 疾病的状态、和缓解症状(无论部分或全部)，无论是可检测还是不可检测的。此外，“治疗”还可以指，与期望的存活期相比(如果未接受治疗)，延长存活期。
在本文中，用于确定患者HER2表达、扩增水平和突变的方法及其相关技术在本领域是已知的，例如，对HER2的检测包括但不限于通过IHC检测HER2蛋白质，通过FISH技术检测HER2基因扩增，以及通过NGS技术检测HER2基因突变。
在本文中，术语“HER2低表达”一般是指在临床检测中HER2表达水平为IHC1+，或IHC 2+/FISH阴性(即IHC 2+且同时FISH检测为阴性)。术语“HER2高表达”、“HER2过表达”和“HER2阳性”可互换使用，一般是指在临床检测中HER2表达水平为IHC 2+/FISH阳性(即IHC 2+且同时FISH检测为阳性)，或IHC 3+。
在一些肿瘤中，IHC 2+(FISH阴性或阳性)也可认为是HER2阳性，例如尿路上皮癌等。在本文中，FISH阴性是指FISH检测结果显示HER2基因无扩增，FISH阳性是指FISH检测结果显示HER2基因扩增。
在本文中，术语“HER2突变”一般是指经NGS检测HER2基因突变。
在本文中，术语“疾病的进展”或“疾病进展”是指以整个研究中所有靶病灶直径之和(如果基线之和是研究中的最小值，则这包括基线之和)的最小值为参照，靶病灶的直径之和增加至少20％,且直径之和有至少5mm的绝对增加；或者是指出现一个或多个新病灶。
在本文中，术语“治疗有效量”或“有效量”是指当将抗HER2-抗体药物偶联物(抗HER2-ADC)单独或联合给予细胞、组织或受治疗者时，其有效防止或减缓待治疗的疾病或病症的量。治疗有效剂量进一步指抗体药物偶联物(ADC)和/或抗体或其片段足以导致症状减缓的量，所述减缓症状例如为治疗、治愈、或减缓相关医学状态，或提高对所述病征的治疗率、治愈率、或减缓率。对具体受治疗者的有效量可视多种因素而变化，例如待治疗的疾病、患者的整体健康状况、给药的方法途径和剂量及副作用的严重性。有效量可为避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。治疗有效量将减轻症状通常至少10％；通常至少20％；至少约30％；至少40％或至少50％。
如本文所用的术语“个体”、“受试者”或“患者”指的是作为治疗、观测或实验的目标的动物。仅举例来说，患者可以是(但不限于)哺乳动物，包括(但不限于)人类。
如本文中所使用的，术语“完全缓解(CR)”、“部分缓解(PR)”、“疾病稳定(SD)”、“疾病进展(PD)”按照如下方法定义：
当疾病为实体瘤时，按照以下标准(参见New response evaluation criteria in solid tumors：Revised RECIST guideline(version 1.1)，E.A.Eisenhauer等，《EUROPEAN JOURNAL OF CANCER》，45(2009)，第228-247页)评价对于实体瘤的疗效属于“完全缓解(CR)”、“部分缓解(PR)”、“疾病稳定(SD)”、“疾病进展(PD)”。对于靶病灶的评估具体如下：
完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10mm，无新发病灶。
部分缓解(PR)：靶病灶直径之和(淋巴结取短径)比基线水平减少至少30％。非靶病灶没有明显进展，无新发病灶。
疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。
疾病进展(PD)：以整个试验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足测量的靶病灶直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。
参考NCI CTCAE(第4.03版/第5.0版)评估药物副反应。药物副反应的一般分级：
第4.03版：
1级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。
2级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限*。
3级：严重或者医学上有重要意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；个人日常生活活动受限**。
4级：危及生命；需要紧急治疗。
5级：死亡。
*工具性日常生活活动指做饭、购买衣物、使用电话、理财等。
**个人日常生活活动指洗澡、穿脱衣、吃饭、盥洗、用药等，并未卧床不起。
第5.0版：
1级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。
2级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限*。
3级：严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；自理性日常生活活动受限**。
4级：危及生命；需要紧急治疗。
5级：与AE相关的死亡。
*工具性日常生活活动指做饭、购买衣物、使用电话、理财等。
**自理性日常生活活动指洗澡、穿脱衣、吃饭、盥洗、服药等，并未卧床不起。
以下实施例描述本发明，所述实施例旨在说明而非限制本发明。
实施例
后文中使用的缩写的含义如下表所示：
DMF 二甲基甲酰胺
DIC 二异丙基碳二亚胺
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
EtOAc 乙酸乙酯
DIEA 二异丙基乙胺
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
PyBOP 1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐
HOBT 1-羟基苯并三唑
LiOH 氢氧化锂
DCM 二氯甲烷
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
NHS N-羟基琥珀酰亚胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
HIC 疏水作用色谱
HPLC 高效液相色谱
UPLC 超高效液相色谱
THF 四氢呋喃
EtOAc 乙酸乙酯
制备例1. 制备抗体-药物偶联物I-1
步骤a.中间体D-1的制备
在室温下，将化合物D-0(1mmol，1当量)溶于DMF(50mL)中，依次加入DIC(1.1当量)、HOAt(1.1当量)和4-(3-叠氮-2-氨基丙基)苯胺(1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，然后加入水(600mL)和EtOAc(200mL*3)，萃取后收集有机相，浓缩并经HPLC纯化，得到中间体D-1。
MS m/z(ESI):773[M+H] +。
步骤b.中间体I-A-1的制备
在室温下，将化合物S-2(0.1mmol，1当量)溶于DMF(50mL)中，依次加入DIEA(2当量)、HATU(1.05当量)和化合物D-1(2.0当量)。在室温下反应12小时，然后加入水(300mL)和EtOAc(100mL*3)，萃取后收集有机相，浓缩并经HPLC纯化，得到中间体D-A-1。
在室温下，将化合物D-A-1(0.1mmol，1当量)溶于DMF(5mL)中，依次加入DIC(1.1当量)、HOAt(1.1当量)和哌啶4-羧酸(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后加入水(60mL)和EtOAc(20mL*3)，萃取后收集有机相，浓缩并经HPLC纯化，得到中间体I-A-1。
MS m/z(ESI):1240[M+H] +。
或者
在冰水浴冷却下，将化合物S-2’(0.1mmol，1.0当量)溶于DMF(10mL)中，依次加入DIEA(2.0当量)、PyBOP(1.0当量)、HOBT(1.0当量)和化合物D-1(0.2mmol，2.0当量)。在室温下反应12小时，然后加入水(30mL)和EtOAc(10mL*3)，萃取后收集有机相，浓缩并经HPLC纯化，得到中间体D-A-1’。
在室温下，将化合物D-A-1’(0.05mmol，1.0当量)溶于THF/H 2O(6mL,v:v＝5:1)中，加入LiOH一水合物(3.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，经分离纯化，得到中间体I-A-1。
MS m/z(ESI):1240[M+H] +。
步骤c.中间体I-B-1的制备
在室温下，将化合物I-A-1(0.1mmol，1当量)溶于DCM(50mL)中，依次加入EDCI(1.5当量)、NHS(1.5当量)和五氟苯酚(2.0当量)。在室温下反应18小时。向反应混合物中依次加入水(30mL)、10％(w/v)柠檬酸水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液(20mL)进行洗涤，收集有机相，浓缩并经HPLC纯化，得到中间体I-B-1。
MS m/z(ESI):1406[M+H] +。
步骤d.抗体药物偶联物I-1粗产物的合成
I-1粗产物(其中n＝1,2,3,4)
向1ml在pH 7.4的PBS缓冲液中配制的浓度为10～20mg/ml的曲妥珠单抗溶液中加入4～6倍物质的量的溶解在DMA中的化合物I-B-1。在2～40℃和温和搅拌下反应2～6小时，通过HIC-HPLC监测反应，得到抗体-药物偶联物I-1粗产物。
HIC-HPLC条件：
色谱柱：Tosoh TSKgel Butyl-NPR,4.6×100mm
流动相A：1.5M硫酸铵水溶液
流动相B：25mM磷酸钠水溶液，pH＝7.0，25％(v/v)异丙醇水溶液
流速：0.5ml/min
梯度：0～2min：17％流动相B+83％流动相A
2～15min：17％～40％流动相B+83％～60％流动相A
15～15.1min：40％～70％流动相B+60％～30％流动相A
15.1～17min，70％流动相B+30％流动相A。
步骤e.抗体-药物偶联物I-1粗产物的纯化
对步骤d中得到的抗体-药物偶联物I-1粗产物进行HIC，经脱盐换液(即更换缓冲液)和超滤浓缩，获得抗体-药物偶联物I-1，其是一分子抗体上偶联两分子 药物的抗体-药物偶联物，并且产物纯净。
HIC条件：
填料：GE填料(Pheynl HP)
流动相A：1.5M硫酸铵水溶液，25m M磷酸氢二钠水溶液，pH 7.0
流动相B：25mM磷酸氢二钠水溶液，pH 7.0，10％异丙醇溶液
流速：1.0ml/min
洗脱条件：0％～40％流动相B洗脱20CV；40％～100％流动相B洗脱30CV分管收集。
化合物I-1临床试验研究纳入HER2表达(定义为IHC≥1+)或HER2扩增或突变的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者。
实施例1：抗体药物偶联物治疗胆囊癌的疗效
1例HER2表达水平为IHC 3+的胆囊癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为3.6mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后其疗效评价为PR(部分缓解)，显示了化合物I-1在胆囊癌治疗中具有疗效。
实施例2：抗体药物偶联物治疗腮腺癌的疗效
2例腮腺癌患者接受了化合物I-1的治疗，HER2表达水平分别为IHC 2+、IHC 3+，给药剂量为3.6mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价均为PR(部分缓解)，显示了化合物I-1在腮腺癌治疗中的疗效。
另有1例涎腺导管癌患者接受了化合物I-1的治疗，HER2表达水平为IHC1+，给药剂量为4.8mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价为PR(部分缓解)，显示了化合物I-1在涎腺导管癌治疗中的疗效。
实施例3：抗体药物偶联物治疗上消化道癌的疗效
1例HER2表达状态为扩增的食管腺癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为3.6mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价为PR(部分缓解)，显示了化合物I-1在食 管腺癌治疗中的疗效。
1例HER2状态为突变的上消化道胆管癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为3.6mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价为SD(病情稳定)，显示了化合物I-1在上消化道胆管癌治疗中的疗效。
实施例4：抗体药物偶联物治疗肝内胆管癌的疗效
1例HER2状态为表达的肝内胆管癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为4.8mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价为SD(病情稳定)，显示了化合物I-1在肝内胆管癌癌治疗中的疗效。
实施例5：抗体药物偶联物治疗头颈癌的疗效
2例头颈鳞癌患者接受了化合物I-1的治疗，HER2表达水平分别为IHC 2+、IHC 3+，给药剂量为4.8mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价均为SD(病情稳定)，显示了化合物I-1在头颈癌治疗中的疗效。
实施例6：抗体药物偶联物治疗乳腺癌的疗效
4例HER2为扩增的乳腺癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为1.2mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后2例患者疗效评价为SD(病情稳定)。
4例HER2表达水平为IHC 3+的乳腺癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为3.6mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后2例疗效评价为PR(部分缓解)，2例疗效评价为SD(病情稳定)。
25例HER2表达水平为IHC 3+(20例)、IHC 2+/FISH阳性(5例)的乳腺癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为4.8mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，2-24周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价为，在可疗效评估的24例患者中，2例为CR(完全缓解)、16例为PR(部分缓解)、 3例SD(病情稳定)。
25例HER2表达水平为IHC 3+、10例IHC 2+/FISH阳性、13例IHC2+且FISH阴性或IHC 1+的乳腺癌患者分别接受了化合物I-1的治疗，给药剂量均为6.0mg/kg，给药途径均为静脉注射，每三周一次单药给药，4-12周后进行疗效评估，经化合物I-1治疗后疗效评价为：在可疗效评估的48例患者中，26例为PR(部分缓解)，9例SD(病情稳定)。
综上，化合物I-1在治疗HER2低表达、高表达或扩增的乳腺癌患者时均显示了良好的疗效。
实施例7：抗体药物偶联物治疗胃食管连接部腺癌的疗效
1例HER2为扩增的胃食管连接部腺癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为3.6mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价为SD(病情稳定)，显示了化合物I-1在胃食管连接部腺癌治疗中的疗效。
实施例8：抗体药物偶联物治疗卵巢癌的疗效
1例HER2为扩增/突变的卵巢癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为4.8mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价为SD(病情稳定)，显示了化合物I-1在卵巢癌治疗中的疗效。
实施例9：抗体药物偶联物治疗膀胱癌的疗效
1例HER2表达水平为IHC 3+的膀胱癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为4.8mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价为SD(病情稳定)，显示了化合物I-1在膀胱癌治疗中的疗效。
实施例10：抗体药物偶联物治疗结直肠癌的疗效
2例HER2表达水平为IHC 3+的结直肠癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为4.8mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗 效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价均为PR(部分缓解)，显示了化合物I-1在结直肠癌治疗中的疗效。
实施例11：抗体药物偶联物治疗肺癌的疗效
1例HER2为扩增的肺癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为3.6mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价为SD(病情稳定)。
1例HER2为突变的肺癌患者接受了化合物I-1的治疗，给药剂量为4.8mg/kg，给药途径为静脉注射，每三周一次单药给药，9周后进行疗效评估。经化合物I-1治疗后疗效评价为PR(部分缓解)。
综上，化合物I-1在HER2扩增或突变的肺癌治疗中显示了良好的疗效。
实施例12：药代动力学研究
在4.8mg/kg和6.0mg/kg剂量下给予化合物I-1治疗，在67例中国HER2表达实体瘤患者中进行了体内药代动力学的研究。结果表明，化合物I-1呈现非线性药代动力学特征，半衰期随给药剂量提高而延长，4.8和6.0mg/kg剂量组的半衰期均值分别为8.5和8.8天。在给药第一周期，游离毒素的C max和AUC分别占全部ADC摩尔浓度的0.1％和0.2％，表明化合物I-1毒素脱落率低，在血液循环中稳定。
实施例13：临床安全性研究
目前已上市的HER2-ADC药物的临床试验安全性研究中， 药物均会出现一定比例的血小板减少、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少、白细胞降低、贫血、恶心的副作用(参见Dieras V,Miles D,Verma S,et al:Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer(EMILIA):a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised,open-label,phase 3 trial.Lancet Oncol18:732-742,2017；Modi S,Saura C,Yamashita T,et al:Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med 382:610-621,2020)。而本申请化合物I-1在血小板减少、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少、恶心等副作 用方面，发生率低，临床安全性优于上市药物 和
本申请的临床安全性研究中采取以4.8mg/kg和6.0mg/kg剂量的化合物I-1来治疗HER2阳性乳腺癌患者受试者，每三周给药一次，于每个给药周期的第一天给药，在目前58例可统计的患者中安全性结果如下：
表1
并且，本发明化合物I-1在上述临床安全性试验中未发生≥3级的血小板减少、中性粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、肺毒性等副作用，发生≥3级贫血、≥3级白细胞降低的比例也很低(发生率分别为3.4％、1.7％)。如下表2所示：
表2
综上所述，本申请化合物I-1在临床安全性研究中显示出无肺部毒性，且骨髓抑制和胃肠道毒副反应的发生率和严重程度均很低，相对于 及 等上市药物而言，提高了用药安全性。

Claims (7)

  1. 式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物在制备用于预防和/或治疗HER2表达、扩增或突变的癌症的药物中的用途，
    其中
    A是抗HER2的抗体或者其活性片段或变体中移除n个氨基后所得的基团，优选地，A是曲妥珠单抗或帕妥珠单抗中移除n个氨基后所得的基团；
    n选自1-10，例如2-10或2-8；优选地，n是1、2、3、4、5、6、7或8的整数。
  2. 权利要求1所述的用途，其特征在于，所述HER2表达的癌症为HER2低表达的癌症或HER2高表达的癌症；
    优选地，所述HER2低表达的癌症为HER2表达水平为IHC1+，或IHC 2+/FISH阴性的癌症；
    优选地，所述HER2低表达的癌症选自唾液腺癌、乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、肺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、胆道癌、头颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌和肝癌；
    优选地，所述HER2低表达的癌症为唾液腺癌，优选为HER2表达水平为IHC2+的腮腺癌或IHC 1+的涎腺导管癌；
    优选地，所述HER2低表达的癌症为头颈癌，优选为HER2表达水平为IHC 2+的头颈鳞癌；
    优选地，所述HER2低表达的癌症为乳腺癌，优选为HER2表达水平为IHC 1+的乳腺癌；
    优选地，所述HER2高表达的癌症为HER2表达水平为IHC 2+/FISH阳性，或 IHC 3+的癌症；
    优选地，所述HER2高表达的癌症选自乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、肺癌、结直肠癌、尿路上皮癌、唾液腺癌、胆道癌、头颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌和膀胱癌；
    优选地，所述HER2高表达的癌症选自乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胆囊癌、唾液腺癌和头颈癌，优选为HER2表达水平为IHC 3+的乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胆囊癌、腮腺癌或头颈鳞癌；
    优选地，所述HER2表达的癌症为肝内胆管癌；
    优选地，所述唾液腺癌为选自腮腺癌、涎腺导管癌、腺样囊性癌、颌下腺癌、舌下腺癌、舌腺癌、小涎腺癌、唇腺癌和磨牙后腺癌中的一种或几种的组合；
    优选地，所述食管癌为食管腺癌或食管鳞癌；
    优选地，所述肝癌为肝内胆管癌或肝细胞肝癌。
  3. 权利要求1所述的用途，其特征在于，所述HER2突变的癌症选自乳腺癌、胆道癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、唾液腺癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肝癌和上消化道癌；
    所述HER2扩增的癌症选自乳腺癌、胃食管连接部腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、胆囊癌和上消化道癌；
    优选地，所述唾液腺癌为选自腮腺癌、涎腺导管癌、腺样囊性癌、颌下腺癌、舌下腺癌、舌腺癌、小涎腺癌、唇腺癌和磨牙后腺癌中的一种或几种的组合；
    优选地，所述上消化道癌为食管腺癌或胆管癌。
  4. 权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述乳腺癌为HER2表达的乳腺癌、或既往经至少一种抗HER2治疗方案治疗失败的乳腺癌；
    优选地，所述HER2表达的乳腺癌为不可手术切除的乳腺癌，所述既往经至少一种抗HER2治疗方案治疗失败的乳腺癌为HER2阳性不可切除的乳腺癌；
    优选地，所述不可手术切除的乳腺癌为不可手术切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，所述HER2阳性不可切除的乳腺癌为HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌；
    优选地，所述乳腺癌为HER2表达不可手术切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌，或既往经至少一种抗HER2治疗方案治疗失败的HER2阳性不可切除的局 部晚期、复发或转移性乳腺癌；
    优选地，所述至少一种抗HER2治疗方案选自：(1)曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗联合化疗；(2)图卡替尼；(3)来那替尼；(4)T-DM1；(5)吡咯替尼联合化疗；(6)拉帕替尼联合化疗；和(7)图卡替尼或吡咯替尼或拉帕替尼+曲妥珠单抗+化疗；其中，曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗可以用其生物类似药代替。
  5. 权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述预防和/或治疗包括向患者施用治疗有效量的所述药物；
    优选地，所述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物以0.1-15mg/kg体重的剂量施用，优选剂量为0.1-10mg/kg、0.2-8mg/kg、0.3-6mg/kg，更优选为0.3mg/kg、1.2mg/kg、3.6mg/kg、4.8mg/kg、6mg/kg、7.2mg/kg；
    优选地，给药频次为一日一次、一日二次、一日三次、一周一次、二周一次、三周一次、四周一次或一月一次、五周一次、或六周一次；
    优选地，所述给药途径为经口给药、胃肠外给药、或经皮给药，所述胃肠外给药选自静脉注射、皮下注射、肌内注射；
    优选地，所述药物为可注射形式，例如皮下或静脉注射；其中特别优选的可注射形式是注射液或冻干粉针，其包含所述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物，以及缓冲剂、稳定剂、pH调节剂和任选存在的表面活性剂；其中所述缓冲剂可选自醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、以及磷酸盐中的一种或几种；所述稳定剂可选自糖或氨基酸，优选二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖；所述表面活性剂可选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，优选所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯为聚山梨酯20、40、60或80，最优选聚山梨酯20；所述pH调节剂可选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或几种；
    优选地，在所述预防和/或治疗前，所述患者还接受过预处理步骤；
    优选地，使用解热镇痛药或抗组胺药进行预处理；
    优选地，所述解热镇痛药选自对乙酰氨基酚、布洛芬；
    优选地，所述抗组胺药选自苯拉海明或异丙嗪；
    优选地，所述患者还接受过其他治疗，所述其他治疗选自手术治疗、放疗、 药物治疗；
    优选地，所述药物治疗选自抗HER2治疗、激素治疗和化疗；
    优选地，所述抗HER2治疗选自抗HER2抗体类药物，如单克隆抗体、抗体药物偶联物(ADC)或双特异性抗体，或靶向HER2的化学药物，如拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或威利替尼；优选地，所述靶向HER2的药物为曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或其生物类似物，如ABP980、GB221、MYL-1401O、CT-P6、EG12014、HD201、ONS-1050、PF-05280014、Ontruzant或HLX02，或者为以曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或其生物类似物为靶向组成部分的抗体-药物偶联物，如靶向组成部分与DM1、DM4、MMAE或MMAF偶联的抗体-细胞毒性药物偶联物，如T-DM1；
    优选地，所述激素选自诸如他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、阿那曲唑的雌激素受体(ER)阻滞剂，ER调节剂或芳香化酶抑制剂；
    优选地，所述化疗药物选自紫杉醇、紫杉醇白蛋白、多西他赛、吉西他滨、卡培他滨、替吉奥、卡铂、长春瑞滨、环磷酰胺和表阿霉素。
  6. 权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述式(I)的抗体药物偶联物具有如下式(I-1)的结构，
    其中A1是曲妥珠单抗中移除2个氨基后所得的基团。
  7. 权利要求1-6任一项所述的用途，其特征在于，经所述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者血小板减少发生率为10％或更低，优选为8％或更低，更优选为5％或更低；血小板减少三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选 为1％或更低，最优选为0；
    和/或
    经所述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者中性粒细胞减少发生率为20％或更低，优选为10％或更低，更优选为8％或更低，进一步优选为5％或更低；中性粒细胞减少三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
    和/或
    经所述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者白细胞降低发生率为10％或更低，优选为8％或更低，更优选为5％或更低，进一步优选为3％或更低；白细胞降低三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
    和/或
    经所述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者贫血发生率为30％或更低，优选为25％或更低，更优选为20％或更低；贫血三级及以上发生率为10％或更低，优选为8％或更低，更优选为5％或更低，进一步优选为3％或更低；
    和/或
    经所述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者恶心发生率为30％或更低，优选为25％或更低，更优选为20％或更低，进一步优选为15％或更低；恶心三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
    和/或
    经所述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者呕吐发生率为30％或更低，优选为20％或更低，更优选为15％或更低，进一步优选为10％或更低；呕吐三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
    和/或
    经所述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢 物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者腹泻发生率为30％或更低，优选为20％或更低，更优选为15％或更低，进一步优选为10％或更低，更进一步优选为8％或更低；腹泻三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；
    和/或
    经所述式(I)的抗体药物偶联物、其药学上可接受的盐、立体异构体或代谢物或者前述各项的溶剂化物治疗后，患者肺毒性发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0；肺毒性三级及以上发生率为5％或更低，优选为3％或更低，更优选为1％或更低，最优选为0。
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