CN115501347A - 抗her2抗体药物偶联物和parp抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 - Google Patents

抗her2抗体药物偶联物和parp抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 Download PDF

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CN115501347A CN202210715487.6A CN202210715487A CN115501347A CN 115501347 A CN115501347 A CN 115501347A CN 202210715487 A CN202210715487 A CN 202210715487A CN 115501347 A CN115501347 A CN 115501347A
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Abstract

本公开涉及抗HER2抗体药物偶联物和PARP抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言，本公开涉及PARP抑制剂联合抗HER2抗体药物偶联物(antibody‑drug conjugate，ADC)在制备治疗癌症的药物中的用途。所述抗HER2抗体药物的结构如通式(Pc‑L‑Y‑D)所示。

Description

抗HER2抗体药物偶联物和PARP抑制剂联合在制备治疗肿瘤的 药物中的用途
技术领域
本公开属于医药领域，涉及PARP抑制剂联合抗HER2抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
到2020年，全球癌症负担估计已上升到1,930万新病例和1,000万死亡病例。癌症是严重威胁人类健康的疾病之一，全世界有五分之一的人在一生中罹患癌症，八分之一的男性和十一分之一的女性死于这种疾病。
在所有恶性肿瘤中，胃癌发病率位居第4，而死亡率位居第3，每年有超过70万人死于胃癌。由于早期症状不典型，大部分胃癌患者就诊时已至晚期，有效治疗手段的缺乏则使其5年生存率多不超过20％，预后很差。
胆囊癌(GC)是一种罕见的恶性肿瘤，但几乎占所有胆道癌的50％。胆道癌症是高度致命的恶性肿瘤，5年生存率为17.6％(2007年至2013年)。胆囊癌因其侵袭性的肿瘤生物学特征、晚期表现、复杂的解剖位置和晚期诊断而预后较差。局部晚期和转移性疾病的治疗采用姑息性化疗。相反，通过手术切除和辅助治疗，早期阶段有可能治愈。
聚ADP核糖聚合酶-1[Poly(ADP-Ribose)Poly-Merase-1,PARP-1]是PARP超家族中结构最典型、最为重要的一个异构体，是一种具有多功能的蛋白质翻译后修饰功能的核酶，其分子质量为116kDa，在DNA突变修复尤其是DNA单链断裂修复以及维持基因组稳定中扮演了重要角色。近年来，随着肿瘤分子生物学的迅速发展，PARP-1与肿瘤发生发展的关系逐渐得到了阐明。PARP抑制剂的基本化学结构是氨基苯甲酰胺，目前已有大量的基础研究表明化放疗与PARP抑制剂联合能取得更强的抗肿瘤效应。
在DNA复制过程中，拓扑异构酶(TOP1)可激活PARP，协同参与损伤修复；因此，拓扑异构酶Ⅰ毒物(如伊立替康等)可促进肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感，杀伤肿瘤细胞(SciTransl Med.2016 Oct 26；8(362):362ps17；Clin Cancer Res.2019 Nov 15；25(22):6581-6589)。
本公开提供了一种新的抗体-依喜替康类似物的药物偶联物联合PARP抑制剂在制备治疗肿瘤的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。
发明内容
本公开提供一种包含抗体药物偶联物(例如，抗HER2抗体药物偶联物)和PARP抑制剂联合用于治疗肿瘤的方法，或联合用于制备治疗肿瘤的药物的制药用途。
本公开还提供了一种用于治疗肿瘤的抗体-药物偶联物，例如治疗肿瘤的抗HER2抗体-药物偶联物(例如抗HER2抗体-依喜替康类似物偶联物，又例如为ADC-32)，其中所述的抗体-药物偶联物与PARP抑制剂联合施用。
本公开还提供了一种用于治疗肿瘤的PARP抑制剂，所述的PARP抑制剂例如选自Fluzoparib(氟唑帕利)、Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib、Veliparib和Pamiparib或其可药用盐(例如为氟唑帕利或其可药用盐)，所述PARP抑制剂与抗HER2抗体药物偶联物联合施用。
一些实施方案中，抗体药物偶联物的结构如通式(Pc-L-Y-D)所示：
Figure BDA0003708643150000021
其中：
Y选自-O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-、-O-CR1R2-(CRaRb)m-、-O-CR1R2-、-NH-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-和-S-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基和杂环基；
或者，Ra和Rb与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R1选自卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
或者，Ra和R2与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
m为0至4的整数；
n为1至10，n是小数或整数；
L为接头单元；
Pc为抗体或其抗原结合片段。
一些具体实施方案中，Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
一些实施方案中，药物载量(n)的范围可以是每个抗体或其抗原结合片段(Pc)结合3至8个，4至8个，5至7个(例如，5.3至6.1个，或5.7个)细胞毒性药物，其中，n是小数或整数。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，
其中-Y-为-O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素或烷基；
R1为C3-7环烷基烷基或C3-7环烷基；
R2选自氢原子、卤代烷基或C3-7环烷基；优选氢原子；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
m为0或1。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，
其中-Y-为-O-(CH2)m-CR1R2-C(O)-；
R1为C3-7环烷基烷基或C3-7环烷基；
R2选自氢原子、卤代烷基或C3-7环烷基；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
m为0或1。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，
其中-Y-为-O-(CH2)m-CR1R2-C(O)-；
R1为C3-7环烷基烷基或C3-7环烷基；
R2为氢原子；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
m为0或1。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，
其中-Y-为-O-(CH2)m-CR1R2-C(O)-；
R1为C3-7环烷基烷基或C3-7环烷基；
R2为氢原子；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
m为0。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，
其中-Y-选自：
Figure BDA0003708643150000031
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，
其中-Y-的O端与接头单元L相连。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，
其中-Y-选自：
Figure BDA0003708643150000041
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如通式(Pc-L-D1)所示的结构：
Figure BDA0003708643150000042
其中：
R1为环烷基烷基或环烷基；优选C3-7环烷基烷基或C3-7环烷基；
R2选自氢原子、卤代烷基或C3-7环烷基；优选氢原子；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
m为0或1；
n为1至10，可以为整数，也可以为小数；
Pc为抗体或其抗原结合片段；L为接头单元。
可选的实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中n为2至8，可以为整数，也可以为小数；优选为3至8，可以为整数，也可以为小数。
可选的实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中接头单元-L-为-L1-L2-L3-L4-，
L1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-W-C(O)-、-CH2-C(O)-NR3-W-C(O)-或-C(O)-W-C(O)-，其中W选自C1-8烷基、C1-8烷基-环烷基或1至8个原子的直链杂烷基，所述杂烷基包含1至3个选自N、O或S的杂原子，其中所述的C1-8烷基、环烷基和直链杂烷基各自独立地任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基的一个或多个取代基所取代；
L2选自-NR4(CH2CH2O)p1CH2CH2C(O)-、-NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)-、-S(CH2)p1C(O)-或化学键，其中p1为1至20的整数；优选为化学键；
L3为由2至7个氨基酸构成的肽残基，其中氨基酸任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、氯代烷基、氘代烷基、烷氧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；
L4选自-NR5(CR6R7)t-、-C(O)NR5、-C(O)NR5(CH2)t-或化学键，其中t为1至6的整数；优选为-NR5(CR6R7)t-；
R3、R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基和羟烷基。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中接头单元L1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-(CH2)s1-C(O)-、-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH2-环己基-C(O)-、-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-(CH2CH2O)s2-CH2CH2-C(O)-、-CH2-C(O)-NR3-(CH2)s3-C(O)-或-C(O)-(CH2)s4C(O)-，其中s1为2至8的整数，s2为1至3的整数，s3为1至8的整数，s4为1至8的整数；s1优选为5。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中接头单元L2选自-NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)-或化学键，p1为6至12的整数。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中L4选自-NR5(CR6R7)t-，R5选自氢原子或烷基，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基，t为1或2，优选为2；L4优选为自-NR5CR6R7-；L4更优选-NHCH2-。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中接头单元-L-为-L1-L2-L3-L4-，
L1为
Figure BDA0003708643150000051
s1为2至8的整数；
L2为化学键；
L3为四肽残基；
L4为-NR5(CR6R7)t-，R5选自氢原子或烷基，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基，t为1或2。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中接头单元-L-为-L1-L2-L3-L4-，
L1为-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH2-环己基-C(O)-；
L2为-NR4(CH2CH2O)9CH2C(O)-；
L3为四肽残基；
L4为-NR5(CR6R7)t-，R5选自氢原子或烷基，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基，t为1或2。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中所述的L3的肽残基为由一个、两个或多个选自苯丙氨酸(E)、甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、赖氨酸(K)、瓜氨酸、丝氨酸(S)、谷氨酸(E)、天冬氨酸(N)中的氨基酸形成的氨基酸残基；优选为由一个、两个或多个选自苯丙氨酸和甘氨酸的氨基酸形成的氨基酸残基；更优选为四肽残基；最优选为GGFG(甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸)的四肽残基。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中所述的接头单元-L-，其L1端与抗体或其抗原结合片段相连，L4端与Y相连。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中所述-L-Y-为：
Figure BDA0003708643150000061
L1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-(CH2)s1-C(O)-或-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH2-环己基-C(O)-；
L2为-NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)-或化学键，p1为6至12的整数；
L3为GGFG的四肽残基；
R1为环烷基烷基或环烷基；优选C3-7环烷基烷基或C3-7环烷基；
R2选自氢原子、卤代烷基或C3-7环烷基；优选氢原子；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
R5选自氢原子或烷基，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
s1为2至8的整数；优选5；
m为0至4的整数。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中所述-L-Y-为：
Figure BDA0003708643150000062
一些具体实施方案为：
Figure BDA0003708643150000063
L2为-NR4(CH2CH2O)9CH2C(O)-；
L3为GGFG的四肽残基；
R1为环烷基烷基或环烷基；优选C3-7环烷基烷基或C3-7环烷基；
R2选自氢原子、卤代烷基或C3-7环烷基；优选氢原子；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
R5选自氢原子或烷基，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
m为0至4的整数。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中所述-L-Y-为：
Figure BDA0003708643150000064
L2为化学键；
L3为GGFG的四肽残基；
R1为环烷基烷基或环烷基；优选C3-7环烷基烷基或C3-7环烷基；
R2选自氢原子、卤代烷基或C3-7环烷基；优选氢原子；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
R5选自氢原子或烷基，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
s1为2至8的整数；优选5；
m为0至4的整数。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中所述-L-Y-为：
Figure BDA0003708643150000071
其中：
L1选自-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-(CH2)s1-C(O)-或-(琥珀酰亚胺-3-基-N)-CH2-环己基-C(O)-；
L2为-NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)-或化学键，p1为1至20的整数；
L3为GGFG的四肽残基；
R1为环烷基烷基或环烷基；优选C3-7环烷基烷基或C3-7环烷基；
R2选自氢原子、卤代烷基或C3-7环烷基；优选氢原子；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
R5、R6或R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
s1为2至8的整数；
m为0至4的整数。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中所述-L-Y-为：
Figure BDA0003708643150000072
其中：
L2为化学键；
L3为GGFG的四肽残基；
R1为环烷基烷基或环烷基；优选C3-7环烷基烷基或C3-7环烷基；
R2选自氢原子、卤代烷基或C3-7环烷基；优选氢原子；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
R5选自氢原子或烷基，R6和R7相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
s1为2至8的整数；
m为0至4的整数。
一些实施方案中，所述的药物组合物中所述的抗体药物偶联物具有如通式(Pc-La-Y-D)所示的结构：
Figure BDA0003708643150000081
其中，
W选自C1-8烷基、C1-8烷基-C3-7环烷基或1至8个原子的直链杂烷基，所述直链杂烷基包含1至3个选自N、O或S的杂原子，其中所述的C1-8烷基、C3-7环烷基和直链杂烷基各自独立地任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、氯代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-7环烷基的一个或多个取代基所取代；
L2选自-NR4(CH2CH2O)p1CH2CH2C(O)-、-NR4(CH2CH2O)p1CH2C(O)-、-S(CH2)p1C(O)-或化学键，其中p1为1至20的整数；
L3为由2至7个氨基酸残基构成的肽残基，其中所述的氨基酸残基选自苯丙氨酸(F)、甘氨酸(G)、缬氨酸(V)、赖氨酸(K)、瓜氨酸、丝氨酸(S)、谷氨酸(Q)、天冬氨酸(D)中的氨基酸形成的氨基酸残基，并任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基、氯代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-7环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R1为卤代C1-6烷基或C3-7环烷基；
R2选自氢原子、卤代C1-6烷基或C3-7环烷基；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3-7环烷基；
R5选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
R6和R7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基和羟基C1-6烷基；
m为0或1；
n为3至8，n是小数或整数；
Pc为抗体或其抗原结合片段。
一些实施方案中，抗体药物偶联物具有如通式(Pc-Lb-Y-D)所示的结构：
Figure BDA0003708643150000091
其中：
s1为2至8的整数；
Pc、R1、R2、R5、R6、R7、m和n如(Pc-Lb-Y-D)中所定义。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构，其中所述-L-Y-包括，但不限于：
Figure BDA0003708643150000092
Figure BDA0003708643150000101
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下的结构：
Figure BDA0003708643150000102
Figure BDA0003708643150000111
Figure BDA0003708643150000121
Figure BDA0003708643150000131
其中Pc和n如通式(Pc-La-Y-D)中所定义。
一些实施方案中，抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
Figure BDA0003708643150000132
Figure BDA0003708643150000133
其中：
n为3至8，n是小数或整数；
Pc为抗体或其抗原结合片段。
一些实施方案中，前述Pc为抗体或其抗原结合片段，所述抗体选自嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体；一些实施方案中，抗体为单克隆抗体。
一些实施方案中，前述Pc选自抗HER2(ErbB2)抗体、抗EGFR抗体、抗B7-H3抗体、抗c-Met抗体、抗HER3(ErbB3)抗体、抗HER4(ErbB4)抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD44抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD105抗体、抗CEA抗体、抗A33抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗G250抗体、抗MUCl抗体、抗Lewis Y抗体、抗VEGFR抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin-C抗体、抗SLC44A4抗体和抗Mesothelin抗体，或其抗原结合片段。
一些具体实施方案中，前述Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段，例如选自Trastuzumab、Pertuzumab、Nimotuzumab、Enoblituzumab、Emibetuzumab、Inotuzumab、Pinatuzumab、Brentuximab、Gemtuzumab、Bivatuzumab、Lorvotuzumab、cBR96和Glematumamab，或其抗原结合片段，例如Trastuzumab、Pertuzumab或其抗原结合片段。一些具体实施方案中，前述Pc为Trastuzumab。
一些实施方案中，前述抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
Figure BDA0003708643150000134
Figure BDA0003708643150000141
Figure BDA0003708643150000151
Figure BDA0003708643150000161
Figure BDA0003708643150000171
其中，n为0至10的非零整数或小数，优选为1-10之间的整数或小数；更优选为2至8，可以为整数，也可以为小数；最优选为3至8，可以为整数，也可以为小数。
一些实施方案中，所述的抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
Figure BDA0003708643150000172
其中，n为3至8，n是小数或整数。
一些实施方案中，前述PARP抑制剂选自Fluzoparib(氟唑帕利)、Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib、Veliparib和Pamiparib，或其药学上可接受的盐。
一些具体实施方案中，所述的药物组合物中所述的PARP抑制剂是Fluzoparib或其药学上可接受的盐。
一些实施方案中，所述抗体药物偶联物和PARP抑制剂作为活性成分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
一些实施方案中，所述肿瘤为胃或胃食管结合部癌。
一些实施方案中，所述肿瘤为晚期的，例如，晚期实体瘤。
一些实施方案中，所述肿瘤为HER2阳性的肿瘤，HER2阳性的实体瘤，HER2阳性的晚期实体瘤。
一些实施方案中，所述肿瘤为胃癌或胆管癌。
一些具体实施方案中，所述肿瘤为胆囊癌。一些具体实施方案中，所述肿瘤为胃癌。
一些实施方案中，所述肿瘤为与HER2、HER3、B7H3或EGFR表达相关的癌症。
一些实施方案中，所述抗HER2抗体药物偶联物与PARP抑制剂联合用于肿瘤，二者的给药次序为PARP抑制剂给药在抗HER2抗体药物偶联物给药之前，或二者同时给药，或PARP抑制剂给药在抗HER2抗体药物偶联物给药之后。
一些实施方案中，提供前述抗HER2抗体药物偶联物治疗前述肿瘤的方法或用途，包括与前述PARP抑制剂联用，或在治疗过程中，施用前述PARP抑制剂。
一些实施方案中，提供前述PARP抑制剂治疗前述肿瘤的方法或用途，包括与前述抗HER2抗体药物偶联物联用，或在治疗过程中，施用前述抗HER2抗体药物偶联物。
一些实施方案中，所述联合的给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
本公开还提供了一种药物套组，或者一种药物包装盒，其中含有前述的PARP抑制剂和抗HER2抗体药物偶联物。
本公开还提供了一种药物组合物，包含前述的有效量的抗HER2抗体药物偶联物和PARP抑制剂，以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。
本公开还提供一种产品，包含前述的有效量的抗HER2抗体药物偶联物和PARP抑制剂。
本公开全文引入WO2020063676A中化合物结构和制备方法，特别是ADC-32相关的。
如本领域技术人员所熟知的，本公开中所述各个实施方案的一项、一些或所有特性可以进一步组合以形成本公开的其它实施方案。本公开的以上实施方案和通过组合得到的其他实施方案通过下面的详述进一步说明。
术语
为了更容易理解本公开，以下具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义，本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本公开所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
本公开将申请PCT/CN2019/107873中的全部内容引入本申请。
“抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)”是把抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素或具有细胞杀伤活性的小分子药物相连，充分利用了抗体对肿瘤细胞特异或高表达抗原结合的特异性和细胞毒素的高效性，避免对正常细胞的毒副作用。与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响。
“约”、“大约”是指数值在由本领域一般技术人员所测定的具体值的可接受误差范围内，所述数值部分取决于怎样测量或测定(即测量体系的限度)。例如，在本领域每一次实行中“约”可意味着在1内或超过1的标准差。或者，“约”或“基本上包含”可意味着至多20％的范围。此外，特别对于生物学系统或过程而言，该术语可意味着至多一个数量级或数值的至多5倍。除非另外说明，否则当具体值在本申请和权利要求中出现时，“约”或“基本上包含”的含义应该假定为在该具体值的可接受误差范围内。
如果抗体药物偶联物没有显示出显著的化学改变，那么所述抗体在药物制剂中“保留它的化学稳定性”。通过检测和定量化学上改变的形式的蛋白，可以评估化学稳定性。经常改变蛋白化学结构的降解过程包括水解或截短(通过诸如尺寸排阻色谱法和CE-SDS等方法来评价)、氧化(通过诸如与质谱法或MALDI/TOF/MS结合的肽谱法等方法来评价)、脱酰胺作用(通过诸如离子交换色谱法、毛细管等电聚焦、肽谱法、异天冬氨酸测量等方法来评价)和异构化(通过测量异天冬氨酸含量、肽谱法等来评价)。
如果抗体药物偶联物在给定时间的生物活性是在制备药物制剂时表现出的生物活性的预定范围内，那么所述抗体药物偶联物在药物制剂中“保留它的生物活性”。
本公开所用氨基酸三字母代码和单字母代码如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
本公开所述的“抗体”指免疫球蛋白，是完整抗体由两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构。免疫球蛋白重链恒定区的氨基酸组成和排列顺序不同，故其抗原性也不同。据此，可将免疫球蛋白分为五类，或称为免疫球蛋白的同种型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相应的重链分别为μ链、δ链、γ链、α链、和ε链。同一类Ig根据其铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目和位置的差别，又可分为不同的亚类，如IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。轻链通过恒定区的不同分为κ链或λ链。五类Ig中每类Ig都可以有κ链或λ链。本公开所述的抗体优选为针对靶细胞上细胞表面抗原的特异性抗体，非限制性的实施例为以下抗体：抗HER2(ErbB2)抗体、抗EGFR抗体、抗B7-H3抗体、抗c-Met抗体、抗HER3(ErbB3)抗体、抗HER4(ErbB4)抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD44抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD105抗体、抗CEA抗体、抗A33抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗G250抗体、抗MUCl抗体、抗Lewis Y抗体、抗VEGFR抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin-C抗体、抗SLC44A4抗体或抗Mesothelin抗体中一个或多个；优选为曲妥珠单抗(Trastuzumab，商品名Herceptin)、帕妥珠单抗(Pertuzumab，也被称作2C4，商品名Perjeta)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab，商品名泰欣生)、Enoblituzumab、Emibetuzumab、Inotuzumab、Pinatuzumab、Brentuximab、Gemtuzumab、Bivatuzumab、Lorvotuzumab、cBR96和Glematumamab。
抗体重链和轻链靠近N端的约110个氨基酸的序列变化很大，为可变区(Fv区)；靠近C端的其余氨基酸序列相对稳定，为恒定区。可变区包括3个高变区(HVR)和4个序列相对保守的骨架区(FR)。3个高变区决定抗体的特异性，又称为互补性决定区(CDR)。每条轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)由3个CDR区4个FR区组成，从氨基端到羧基端依次排列的顺序为：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。轻链的3个CDR区指LCDR1、LCDR2、和LCDR3；重链的3个CDR区指HCDR1、HCDR2和HCDR3。本公开所述的抗体或抗原结合片段的LCVR区和HCVR区的CDR氨基酸残基在数量和位置符合已知的Kabat编号规则(LCDR1-3，HCDR1-3)。
在本公开中，本公开所述的抗体轻链可进一步包含轻链恒定区，所述的轻链恒定区包含人源或鼠源的κ、λ链或其变体。
在本公开中，本公开所述的抗体重链可进一步包含重链恒定区，所述的重链恒定区包含人源或鼠源的IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体。
本公开的抗体包括鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体，优选人源化抗体。
术语“鼠源抗体”在本公开中为根据本领域知识和技能用鼠制备抗体。制备时用特定抗原注射实验对象，然后分离表达具有所需序列或功能特性的抗体的杂交瘤。
术语“嵌合抗体(chimeric antibody)”，是将鼠源性抗体的可变区与人抗体的恒定区融合而成的抗体，可以减轻鼠源性抗体诱发的免疫应答反应。建立嵌合抗体，要先建立分泌鼠源性特异性单抗的杂交瘤，然后从小鼠杂交瘤细胞中克隆可变区基因，再根据需要克隆人抗体的恒定区基因，将小鼠可变区基因与人恒定区基因连接成嵌合基因后插入人载体中，最后在真核工业系统或原核工业系统中表达嵌合抗体分子。
术语“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-graftedantibody)，是指将小鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体构架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量小鼠蛋白成分，从而诱导的强烈的异源性反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库，以及在Kabat，E.A.等人，1991Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。为避免免疫原性下降的同时，引起的活性下降，可对所述的人抗体可变区框架序列进行最少反向突变或回复突变，以保持活性。本公开的人源化抗体也包括进一步由噬菌体展示对CDR进行亲和力成熟后的人源化抗体。
术语“裸抗体”，是指未与异源模块(例如细胞毒性模块)或放射性标记物缀合的抗体。
本公开中所述的“抗体或其抗原结合”或“功能片段”，指具有抗原结合活性的Fab片段，Fab’片段，F(ab’)2片段，以及与抗体结合的Fv片段scFv片段。Fv片段含有抗体重链可变区和轻链可变区，但没有恒定区，并具有全部抗原结合位点的最小抗体片段。一般地，Fv抗体还包含在VH和VL结构域之间的多肽接头，且能够形成抗原结合所需的结构。也可以用不同的连接物将两个抗体可变区连接成一条多肽链，称为单链抗体(single chainantibody)或单链Fv(sFv)。
本公开中所述的突变序列中的“突变”包括但不限于“回复突变”、“保守修饰”或“保守置换或取代”。本公开中所述的“保守修饰”或“保守置换或取代”是指具有类似特征(例如电荷、侧链大小、疏水性/亲水性、主链构象和刚性等)的其它氨基酸置换蛋白中的氨基酸，使得可频繁进行改变而不改变蛋白的生物学活性。本领域技术人员知晓，一般而言，多肽的非必需区域中的单个氨基酸置换基本上不改变生物学活性(参见例如Watson等(1987)Molecular Biology of the Gene,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,第224页，(第4版))。另外，结构或功能类似的氨基酸的置换不大可能破环生物学活性。
本公开所述的“突变序列”是指对本公开的核苷酸序列和/或氨基酸序列进行适当的替换、插入或缺失等突变修饰情况下，得到的与本公开的核苷酸序列和/或氨基酸序列具有不同百分比序列同一性程度的核苷酸序列和/或氨基酸序列。本公开中所述的序列同一性可以至少为85％、90％或95％，优选至少为95％。非限制性的实施例包括85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，100％。两个序列之间的序列比较和同一性百分比测定可以通过National Center For BiotechnologyInstitute网站上可得的BLASTN/BLASTP算法的默认设置来进行。
术语“接头单元”或“连接片段”或“连接单元”是指一端与抗体或其抗原结合片段连接而另一端与药物相连的化学结构片段或键，也可以连接其他接头后再与药物相连。本公开的优选方案表示为L和L1至L4，其中L1端与抗体相连，L4端与结构单元Y相连后与化合物或毒素相连。
接头，包括延伸物、间隔物和氨基酸单元，可以通过本领域已知方法合成，诸如US2005-0238649A1中所记载的。接头可以是便于在细胞中释放药物的“可切割接头”。例如，可使用酸不稳定接头(例如腙)、蛋白酶敏感(例如肽酶敏感)接头、光不稳定接头、二甲基接头、或含二硫化物接头(Chari等,Cancer Research 52:127-131(1992)；美国专利No.5,208,020)。
本公开工程化的抗体或抗原结合片段可用常规方法制备和纯化。比如，编码重链和轻链的cDNA序列，可以克隆并重组至GS表达载体。重组的免疫球蛋白表达载体可以稳定地转染CHO细胞。作为一种更推荐的现有技术，哺乳动物类表达系统会导致抗体的糖基化，特别是在Fc区的高度保守N端位点。阳性的克隆在生物反应器的无血清培养基中扩大培养以生产抗体。分泌了抗体的培养液可以用常规技术纯化。比如，用含调整过的缓冲液的A或GSepharose FF柱进行纯化。洗去非特异性结合的组分。再用PH梯度法洗脱结合的抗体，用SDS-PAGE检测抗体片段，收集。抗体可用常规方法进行过滤浓缩。可溶的混合物和多聚体，也可以用常规方法去除，比如分子筛、离子交换。得到的产物需立即冷冻，如-70℃，或者冻干。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至10个碳原子的烷基，最优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基。
术语“杂烷基”指含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和1,5-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子，最优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选环烷基环包含3至10个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003708643150000231
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003708643150000241
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003708643150000242
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003708643150000243
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003708643150000244
Figure BDA0003708643150000251
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003708643150000252
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性的实施例包含9-芴甲氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为9-芴甲氧羰基。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，优选被一个环烷基取代，其中烷基如上所定义，其中环烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“硝基”指-NO2。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选包含1-3个抗体重链可变区”意味着特定序列的抗体重链可变区可以但不必须存在。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
术语“载药量”是指式(I)分子中每个抗体或其抗原结合片段上加载的细胞毒性药物平均数量，也可以表示为药物量和抗体量的比值，药物载量的范围可以是每个抗体或其抗原结合片段(Pc)连接0-12个，优选1-10个，更优选3-8个，最优选5.3-6.1个细胞毒性药物(D)。在本公开的实施方式中，载药量表示为n，示例性的可以为1，2，3，4，5，6，7，8，9，10的均值。可用常规方法如UV/可见光光谱法，质谱，ELISA实验和HPLC特征鉴定偶联反应后每个ADC分子的药物品均数量。
本公开的一个实施方式中，细胞毒性药物通过连接单元偶联在抗体或其抗原结合片段的N端氨基、赖氨酸残基的ε-氨基和/或巯基上，一般地，偶联反应中能与抗体偶联的药物分子数将小于理论上的最大值。
可以用以下非限制性方法控制细胞毒性药物的载量，包括：
(1)控制连接试剂和单抗的摩尔比，
(2)控制反应时间和温度，
(3)选择不同的反应试剂。
常规的药物组合物的制备见中国药典。
“给予”和“处理”当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，是指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“给予”和“处理”可以指例如治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的处理包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞接触。“给予”和“处理”还意指通过试剂、诊断、结合组合物或通过另一种细胞体外和离体处理例如细胞。“处理”当应用于人、兽医学或研究受试者时，是指治疗处理、预防或预防性措施，研究和诊断应用。
“治疗”意指给予患者内用或外用治疗剂，例如包含本公开的任一种结合化合物的组合物，所述患者具有一种或多种疾病症状，而已知所述治疗剂对这些症状具有治疗作用。通常，在受治疗患者或群体中以有效缓解一种或多种疾病症状的量给予治疗剂，以诱导这类症状退化或抑制这类症状发展到任何临床可测量的程度。有效缓解任何具体疾病症状的治疗剂的量(也称作“治疗有效量”)可根据多种因素变化，例如患者的疾病状态、年龄和体重，以及药物在患者产生需要疗效的能力。通过医生或其它专业卫生保健人士通常用于评价该症状的严重性或进展状况的任何临床检测方法，可评价疾病症状是否已被减轻。尽管本公开的实施方案(例如治疗方法或制品)在缓解每个目标疾病症状方面可能无效，但是根据本领域已知的任何统计学检验方法如Student t检验、卡方检验、依据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验确定，其在统计学显著数目的患者中应当减轻目标疾病症状。
“有效量”包含足以改善或预防医学疾病的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：例如，待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
本公开所述的“联合”是一种给药方式，是指一定时间期限内给予至少一种剂量的通式(Pc-L-Y-D)所示化合物或其可药用盐，以及至少一种剂量的PARP抑制剂，其中两种药物都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予通式(Pc-L-Y-D)所示化合物或其可药用盐和PARP抑制剂。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予通式(Pc-L-Y-D)所示化合物或其可药用盐和PARP抑制剂。本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。
本公开中，“癌症”与“肿瘤”可互换使用。
附图说明
图1：ADC-32和氟唑帕利联用治疗对人胃癌NCI-N87裸小鼠皮下移植瘤的疗效。
图2：ADC-32和氟唑帕利联用治疗对人胃癌NCI-N87裸小鼠体重的影响。
图3：ADC-32和氟唑帕利联用治疗对人胆囊癌GL0720裸小鼠皮下移植瘤的疗效。
图4：ADC-32和氟唑帕利联用治疗对人胆囊癌GL0720裸小鼠体重的影响。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非是对本公开范围的限制。本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如参照冷泉港实验室出版的《抗体技术实验手册》，《分子克隆手册》；或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1：抗HER2抗体-药物缀合物的制备
根据WO2020063676A1中描述的生产方法，使用了Trastuzumab(抗HER2抗体)与依喜替康类似物制备如下结构所示的抗HER2抗体-药物偶合物，HIC方法计算平均值：n＝6.0或7.15，即ADC-32。
Figure BDA0003708643150000281
以下为Trastuzumab的序列：
轻链
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO：1
重链
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO：2
实施例2：ADC-32联合氟唑帕利对人胃癌NCI-N87裸小鼠皮下移植瘤的治疗
以BALB/c裸鼠为受试动物，评价并比较ADC-32、氟唑帕利单用或联用对人胃癌NCI-N87裸小鼠皮下移植瘤的抗肿瘤作用。
一、受试药物及材料
1、受试药物
氟唑帕利/氟唑帕利固体分散体，参考CN102686591A制备获得氟唑帕利，参考CN110840845A的实施例2制备获得氟唑帕利固体分散体(含氟唑帕利25％)；
ADC-32：参照实施例1制备获得。
2、配制方法
氟唑帕利、氟唑帕利固体分散体均使用溶剂0.5％CMC+0.1％Tween-80配制，配置后的药物浓度均为3mg/ml；
ADC-32用灭菌注射用水溶解，再用生理盐水稀释制成0.1mg/ml。
3、实验动物
小鼠：6周龄的雌性BALB/c裸鼠(购自上海灵畅生物科技有限公司)。
二、实验方法
每只裸小鼠皮下接种6×106NCI-N87细胞(购自American Type CultureCollection)，待平均肿瘤体积达到100-150mm3后，根据肿瘤体积将动物分组(D0)，6或8只/组，共4组。小鼠灌胃(i.g.)给药或静脉(IV)给药，给药体积10mL/kg。溶剂组给予相同体积的“溶剂”(0.5％CMC+0.1％Tween-80)；具体给药剂量和给药方案见表1。每周测2次肿瘤体积，称小鼠体重，记录数据。
表1.ADC-32、氟唑帕利单用或联用对人胃癌NCI-N87裸小鼠皮下移植瘤的给药方法及疗效。
Figure BDA0003708643150000291
D0:第一次给药时间；P值指与溶剂相比；i.g.：灌胃给药。D24后改用氟唑帕利固体分散体。
数据统计使用Excel 2003统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以双尾Student’s t检验计算。
肿瘤体积V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)100，其中T、C为实验组和对照组实验结束时的肿瘤体积，T0、C0为实验组和对照组实验开始时的肿瘤体积。
肿瘤生长抑制率％(TGI％)＝100-T/C(％)，当肿瘤出现消退时，肿瘤生长抑制率％(TGI％)＝100-(T-T0)/T0 100如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
三、实验结果
实验结果如图1显示，氟唑帕利(30mg/kg)对人胃癌NCI-N87裸小鼠皮下移植瘤的抑瘤率为35％(P>0.05)，无统计学差异；ADC-32(1mg/kg)的抑瘤率为82％(P<0.01)；二者联用，抑瘤率提高到88％(P<0.01)。至实验结束时,单用ADC-32组肿瘤体积为1060.2±447.3mm3；ADC-32、氟唑帕利联用组肿瘤体积为800.6±136.7mm3；荷瘤小鼠对以上药物均能耐受，没有明显体重减轻等症状发生(图2)；其中ADC-32组有1/6小鼠死亡(D51)，推测为非药物相关性死亡。
因此，ADC-32(1mg/kg)对人胃癌NCI-N87皮下移植瘤有显著疗效；氟唑帕利(30mg/kg)对NCI-N87裸小鼠皮下移植瘤也有一定疗效；二者联用，疗效有所提高。
实施例3：ADC-32联合氟唑帕利对胆囊癌GL0720裸小鼠皮下移植瘤的治疗
以BALB/c裸鼠为受试动物，评价并比较ADC-32、氟唑帕利单用或联用对胆囊癌GL0720裸小鼠皮下移植瘤的抗肿瘤作用。
一、受试药物及材料
1、受试药物
氟唑帕利固体分散体：参考CN110840845A的实施例2制备获得氟唑帕利固体分散体；ADC-32：参考实施例1制备获得。
2、配制方法
称取604.8mg氟唑帕利固体分散体(氟唑帕利含量为25％)加入50.4ml超纯水，搅拌，匀浆，获得混浊液，配置后的药物浓度为3mg/ml。
ADC-32采用超纯水溶解，再用生理盐水稀释制成0.3mg/ml。
3、实验动物
小鼠：7-8周龄的雌性BALB/c裸鼠(购自江苏集萃药康实验动物有限公司)。
二、实验方法
每只雌性裸鼠右侧背部皮下接种直径为2-3mm3的GL0720瘤块(GL0720是冠科病人来源的异种移植瘤模型的编号)，共接种115只。待肿瘤平均体积173.15mm3时，根据肿瘤体积将动物分组(D0)，6或8只/组，共4组(见表1)。小鼠口服(p.o.)给药或静脉(i.v.)给药，给药体积10μL/g。溶剂组给予相同体积的“溶剂”(0.5％CMC+0.1％Tween-80)；具体给药剂量和给药方案见表2。每周测2次肿瘤体积，称小鼠体重，记录数据。
表2.
Figure BDA0003708643150000301
胆囊癌GL0720细胞株皮下同种移植模型中的给药途径、剂量及方案
Figure BDA0003708643150000302
Figure BDA0003708643150000311
注：1.给药体积为10μL/g；
2.联合给药没有时间间隔。
数据统计使用Excel 2003统计软件：平均值以avg计算；SD值以STDEV计算；SEM值以STDEV/SQRT计算；组间差异P值以双尾非配对T检验方式计算。
肿瘤体积V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：溶剂对照组平均RTV；RTV＝Vt/V0，V0为分组时该动物的瘤体积，Vt为治疗后该动物的瘤体积)；
或T/C％＝TTW/CTW×100％(TTW：治疗组实验终结时平均瘤重；CTW：溶剂对照组实验终结时平均瘤重)。
相对肿瘤抑制率，TGI(％)，计算公式如下：TGI％＝(1-T/C)×100％。(T和C分别为治疗组和对照组在某一特定时间点的相对肿瘤体积(RTV)或瘤重(TW))。
三、实验结果
实验结果如图3和表3显示，在开始给药后第27天，溶剂对照组小鼠平均肿瘤体积为1601.35mm3；ADC-32(3mg/kg)和氟唑帕利(30mg/kg)单用治疗组的平均肿瘤体积为1735.99mm3、1612.54mm3，相比于对照组都无显著性差异(p>0.05)，无肿瘤抑制效果，TGI(％)分别为-15.12％、-2.76％；而ADC-32(3mg/kg)联合氟唑帕利(30mg/kg)治疗组的平均肿瘤体积为863.76mm3，相比于对照组显著减小(p<0.05)，TGI(％)为45.70％；并且，联合给药组相比于ADC-32单用以及氟唑帕利单用，肿瘤体积也显著减小，P值分别为0.0417(p<0.05)和0.0267(p<0.05)。结果提示，ADC-32与氟唑帕利联用之后具有明显的协同抗肿瘤疗效。
表3.在
Figure BDA0003708643150000312
胆囊癌GL0720模型中各组药效分析表
Figure BDA0003708643150000313
Figure BDA0003708643150000321
注：1.数据以“平均值±标准误差”表示；
2.T/C％＝TRTV/CRTV×100％or T/C％＝TTV/CTV×100％；TGI％＝(1-T/C)×100％；
3.第4组vs.第9组，p＝0.0417；第8组vs.第9组，p＝0.0267。
因此，ADC-32(3mg/kg)和氟唑帕利(30mg/kg)单用均无效，而联用具有明显协同抑瘤效果。在治疗过程中，各组未出现严重体重下降及小鼠意外死亡，小鼠对测试药在治疗剂量下耐受良好(图4)。
SEQUENCE LISTING
<110> 江苏恒瑞医药股份有限公司；上海盛迪医药有限公司
<120> 抗HER2抗体药物偶联物和PARP抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
<150> CN202110690984.0
<151> 2021-06-22
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 轻链全长
<400> 1
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 2
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 重链全长
<400> 2
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450

Claims (11)

1.抗HER2抗体药物偶联物和PARP抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途，所述抗体药物偶联物的结构如通式(Pc-L-Y-D)所示：
Figure FDA0003708643140000011
其中：
Y选自-O-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-、-O-CR1R2-(CRaRb)m-、-O-CR1R2-、-NH-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-和-S-(CRaRb)m-CR1R2-C(O)-；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基和杂环基；
或者，Ra和Rb与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R1选自卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、卤代烷基、氘代烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
或者，Ra和R2与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
m为0至4的整数；
n为1至10，n是小数或整数；
L为接头单元；
Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
2.如权利要求1所述的用途，所述抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
Figure FDA0003708643140000021
其中：
n为3至8，n是小数或整数；
Pc为抗HER2抗体或其抗原结合片段。
3.根据权利要求1或2任一项所述的用途，所述抗HER2抗体或其抗原结合片段选自Trastuzumab、Pertuzumab，或其抗原结合片段；优选为Trastuzumab或其抗原结合片段。
4.根据权利要求3所述的用途，所述的抗体偶联物具有如下式所示的结构：
Figure FDA0003708643140000022
其中，n为3至8，n是小数或整数。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述PARP抑制剂选自Fluzoparib、Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib、Veliparib和Pamiparib，或其药学上可接受的盐，优选为Fluzoparib或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，所述的抗体药物偶联物具有如下式所示的结构：
Figure FDA0003708643140000031
其中，n为3至8，n是小数或整数；
所述的PARP抑制剂为Fluzoparib或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用途，所述癌症为实体瘤。
8.根据权利要求7所述的用途，所述实体瘤为晚期实体瘤。
9.根据权利要求7或8所述的用途，所述实体瘤为HER2阳性的实体瘤。
10.一种药物组合物，其含有权利要求1-7中任一项所述的抗体药物偶联物和PARP抑制剂；
优选地，所述PARP抑制剂为Fluzoparib或其药学上可接受的盐，所述抗体药物偶联物为：
Figure FDA0003708643140000032
其中，n为3至8，n是小数或整数。
11.一种产品，其含有权利要求1-7中任一项所述的抗体药物偶联物和PARP抑制剂；
优选地，所述PARP抑制剂为Fluzoparib或其药学上可接受的盐，所述抗体药物偶联物为：
Figure FDA0003708643140000041
其中，n为3至8，n是小数或整数。
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