CN116987000A - 一种固体酸催化合成d-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种固体酸催化合成D‑对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，在固体酸催化剂SO4 2‑/TiO2‑Fe3O4作用下，将D‑对羟基苯甘氨酸在甲醇溶剂中回流合成D‑对羟基苯甘氨酸甲酯，技术方案包括固体酸催化剂的活化、D‑对羟基苯甘氨酸甲酯化、固体酸催化剂的分离和D‑对羟基苯甘氨酸甲酯分离4部分。D‑对羟基苯甘氨酸甲酯产品摩尔收率为91％‑94％，液相色谱法测得产品纯度为99.0％‑99.8％，旋光度为‑157.5°～‑158.9°；解决了现有生产工艺污染环境，设备腐蚀严重，产品收率不稳定和技术经济性不高的问题。本发明中的固体酸催化剂可以采用类芬顿氧化或重新硫酸化的方式活化和维持其高活性，催化剂使用寿命长，是一条D‑对羟基苯甘氨酸甲酯的绿色生产工艺，具有工业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及新材料和化工制药技术领域，具体为一种固体酸催化合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法。
背景技术
D-对羟基苯甘氨酸甲酯(D-p-hydroxyphenylglycine methyl ester)是生物酶法合成阿莫西林等抗生素的重要侧链化合物，通常以D-对羟基苯甘氨酸为起始原料，在催化剂作用下与甲醇进行酯化反应制得。
其中，作为催化剂的硫酸化金属氧化物SO4 2-/TiO2，是研究较多的固体酸催化剂，它属于超强酸范畴，酸度H0＜-11.93，当用硫酸铵处理TiO2后，催化剂表面同时产生Brnsted酸和Lewis酸，当用硫酸处理TiO2时，催化剂表面只有Lewis酸，硫酸铵处理的催化剂表面酸强度比硫酸处理的催化剂表面酸强度分布更宽；可以对TiO2进行掺杂处理后再硫酸化，制备二元金属氧化物负载的固体酸催化剂。
现有文献中关于“二苯基硅烷用于D-对羟基苯甘氨酸甲酯制备的新技术”一文中详细介绍了D-对羟基苯甘氨酸甲酯国内外技术发展状况，由于反应原料和产品在甲醇溶液中的低溶解度，D-对羟基苯甘氨酸直接甲酯化的摩尔收率为81％，通过成盐甲酯化的摩尔收率可达90％以上，认为D-对羟基苯甘氨酸的甲酯化反应在实际应用中还存在工艺复杂、设备腐蚀严重和污染生态环境等问题，不能满足日益增长的市场需求。
中国专利CN102718672B公开了一种对羟基苯甘氨酸或其盐为起始原料，在固体杂多酸或阳离子交换树脂存在下与甲醇进行酯化反应，经后处理得到对羟基苯甘氨酸甲酯，合成收率高达90.5％-96.1％。但固体杂多酸催化剂能够溶解在醇溶液中，催化活性降低快和损耗大，不能作为非均相催化剂循环使用，阳离子交换树脂同样存在不耐有机物污染，催化活性降低快的问题，也不能循环使用。
中国专利CN111153821A公开了一种D-对羟基苯甘氨酸甲酯的制备方法,沿用了传统的酯化工艺，以大量硫酸作为酯化催化剂和D-对羟基苯甘氨酸的助溶剂进行甲酯化反应，合成收率高达96％，缺点是硫酸消耗量大，需要大量去离子水洗涤，以除去产品夹带的硫酸钠盐分，产生的高盐有机物废水量比较大。
在中国专利CN114105795B中公开一种阿莫西林生产中间体的合成方法，以DL-对羟基苯甘氨酸和甲醇为原料，固体磷酸作为催化剂和拆分剂合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯，从而避免了固体磷酸催化剂的循环使用，但该工艺技术比较复杂和产品收率不够稳定。
综上所述，现有技术中制备D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法中，具有催化剂活性消耗大、活性下降快、产生有机物污染、硫酸消耗大、消耗水分多、产生高盐有机物废水量大、工艺复杂、产率不稳定等缺陷和不足。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种固体酸催化合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，解决现有D-对羟基苯甘氨酸甲酯生产工艺催化剂不能循环使用，存在污染环境，设备腐蚀严重的问题。
(二)技术方案
一种固体酸催化合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，在固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4作用下，将D-对羟基苯甘氨酸在甲醇溶剂中加热回流合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯，包括如下步骤：
步骤1：固体酸催化剂的活化；
步骤2：D-对羟基苯甘氨酸甲酯化；
步骤3：固体酸催化剂的分离；
步骤4：D-对羟基苯甘氨酸甲酯分离；
优选地，所述步骤1固体酸催化剂的活化具体为：
所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4为酯化反应液中分离回收得到的，
当所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4催化酯化反应的收率低于90％时，可将所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4浸渍在1％-3％的H202水溶液中活化1-4h，过滤分离，用甲醇水溶液洗涤，150-180℃下干燥2-3h，恢复催化活性后使用；
当所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4循环使用10次以上时将所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4浸渍在质量浓度为5％-10％的硫酸铵水溶液中活化2-4h，过滤分离，在150-180℃下干燥2-3h，进一步在500-600℃下焙烧4-6h，重新硫酸化恢复催化活性后使用；
优选地，所述步骤2D-对羟基苯甘氨酸甲酯化具体为：
在酯化反应器中分别加入无水甲醇溶剂和100目的D-对羟基苯甘氨酸粉末，再加入所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4，在65-75℃的回流温度下搅拌反应6-8h,使悬浮的D-对羟基苯甘氨酸粉末逐步溶解，
控制反应原料的投料质量比为：D-对羟基苯甘氨酸：甲醇：催化剂＝1：10-20：0.2-1；所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4的质量组成为：TiO210.2％-52.6％、Fe3O445.4％-88.5％、S1.2％-2.1％；
优选地，所述步骤3固体酸催化剂的分离具体为：
待酯化反应进行到反应液中的D-对羟基苯甘氨酸甲酯产品浓度不再明显增大时停止加热回流，趁热过滤分离固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4，用甲醇洗涤和活化后循环使用，洗液合并到反应液中，蒸馏回收反应液中的甲醇水溶液，至反应液饱和出现结晶，甲酯化反应达到平衡；
优选地，所述步骤4D-对羟基苯甘氨酸甲酯分离具体为：
将反应液冷却到室温，进一步在5-15℃下冷却结晶0.5-2h，过滤分离析出的D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶，用甲醇洗涤后晾干，产品摩尔收率为91％-94％；液相色谱法测得产品纯度为99.0％-99.8％，比旋光度为-156°～-159°，结晶母液用于下批产品的蒸馏结晶。(三)
有益效果
本发明提供了一种固体酸催化合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，与现有技术相比具备以下有益效果：
(1)本发明中的固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4不溶于反应液，可以方便地从反应液中分离后循环使用，其酸强度大大高于100％的浓硫酸，可高效催化D-对羟基苯甘氨酸的甲酯化反应。
(2)本发明中的固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4可以采用类芬顿氧化或重新硫酸化的方式活化和维持其高活性，固体酸催化剂使用寿命长。
(3)本发明中没有废液的排放，是一条D-对羟基苯甘氨酸甲酯的绿色生产工艺，具有工业化应用前景。
附图说明
图1是本发明一种固体酸催化合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法的流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
首先，固体酸催化剂的活化
具体为：将由于有机物覆盖固体酸催化剂活性位，催化活性大幅下降的质量组成为：TiO225.3％、Fe3O473.1％、S1.6％的固体酸催化剂16g浸渍在3％的H202水溶液50mL中,搅拌活化2h，在固体酸催化剂表面有气泡放出，溶液颜色先变成橙色再变成淡黄色，使固体酸催化剂吸附的有机物类芬顿氧化降解；过滤分离固体酸催化剂，用甲醇水溶液洗涤，在150℃下干燥3h，使固体酸催化剂的活性恢复；
其次，D-对羟基苯甘氨酸甲酯化
具体为：在酯化反应器中分别加入无水甲醇溶剂336g和100目的D-对羟基苯甘氨酸粉末16.8g，再加入以上方法活化的固体酸催化剂16g，在65-75℃的回流温度下搅拌反应8h,使悬浮的D-对羟基苯甘氨酸粉末逐步溶解；
然后，固体酸催化剂的分离
具体为：待酯化反应进行到反应液中的D-对羟基苯甘氨酸甲酯产品浓度不再明显增大时停止加热回流，趁热过滤分离固体酸催化剂，用甲醇10g洗涤和活化后循环使用，洗液合并到反应液中。进一步蒸馏回收反应液中的甲醇水溶液200g；
最后，D-对羟基苯甘氨酸甲酯分离
具体为：将反应液冷却到室温，进一步在5-15℃下冷却结晶1h，过滤分离析出的结晶，用甲醇洗涤后晾干，得D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶16.5g，产品摩尔收率为91％；液相色谱法测得产品纯度为99.5％，比旋光度为-158°。
实施例2
首先，固体酸催化剂的活化
具体为：将循环使用10次后固体酸催化剂活性组分流失，催化活性大幅下降的质量组成为：TiO225.3％、Fe3O473.1％、S1.6％的固体酸催化剂16g浸渍在质量浓度为5％的硫酸铵水溶液中活化4h，过滤分离，然后在150℃下干燥2h，进一步在550℃下焙烧4h，使固体酸催化剂载体重新硫酸化，得到新活化的固体酸催化剂；
其次，D-对羟基苯甘氨酸甲酯化
具体为：在酯化反应器中分别加入无水甲醇溶剂250g和100目的D-对羟基苯甘氨酸粉末16.8g，再加入以上方法活化的固体酸催化剂16g，在65-75℃的回流温度下搅拌反应6h，使悬浮的D-对羟基苯甘氨酸粉末逐步溶解；
然后，固体酸催化剂的分离
具体为：待酯化反应进行到反应液中的D-对羟基苯甘氨酸甲酯产品浓度不再明显增大时停止加热回流，趁热过滤分离固体酸催化剂，用甲醇10g洗涤和活化后循环使用，洗液合并到反应液中。进一步蒸馏回收反应液中的甲醇水溶液150g；
然后，固体酸催化剂的分离
具体为：将反应液冷却到室温，进一步在5-15℃下冷却结晶2h，过滤分离析出的结晶，用甲醇洗涤后晾干，得D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶17g，产品摩尔收率为94％；液相色谱法测得产品纯度为99.7％，比旋光度为-159°。
在本发明中，D-对羟基苯甘氨酸甲酯的合成原理：在固体酸催化剂的作用下，D-对羟基苯甘氨酸与甲醇反应，甲酯化生成D-对羟基苯甘氨酸甲酯和水，将难溶性的D-对羟基苯甘氨酸转化为可溶性的D-对羟基苯甘氨酸甲酯，生成的水为催化剂和溶剂甲醇吸收，促使酯化反应的平衡移动，生成更多的D-对羟基苯甘氨酸甲酯，酯化反应的关键是D-对羟基苯甘氨酸的催化脱水和生成水的分离去除二方面。
本发明中固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4具有强酸性，能代替硫酸使D-对羟基苯甘氨酸催化酯化脱水。它的比表面积达30-100m2/g，作为吸附干燥剂，对甲醇水溶液的吸附能力为0.3-1g/g，并优先吸附甲酯化反应产生的水，有利于酯化反应平衡向生成酯的方向进一步移动。
固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4能够高效催化D-对羟基苯甘氨酸的甲酯化反应，而且反应完成后可以容易地过滤分离，并循环使用。
固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4在D-对羟基苯甘氨酸甲酯合成中的创新应用，具有突出的实质性特点和显著的技术进步。
本发明中的固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4，是硫酸化双金属氧化物固体酸或负载型固体酸，其典型的质量组成为：TiO210.2％-52.6％、Fe3O445.4％-88.5％、S1.2％-2.1％，是比100％硫酸更强的酸。
既具有催化甲酯化的脱水能力，又具有吸附反应溶液中游离水的水的能力，特别适合催化酯化反应。
固体酸催化剂具有优异的催化活性，但也存在比表面积较小、在含水的催化反应体系中活性组分易流失、催化活性点易被有机物覆盖导致催化活性下降等问题。本发明中针对固体酸催化剂的不同的失活原因，采用了针对性的活化措施：
(1)如果催化活性下降只是难降解的有机物覆盖固体酸催化剂的活性位引起的，可以采用在过氧化氢水溶液中浸渍，类芬顿氧化分解覆盖的有机污染物即可活化；
(2)如果固体酸催化剂负载的硫酸根活性组分已大量流失，在硫酸铵水溶液中浸渍硫酸铵和高温焙烧负载硫酸根活性组分。对载体组分重新硫酸化后，催化活性可维持循环使用10次及以上。
固体酸催化剂用量、酯化反应温度、溶剂比例等对酯化反应影响很大，本发明中固体催化剂的用量比较大，主要原因它还作为脱水剂，增大用量后水的吸附量相应增大。增大固体酸催化剂用量可以克服催化活性随循环使用次数下降的缺陷，增加催化剂使用寿命。
本发明中选择甲醇同时作为反应原料和溶剂，甲醇沸点为64.8℃，本发明中酯化反应温度选择在反应液的回流温度65-75℃下进行，在这段的回流温度下原料和产品的溶解度比较大，有利于酯化反应进行，有利于固体酸催化剂分离，当反应温度过低时酯化反应速度太慢，当反应温度过高时会导致副产物过多。
当甲醇作为溶剂时，用量太多了反应速度降低，太少了又无法将酯化产生的水蒸馏带走，因此选择溶剂用量在反应温度下原料和产品能全部溶解为宜。甲醇溶剂在60℃以上对D-对羟基苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸甲酯的溶解度较大，而在室温下的溶解度很小，有利于D-对羟基苯甘氨酸甲酯产品的制备和分离，而且甲醇的价格低廉，适合作为甲酯化合成反应溶剂。
为了使D-对羟基苯甘氨酸完全转化和缩短酯化反应时间，有专利公开了分段加入甲醇的方法，但涉及甲醇水溶液的精馏脱水、釜残液回收和循环使用问题，本发明中并未采纳该方式。
实验中发现D-对羟基苯甘氨酸、D-对羟基苯甘氨酸甲酯、D-对羟基苯甘氨酸硫酸氢盐和D-对羟基苯甘氨酸甲酯硫酸盐在甲醇溶剂中的溶解度相差很大。D-对羟基苯甘氨酸分子中含有氨基和羧基活性官能团，分子间结合力比较大，容易发生分子间的缔合，在甲醇溶剂中的溶解度随温度变化无常。将D-对羟基苯甘氨酸分子中的羧基甲酯化，其在甲醇溶剂中的溶解度随温度升高而增大。
本发明中D-对羟基苯甘氨酸甲酯和D-对羟基苯甘氨酸含量测定采用液相色谱方法，Crownpak CR(-)手性色谱柱(150mm×4.0mm，5μm)；紫外检测器,检测波长226nm；流动相为：高氯酸溶液(pH1.7)-甲醇(90︰10)。
为避免有机废水的产生，本发明中并没有采用加入硫酸，通过酸度增大原料和产品在反应溶液中溶解度的常规方式，而是充分利用了D-对羟基苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸甲酯在不同温度下溶解度差异大的特点进行酯化反应，直接得到高质量产品。
本发明中D-对羟基苯甘氨酸甲酯产品比旋光度测定是将0.5g样品用1mol/L的盐酸溶液溶解，在50ml容量瓶定容，用旋光仪检测。
本发明中采用的原料甲醇、D-对羟基苯甘氨酸、D-对羟基苯甘氨酸甲酯等均为化学试剂。固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4按照中国专利申请2023106908461中的方法制备。。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种固体酸催化合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，在固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4作用下，将D-对羟基苯甘氨酸在甲醇溶剂中加热回流合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1：固体酸催化剂的活化；
步骤2：D-对羟基苯甘氨酸甲酯化；
步骤3：固体酸催化剂的分离；
步骤4：D-对羟基苯甘氨酸甲酯分离。
2.根据权利要求1所述的固体酸催化合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，其特征在于：所述步骤1固体酸催化剂的活化具体为：
所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4为酯化反应液中分离回收得到的，
当所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4催化酯化反应的收率低于90％时，可将所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4浸渍在1％-3％的H202水溶液中活化1-4h，过滤分离，用甲醇水溶液洗涤，150-180℃下干燥2-3h，恢复催化活性后使用；
当所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4循环使用10次以上时将所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4浸渍在质量浓度为5％-10％的硫酸铵水溶液中活化2-4h，过滤分离，在150-180℃下干燥2-3h，进一步在500-600℃下焙烧4-6h，重新硫酸化恢复催化活性后使用。
3.根据权利要求1所述的固体酸催化合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，其特征在于：所述步骤2D-对羟基苯甘氨酸甲酯化具体为：
在酯化反应器中分别加入无水甲醇溶剂和100目的D-对羟基苯甘氨酸粉末，再加入所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4，在65-75℃的回流温度下搅拌反应6-8h,使悬浮的D-对羟基苯甘氨酸粉末逐步溶解，
控制反应原料的投料质量比为：D-对羟基苯甘氨酸：甲醇：催化剂＝1：10-20：0.2-1；所述固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4的质量组成为：TiO2 10.2％-52.6％、Fe3O4 45.4％-88.5％、S1.2％-2.1％。
4.根据权利要求1所述的固体酸催化合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，其特征在于：所述步骤3固体酸催化剂的分离具体为：
待酯化反应进行到反应液中的D-对羟基苯甘氨酸甲酯产品浓度不再明显增大时停止加热回流，趁热过滤分离固体酸催化剂SO4 2-/TiO2-Fe3O4，用甲醇洗涤和活化后循环使用，洗液合并到反应液中，蒸馏回收反应液中的甲醇水溶液，至反应液饱和出现结晶，甲酯化反应达到平衡。
5.根据权利要求1所述的固体酸催化合成D-对羟基苯甘氨酸甲酯的方法，其特征在于：所述步骤4D-对羟基苯甘氨酸甲酯分离具体为：
将反应液冷却到室温，进一步在5-15℃下冷却结晶0.5-2h，过滤分离析出的D-对羟基苯甘氨酸甲酯结晶，用甲醇洗涤后晾干，产品摩尔收率为91％-94％；液相色谱法测得产品纯度为99.0％-99.8％，比旋光度为-156°～-159°，结晶母液用于下批产品的蒸馏结晶。
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