CN116983480A - 一种防粘连促生长的可降解补片及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明专利属于生物医用材料的技术领域，具体公开了一种防粘连促生长的可降解补片，包括依次连接的防粘连层、聚多巴胺层、促生长层，所述防粘连层、促生长层成分均包含高分子可降解聚合物，所述高分子可降解聚合物成分包含聚羟基脂肪酸酯、聚乳酸、聚己内酯其中一种或多种。该补片制备方法简单易行，具有物理结构与化学成分双重防粘连作用，生物相容性良好，兼具促组织再生功能，并可实现补片降解速度可控，解决了患者术后明显异物感、脏器粘连、补片过早脱落等问题。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，更具体地，涉及一种防粘连促生长的可降解补片及其制备方法与应用。
背景技术
腹壁缺损，作为临床上常见的软组织缺损额常见病症，治疗上以材料填充修复为主，治疗花费巨大，且缺乏理想的修复材料，严重影响患者的预后和生活质量水平。我国每年腹壁薄弱缺损新增发病人数不少于350万例。然而，目前临床广泛使用PP补片即聚丙烯补片进行腹腔内修补。但是，该类补片不可降解，存在脏器粘连、肠梗阻、细菌感染等风险。补片材料作为异物植入体内后，诱发慢性炎症反应，可导致成纤维细胞聚集、粘连形成。因此，具有良好生物相容性的可降解补片是未来软组织修复的发展方向。
此外，材料表面的拓扑结构可以影响细胞的铺展、形态、增殖及迁移等行为。基于静电纺丝技术制备的纤维支架，具有与天然细胞外基质(ECM)相似的纤维结构，因而被广泛应用于细胞增殖培养、药物输送、生物传感器等领域。随着组织工程学研究的深入，静电纺丝技术不断发展，涌现出不同的纺丝工艺与方法，所制造出的纤维支架有着截然不同的性能，能够满足多种组织需要。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术的缺陷，提供一种防粘连促生长的可降解补片，所述防粘连促生长的可降解补片生物相容性好，可体内降解，有效满足临床需求。
为了实现上述目的，其技术方案如下：
一种防粘连促生长的可降解补片，包括依次连接的防粘连层、聚多巴胺层、促生长层，所述防粘连层由高分子可降解聚合物经静电纺丝技术制得，所述聚多巴胺层由多巴胺表面自组装技术制得，所述促生长层由高分子可降解聚合物混合胶原蛋白经静电纺丝技术制得。
所述高分子可降解聚合物，成分为聚羟基脂肪酸酯、左旋聚乳酸、聚己内酯其中一种或多种。这三种成分均可体内降解，生物相容性好，可有效减少补片植入后的炎症反应，减少术后并发症，明显优于聚丙烯等难以体内降解的材料。
所述多巴胺表面自组装技术，即多巴胺在防粘连层表面原位聚合形成聚多巴胺纳米涂层，其性质稳定，具有良好的亲水性及生物相容性，且隔离了防粘连层与促生长层，使促生长层不直接接触腹腔脏器，降低肠粘连等并发症的发生率。
所述防粘连层的纤维孔径为5-30μm，所述促生长层的纤维孔径为150-250μm。
优选地，所述防粘连层、所述促生长层的厚度均可根据不同需求加以调整。
所述可降解补片的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：选择合适的有机溶剂溶解高分子可降解聚合物，使用磁力搅拌器搅拌2-8h后形成均匀的静电纺丝工作溶液，温度为30-45℃，所述工作溶液中高分子可降解聚合物的浓度为8-18％g/mL。
步骤S2：将步骤S1制备的工作溶液转移至10mL注射器内，并进行超声处理去除溶液内的气泡；注射器用针头喷嘴固定，纺丝环境温度为20-60℃，湿度20-50％，设置针头与接收器之间距离为10～20cm，电压为8～30KV，注射器推进速度为0.3～12.0mL/h，收丝桶转速30-150r/min。通过调控电极接收方式及接收时间，实现对纺丝纤维孔径的调控，从而改变其表面拓扑结构，完成防粘连层的制备。
步骤S3：将步骤S2所制备的防粘连层干燥处理后，在其表面进行多巴胺自组装，形成一层致密的聚多巴胺纳米涂层，对补片完成化学表面改性，从而实现补片物理结构与化学成分双重防粘连作用。
步骤S4：将步骤S3所制备的聚多巴胺改性后防粘连层重新固定于接收器上，在工作溶液中加入胶原蛋白纤维，并调控S2静电纺丝相关参数，在防粘连层的聚多巴胺层一面添加促生长层。真空干燥处理8-12h后，即可获得具有防粘连、促生长功能的可降解补片。按照需求制备成所需形状，灭菌后即可使用或真空贮存。
优选地，步骤S1所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺其中一种或者多种的混合物。
步骤S3所述防粘连层表面自组装过程如下：将防粘连层置于去离子水中备用。以pH＝7.0-8.5的Tris-HCl缓冲溶液为溶剂，配制1-3g/L多巴胺溶液。将防粘连层浸泡在上述新配置的多巴胺缓冲溶液中，室温反应4-12h后，将膜取出用去离子水和乙醇充分振荡清洗，得到表面附着聚多巴胺复合层的改性防粘连层，将膜用去离子水和乙醇充分振荡清洗干燥备用。
优选地，步骤S4所述工作溶液中，胶原蛋白纤维的加入量为1-8％g/mL。通过引入胶原蛋白，进一步提升了补片的生物相容性，促进细胞的黏附、增殖，达到促进组织修复再生的目的。
优选地，所述高分子可降解聚合物的三种成分聚羟基脂肪酸酯、左旋聚乳酸、聚己内酯，纯度均为医用级，纯度大于99.5％，其分子量在80-250k之间。
优选地，通过调控前述三种成分的添加比例和分子量，可以调控所述补片的降解速度，降解速度为6-12个月。
本发明还公开了所述的防粘连促生长的可降解补片在细胞支架、软组织修复医学领域中的应用。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明所述的防粘连促生长的可降解补片，选取可降解高分子作为基底材料，并调控不同高分子的添加比例和分子量，可以调控所述补片的降解速度，保证所述补片在降解过程中与周围组织有良好的力学适配性，避免过早分解脱落。
(2)依托静电纺丝技术和多巴胺表面自组装技术，在补片表面构建特定拓扑结构并化学改性，实现了补片的设计，一侧可促进肌肉组织再生，另一侧可有效减少脏器粘连，从而实现软组织精准修复，弥补现有补片弊端，满足不同临床需要，发展前景广阔。
附图说明
图1为补片防粘连层的扫描电镜结果。
图2为补片促生长层的扫描电镜结果。
图3为补片应用于腹壁修复的示意图。
图4为补片用于SD大鼠腹壁修复的腹壁内侧照片。
标号说明：301-皮肤，302-脂肪，303-肌肉，304-缝合线，305-促生长层，306-聚多巴胺层，307-防粘连层，308-肠管。4c-对照组，4d-实验组。
具体实施方式
本发明附图仅用于示例性说明，不能理解为对本发明的限制。为了更好说明以下实施例，附图某些部件会有省略、放大或缩小，并不代表实际产品的尺寸；对于本领域技术人员来说，附图中某些公知结构及其说明可能省略是可以理解的。
实施例1
一种具有防粘连、促生长的可降解补片的制备方法，包括如下步骤：
S1、聚羟基脂肪酸酯静电纺丝溶液的制备：分别称取0.8g纯度大于99.5％的医用级聚羟基脂肪酸酯粉末，溶于10mL三氯甲烷溶液中，磁力搅拌器搅拌溶解8小时，温度为35℃，均匀搅拌，配成均匀溶液备用。
S2、调控补片的表面拓扑结构：将步骤S1所得的聚羟基脂肪酸酯静电纺丝溶液加入到10mL注射器中，注射器用针头喷嘴固定，在温度30℃、湿度45％的条件下，设置针头与接收器之间距离为15cm，电压为15千伏，注射器推进速度为3毫升/小时，设置收丝桶的转速为50r/min，每个转速设置接收时间为8min，收集电纺丝形成防粘连层。
S3、将步骤S2中所制备的防粘连层干燥处理后，在其表面进行多巴胺自组装，形成一层致密的聚多巴胺纳米涂层，对补片完成化学表面改性，从而实现补片物理结构与化学成分双重防粘连作用。具体过程如下：以pH＝7.5的Tris-HCl缓冲溶液为溶剂，配制1-3g/L多巴胺溶液.将防粘连层浸泡在上述新配置的多巴胺缓冲溶液中，室温反应6h后，将膜取出用去离子水和乙醇充分振荡清洗，得到表面附着聚多巴胺复合层的改性防粘连层，将膜用去离子水和乙醇充分振荡清洗干燥备用。
S4、聚多巴胺改性后的防粘连层重新固定于接收器上，在聚羟基脂肪酸酯静电纺丝溶液中加入胶原蛋白纤维，胶原蛋白纤维的加入量为3％g/mL，并调控静电纺丝相关参数，设计促生长层的疏松多孔结构，以期进一步提升补片的生物相容性，促进细胞的黏附、增殖，达到促进组织修复再生的目的。纺丝具体参数如下：步骤S4所得的聚羟基脂肪酸酯静电纺丝溶液加入到10mL注射器中，注射器用针头喷嘴固定，在温度30℃、湿度45％的条件下，设置针头与接收器之间距离为15cm，电压为15千伏，注射器推进速度为3毫升/小时，设置收丝桶的转速为110r/min，每个转速设置接收时间为8min，收集电纺丝形成促生长层，真空干燥处理12h后，即可获得聚羟基脂肪酸酯补片。按照需求制备成所需形状，灭菌消毒后即可使用。
扫描电镜下可见，补片防粘连层的纤维致密，孔径较小，如图1所示；促生长层的纤维较为疏松，孔径较大，如图2所示。
所述聚羟基脂肪酸酯补片用于腹膜修复的示意图如图3所示，标号含义为：301-皮肤，302-脂肪，303-肌肉，304-缝合线，305-促生长层，306-聚多巴胺层，307-防粘连层，308-肠管。为测试补片防粘连促生长的效果，所述聚羟基脂肪酸酯补片用于SD大鼠腹膜修复手术的对照实验。实验组的腹膜修复手术使用所述聚羟基脂肪酸酯补片，术后4周的腹膜内侧照片如图4d所示，图中网状结构为补片的防粘连层一侧，图片显示没有发生腹膜肠管粘连。对照组腹膜修复手术未使用补片，术后4周的腹膜内侧照片如图4c所示，图中可见明显粘连。
实施例2
一种具有防粘连、促生长的可降解补片的制备方法，包括如下步骤：
S1、聚羟基脂肪酸酯/左旋聚乳酸电纺丝溶液的制备：分别称取纯度大于99.5％的聚羟基脂肪酸酯/左旋聚乳酸医用级P34HB粉末0.6g/0.4g，溶于10mL体积比为5:5的二氯甲烷和二甲基甲酰胺的复合溶液中，磁力搅拌器搅拌溶解6小时，温度为35℃，均匀搅拌，配成均匀溶液备用。
S2、调控补片的表面拓扑结构：将步骤S1所得的静电纺丝溶液加入到10mL注射器中，注射器用针头喷嘴固定，在温度30℃、湿度45％的条件下，设置针头与接收器之间距离为12cm，电压为13千伏，注射器推进速度为3.5毫升/小时，设置收丝桶的转速为60r/min，每个转速设置接收时间为10min，收集电纺丝形成防粘连层。
S3、将步骤S2中所制备的防粘连层干燥处理后，在其表面进行多巴胺自组装，形成一层致密的聚多巴胺纳米涂层，对补片完成化学表面改性，从而实现补片物理结构与化学成分双重防粘连作用。具体过程如下：以pH＝8.0的Tris-HCl缓冲溶液为溶剂，配制1.8g/L多巴胺溶液.将防粘连层浸泡在上述新配置的多巴胺缓冲溶液中，室温反应8h后，将膜取出用去离子水和乙醇充分振荡清洗，得到表面附着聚多巴胺复合层的改性防粘连层，将膜用去离子水和乙醇充分振荡清洗干燥备用。
S4、聚多巴胺改性后的防粘连层重新固定于接收器上，在步骤S1所得的均匀静电纺丝溶液中加入胶原蛋白纤维，胶原蛋白纤维的加入量为5％g/mL，并调控静电纺丝相关参数，设计促生长层的疏松多孔结构，以期进一步提升补片的生物相容性，促进细胞的黏附、增殖，达到促进组织修复再生的目的。纺丝具体参数如下：步骤S4所得的静电纺丝溶液加入到10mL注射器中，注射器用针头喷嘴固定，在温度30℃、湿度45％的条件下，设置针头与接收器之间距离为12cm，电压为13千伏，注射器推进速度为3.5毫升/小时，设置收丝桶的转速为120r/min，每个转速设置接收时间为10min，收集电纺丝形成促生长层，真空干燥处理12h后，即可获得具有防粘连、促生长的可降解补片。按照需求制备成所需形状，灭菌消毒后即可使用。
实施例3
一种具有防粘连、促生长的可降解补片的制备方法，包括如下步骤：
S1、聚羟基脂肪酸酯/左旋聚乳酸/聚己内酯电纺丝溶液的制备：分别称取纯度大于99.5％的聚羟基脂肪酸酯/左旋聚乳酸/聚己内酯粉末0.6g/0.2g/0.2g，溶于10mL体积比为7：3的三氯甲烷和二甲基甲酰胺的复合溶液中，磁力搅拌器搅拌溶解8小时，温度为28℃，均匀搅拌，配成均匀溶液备用。
S2、调控补片的表面拓扑结构：将步骤S1所得的静电纺丝溶液加入到10mL注射器中，注射器用针头喷嘴固定，在室温28℃、湿度20％的条件下，设置针头与接收器之间距离为15cm，电压为15千伏，注射器推进速度为3.5毫升/小时，设置收丝桶的转速为50r/min，每个转速设置接收时间为10min，收集电纺丝形成防粘连层。
S3、将步骤S2中所制备的防粘连层干燥处理后，在其表面进行多巴胺自组装，形成一层致密的聚多巴胺纳米涂层，对补片完成化学表面改性，从而实现补片物理结构与化学成分双重防粘连作用。具体过程如下：以pH＝8.5的Tris-HCl缓冲溶液为溶剂，配制2.2g/L多巴胺溶液.将防粘连层浸泡在上述新配置的多巴胺缓冲溶液中，室温反应12h后，将膜取出用去离子水和乙醇充分振荡清洗，得到表面附着聚多巴胺复合层的改性防粘连层，将膜用去离子水和乙醇充分振荡清洗干燥备用。
S4、聚多巴胺改性后的防粘连层重新固定于接收器上，在步骤S1所得的均匀静电纺丝溶液中加入胶原蛋白纤维，胶原蛋白纤维的加入量为8％g/mL，并调控静电纺丝相关参数，设计促生长层的疏松多孔结构，以期进一步提升补片的生物相容性，促进细胞的黏附、增殖，达到促进组织修复再生的目的。纺丝具体参数如下：步骤S4所得的静电纺丝溶液加入到10mL注射器中，注射器用针头喷嘴固定，在室温28℃、湿度20％的条件下，设置针头与接收器之间距离为15cm，电压为15千伏，注射器推进速度为3.5毫升/小时，设置收丝桶的转速为90r/min，每个转速设置接收时间为10min，收集电纺丝形成促生长层，真空干燥处理12h后，即可获得具有防粘连、促生长的可降解补片。按照需求制备成所需形状，灭菌消毒后即可使用。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种防粘连促生长的可降解补片，包括依次连接的防粘连层、聚多巴胺层、促生长层，其特征在于，所述防粘连层、促生长层成分均包含高分子可降解聚合物，所述高分子可降解聚合物成分包含聚羟基脂肪酸酯、聚乳酸、聚己内酯其中一种或多种。
2.根据权利要求1所述的防粘连促生长的可降解补片，其特征在于，所述防粘连层由所述高分子可降解聚合物构成，所述促生长层由所述高分子可降解聚合物和胶原蛋白构成。
3.根据权利要求1所述的防粘连促生长的可降解补片，其特征在于，所述防粘连层的纤维孔径为5-30μm，促生长层的纤维孔径为150-250μm。
4.一种权利要求1-3任一项所述的防粘连促生长的可降解补片的制备方法，其特征在于，所述防粘连层、促生长层由静电纺丝技术制得，所述聚多巴胺层由表面自组装技术制得。
5.根据权利要求4所述的防粘连促生长的可降解补片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
步骤S1：将所述高分子可降解聚合物溶解于有机溶剂，获得静电纺丝工作溶液，所述工作溶液中高分子可降解聚合物的浓度为8-18g/mL；
步骤S2：将步骤S1制备的工作溶液用于静电纺丝，纺丝环境温度为30-40℃，湿度20-50％，制备防粘连层；
步骤S3：将步骤S2所制备的防粘连层干燥处理后，在其表面涂覆一层致密的聚多巴胺，对防粘连层完成化学表面改性；
步骤S4：在另一容器中按照步骤S1方法制备工作溶液，在工作溶液中加入胶原蛋白纤维，并改变纺丝纤维的直径、孔径大小，在防粘连层的聚多巴胺层一面添加促生长层，干燥处理后，获得所述的防粘连促生长的可降解补片。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述聚羟基脂肪酸酯、所述聚乳酸、所述聚己内酯三种成分的各自纯度均大于99.5％，分子量均在80-250k之间。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S1所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺其中的一种或者多种。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S3所述防粘连层表面自组装过程如下：
步骤S31：将防粘连层置于去离子水中清洗。
步骤S32：将多巴胺溶于pH值为7.0-8.5的Tris-HCl缓冲液中，得到浓度为1-3g/L的多巴胺缓冲溶液。
步骤S33：将防粘连层浸泡在所述多巴胺缓冲溶液中，反应4-12h后，取出并清洗、干燥，得到表面附着聚多巴胺层的改性防粘连层。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S4所述工作溶液中，加入胶原蛋白纤维后的胶原蛋白浓度为1-8g/mL。
10.如权利要求1-3任一项所述的防粘连促生长的可降解补片，其特征在于，在细胞支架、软组织修复材料中的应用。
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