CN116963712A - 催产素信号增强剂和催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂 - Google Patents
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Abstract
提供新的催产素信号增强剂和催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂。本发明提供催产素信号增强剂和催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂，含有艳山姜叶提取物和/或姜提取物作为有效成分。
Description
技术领域
本发明提供催产素信号增强剂以及催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂。
背景技术
催产素是也被称为“爱情激素”“幸福激素”的肽类激素，作为神经激素或神经递质或神经调质起作用。作为作用，已知抗焦虑、压力缓和、羁绊形成、摄食抑制、镇痛等。催产素受体在中枢神经、子宫、乳腺、皮肤、脂肪、肾脏、心脏、胸腺、胰脏等全身的各种组织中确认表达并在身体的各处发挥生理作用。
如果着眼于皮肤则有在皮肤中也存在催产素的报导(非专利文献1、专利文献1)。进而关于催产素对皮肤的直接作用，报导了具有皱纹和皮肤柔软性的改善作用(专利文献2)，通过作用于成纤维细胞从而增加提高弹力的成分的产生(专利文献3)，关于间接作用报导了生物体中的催产素量的增加使肌肤质感改善(专利文献4)等。由这些发现，可以推测在皮肤中如果提高催产素的作用则带来肌肤改善。
探索了用于使皮肤的催产素的量增加的各种手段。例如，在专利文献2中，公开了含有玫瑰油、乙基三甲基环戊烯基丁烯醇、甲基三甲基环戊烯基戊醇、和六氢六甲基环戊苯并吡喃的催产素产生促进剂。在专利文献1中公开了通过按摩等刺激而使皮肤催产素量增加。在专利文献3中，公开了通过桂皮提取物而增加成纤维细胞中的催产素受体的数。然而，未提供使催产素的反应放大那样的手段。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2010-117232号公报
专利文献2：日本特开2011-98898号公报
专利文献3：日本特开2020-200240号公报
专利文献4：日本特开2019-105619号公报
专利文献5：日本专利第4658290号公报
专利文献6：日本专利第5822423号公报
非专利文献
非专利文献1：Exp Dermatol 2012Jul；21(7):535-7
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供催产素信号增强剂和催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂。
用于解决课题的方法
本发明者们进行了深入研究，结果发现，艳山姜叶提取物和/或姜提取物具有高的催产素信号增强效果和催产素诱导性角质形成细胞增殖促进效果，从而完成了以下发明：
(1)一种催产素信号增强剂，含有艳山姜叶提取物和/或姜提取物作为有效成分。
(2)一种催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂，含有艳山姜叶提取物和/或姜提取物作为有效成分。
(3)根据(2)所述的催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂，经由催产素信号增强而促进角质形成细胞增殖。
发明的效果
根据本发明，可以提供含有催产素信号增强剂和/或催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂的药剂。如果通过增强催产素信号从而催产素诱导性角质形成细胞的增殖能够促进，则期待预防/改善以皮肤为代表的各种组织中的状态、疾病。
附图说明
图1显示在实验3中添加了艳山姜叶提取物的情况下的荧光强度比的变化。荧光强度比的值的变化表示细胞内钙离子浓度的变动。横轴表示时间(秒)，纵轴表示荧光强度比(f340nm/f380nm)。进行第1次的催产素单独添加2分钟(1stOT应用2分钟)，在通过1stOT添加进行的反应结束后添加了艳山姜叶提取物(提取物)。在从提取物添加起2分钟后进行了第2次的催产素添加2分钟(2ndOT应用2分钟)。
图2为显示在实验3中添加了艳山姜叶提取物的情况下的荧光强度比的变化的图。将第1次的催产素单独添加的情况下的荧光强度比(f340nm/f380nm)的变化量设为100％(由1stOT引起的变化)，显示从艳山姜叶提取物添加起2分钟后进行了第2次的催产素添加2分钟的情况下的荧光强度比(f340nm/f380nm)的变化量的相对值(由2ndOT引起的变化+艳山姜叶提取物)。
图3为显示在实验3中添加了姜提取物的情况下的荧光强度比的变化的图。将第1次的催产素单独添加的情况下的荧光强度比(f340nm/f380nm)的变化量设为100％(由1stOT引起的变化)，显示从姜提取物添加起2分钟后进行了第2次的催产素添加2分钟的情况下的荧光强度比(f340nm/f380nm)的变化量的相对值(由2ndOT引起的变化+姜提取物)。
图4为显示在实验3中添加了艳山姜叶提取物和姜提取物的情况下的荧光强度比的变化的图。将第1次的催产素单独添加的情况下的荧光强度比(f340nm/f380nm)的变化量设为100％(由1stOT引起的变化)，显示从艳山姜叶提取物和姜提取物添加起2分钟后进行了第2次的催产素添加2分钟的情况下的荧光强度比(f340nm/f380nm)的变化量的相对值(由2ndOT引起的变化+艳山姜叶提取物+姜提取物)。
图5为显示在实验3中不添加候选试样的情况下的荧光强度比的变化的图。将第1次的催产素单独添加的情况下的荧光强度比(f340nm/f380nm)的变化量设为100％(由1stOT引起的变化)，显示不添加候选试样而进行了第2次的催产素添加起2分钟的情况下的荧光强度比(f340nm/f380nm)的变化量的相对值(由2ndOT引起的变化)。
图6中，在实验4中在不添加催产素(不添加OT)、添加10-10M的催产素(添加OT10- 10M)各自的情况下，将不添加艳山姜叶提取物(不添加提取物)或添加0.015重量％的浓度的艳山姜叶提取物(添加提取物)的情况下的角质形成细胞中的细胞增殖作为通过抗BrdU抗体而检测到的吸光度(A450nm)而显示。留白棒表示有催产素的添加(OT(+))，灰色的棒表示无催产素的添加(OT(-))。纵轴表示对于各自的吸光度值。横轴表示提取物添加的有无。(谢费(Scheffé)法多重比较检验，*：P＜0.05；**：P＜0.01)。
具体实施方式
本发明者们发现了艳山姜叶提取物和/或姜提取物具有高的催产素信号增强效果以及催产素诱导性角质形成细胞增殖促进效果。本发明基于这些发现，提供含有艳山姜叶提取物和/或姜提取物作为有效成分的催产素信号增强剂和催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂。在一方案中，催产素诱导性角质形成细胞增殖促进作用经由催产素信号增强而被发挥。
催产素(CAS编号：50-56-6)为由9个氨基酸构成的肽类激素(Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly)。是垂体后叶激素之一。
所谓催产素信号增强，是使由催产素引起的响应增强，例如可以通过使用细胞内钙离子测定试剂(fura-2、fluo-3、fluo-4、fluo-8等)等而经时地测定荧光强度变化来调查(https://www.dojindo.co.jp/technical/beginner/calcium1.pdf)。可以通过能够测定荧光强度的显微镜、高通量钙成像法测定细胞内钙离子浓度变化来确定。例如，如实施例所记载的那样，与仅赋予了催产素的状态(对照)相比，在赋予了催产素信号增强剂时催产素诱导细胞内钙离子浓度增加的情况下，可以判断具有催产素信号增强作用。钙离子浓度的增加可以是指，在添加了候选药剂的情况下，以使显著性水平为5％的统计学显著性差异(例如学生t检验)而增强，或例如增强5％以上、10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以、70％以上、80％以上、90％以上、100％以上、200％以上、300％以上、400％以上、或500％以上。钙离子的流入可以通过任意的公知技术，例如，虽然未被限定，但可以通过细胞内钙成像等其它方法来测定。
这样的催产素信号增强作用可以通过包括体内(in vivo)、体外(in vitro)、离体(ex vivo)等在内的各种方法来测定。例如，将受检物质施与角质形成细胞或成纤维细胞这样的皮肤细胞、中枢神经细胞、子宫细胞、乳腺细胞、脂肪细胞等细胞，求出该细胞中的细胞内钙离子浓度变化，从而可以确定催产素信号增强作用。或者，例如，可以采用在施与哺乳动物后测定皮肤、中枢神经、子宫、乳腺、脂肪等组织/模型等试样中的细胞内钙离子浓度变化这样的体内(in vivo)、离体(ex vivo)的方法。然而，测定方法不限定于上述方法，可以采用其它任意的方法。
所谓催产素诱导性角质形成细胞增殖促进，是指促进由催产素引起的角质形成细胞增殖。在一方案中，催产素诱导性角质形成细胞增殖促进作用经由催产素信号的增强而被发挥。角质形成细胞增殖例如可以使用BrdU、Ki67、MCM2、PCNA这样的增殖标志物、或利用活细胞的还原反应而显色的四氮唑盐(MTT等)来检测，可以将这些增殖标志物例如使用荧光标记抗BrdU抗体这样的针对增殖标志物的抗体测定从抗体发出的信号强度。例如，角质形成细胞增殖可以是指，从针对增殖标志物的抗体发出的信号强度与对培养表皮细胞什么都没有赋予的状态或仅赋予了催产素的状态(对照)相比，在赋予了催产素信号增强剂的情况下增加了，例如，以使显著性水平为5％的统计学显著性差异(例如谢费(Scheffé)法多重比较检验)而增强，或例如增强5％以上、10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以、70％以上、80％以上、90％以上、100％以上、200％以上、300％以上、400％以上、或500％以上。角质形成细胞增殖作用也同样地，既可以是使用角质形成细胞的体外(invitro)的方法，也可以任意地选择使用皮肤模型、皮肤组织的离体(ex vivo)的方法、或体内(in vivo)的方法等。
在本发明中使用的艳山姜叶提取物为从艳山姜的叶获得的提取物。艳山姜(Alpinia zerumbet)是分布在热带～亚热带亚洲，日本国内在冲绳县、鹿儿岛县野生的姜科山姜属的植物。作为艳山姜叶提取物，也可以使用作为化妆品原料、健康食品原材料而市售的物质。艳山姜叶提取物已知成纤维细胞增殖促进作用(专利文献5)、胶原产生促进作用(专利文献6)等。
在本发明中使用的姜提取物为从生姜的根茎获得的提取物。生姜(ZingiberOfficinale Roscoe)为热带亚洲原产，分布在世界各国，是生姜科的植物。作为姜提取物，也可以使用作为化妆品原料、健康食品原材料而市售的物质。姜提取物已知解热镇痛、抗肿瘤等作用。
这些提取物可以从上述植物通过公知的方法而容易地干燥、精制、提取，此外能够容易地获得市售品。生的和干燥的都可以使用，也可以制成提取物、干燥物、干燥粉末、原料的粉末物、榨汁液等而使用，使用哪种形态可以适当选择，根据需要可以实施杀菌等处理。
上述提取物的提取方法例如可以通过溶剂提取而进行。在溶剂提取的情况下，使植物的整体或部分根据需要干燥，进一步根据需要切细或粉碎后，将水性提取剂、水例如冷水、温水、或沸点或与其相比低温的热水、或无水或含水有机溶剂、有机溶剂例如乙醇、甲醇、醚、1,3-丁二醇、丙二醇等根据原料的性质、组合物的用途等而适当选择优选的溶剂，在常温下或加热而使用从而进行提取。然而，提取方法不限定于溶剂提取，可以通过在本行业中已知的常用的手法，在本发明中使用的提取物的提取方法、提取物的形态只要不损害本发明的效果就是任意的。上述提取物的形态不仅可以为提取液本身，而且也可以为通过常用的手法而适当稀释或浓缩了的物质，进一步，可以为通过将提取液干燥从而获得的粉状或块状的固体。
在本发明中使用的提取物的提取方法、形态只要不损害本发明的效果就是任意的，但本发明所使用的提取溶剂优选为水、低级醇和液状多元醇等极性溶剂，特别优选为水、或甲醇、乙醇或1,3-丁二醇等低级醇。低级醇例如可以为含水低级醇，该情况下的含水率例如可以为0～10v/v％、10～40v/v％、20～30v/v％、30～50v/v％、50～80v/v％、80～99.5v/v％等。低级醇例如可以为C1～C5的低级醇。这些溶剂可以为一种也可以混合使用二种以上。
本发明的催产素信号增强剂和/或催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂(以下，有时一并称为本发明的制剂)可以为经皮剂或经口剂这样的任意的形态，但从增强皮肤的催产素信号的观点考虑，优选为经皮剂。本发明的制剂可以通过经皮、经口等各种施与途径而施与，优选以本发明的效果被充分发挥那样的量应用艳山姜叶提取物和/或姜提取物，其混配量可以根据它们的种类、目的、形态、利用方法等来适当确定。
此外，本申请也提供包含本发明的制剂的组合物。本发明的组合物可以为化妆品组合物或食品组合物。本发明的组合物例如可以为用于增强催产素信号和/或用于促进催产素诱导性角质形成细胞的增殖，或用于经由了这样的作用的皮肤状态改善的组合物。
此外，本申请通过将本发明的制剂或组合物施与对象，从而也提供用于增强催产素信号和/或用于促进催产素诱导性角质形成细胞的增殖，或用于经由了这样的作用的皮肤状态改善的美容方法。本发明的方法为以美容作为目的的方法，有时不是由医生、医疗从业者进行的的治疗。
本发明的制剂或组合物可以通过外用施与或经口施与等任意的途径而施与。作为外用施与的形态，例如，可以任意地选择霜、乳液、液体、片、喷雾、凝胶等。作为经口施与的形态，例如，可以任意地选择片剂、补充剂、饮料、粉末等。
本发明的化妆品组合物可以为乳液、霜、美容液、化妆水、面膜、洗面奶、皂、沐浴露、香波等各种化妆品，可以为液状、乳液状、霜状、固体状、片状、喷雾状、凝胶状、泡状、粉末状等各种形态。此外，本发明的食品组合物可以为粉末、饮料、或片剂，可以为粉末状、液状、固体状、颗粒状、粒状、糊状、凝胶状等各种形态。
此外，施与频率可以任意地选择4周1次、2周1次、1周1次、3天1次、2天1次、1天1次、1天2次、1天3次、1天4次、1天5次、按需施与等，但不限定于这些。
本发明的制剂或组合物中的艳山姜叶提取物和/或姜提取物的混配量可以根据它们的种类、目的、形态、利用方法等来适当确定。例如，艳山姜叶提取物和/或姜提取物的混配量可以相对于本发明剂或组合物的总重量为0.0001～100重量％、0.0001～90重量％、0.001～50重量％、0.01～5重量％、0.01～1重量％、0.01～0.5重量％、0.05～0.2重量％、0.1～0.15重量％、0.15重量％、0.1重量％等，但只要发挥本发明的效果就没有限定。
本发明的制剂和组合物可以根据其剂型，通过与赋形剂、载体和/或稀释剂等和其它成分适当组合了的处方，使用常规方法来制造。根据需要可以任意地选择添加剂而联合使用。作为添加剂，关于赋形剂、着色剂、保存剂、增稠剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、稳定剂、胶凝剂、抗氧化剂、表面活性剂、保存剂、pH调节剂等，可以适当选择公知的物质而使用。
实施例
接下来通过实施例进一步详细地说明本发明。另外，本发明不限定于此。
实施例：
进行了以下实验1～3。
实验1：试样的选择
作为候选试样，包括从化妆品原材料库中从丸善制药购入的艳山姜叶的1,3-丁二醇稀释物(商品名：艳山姜叶提取物BG)、从一丸ファルコス购入的姜的乙醇稀释物(商品名；姜提取物E)、其它植物的提取物这样的天然来源成分、合成成分在内，选择了300种候选试样。试样使用DMSO以成为20重量％的方式调制，在实验时使用细胞外液稀释为下述浓度。作为对照，使用了包含同等程度DMSO的浓度的细胞外液。
实验2：细胞的培养
使用了从クラボウ购入的正常人表皮角质形成细胞。在无血清基础培养基(Epilife(Thermo Fisher Scientific社)或Humedia KG2(クラボウ社))中，加入添加因子(氢化可的松0.67mg/mL，牛脑垂体提取物0.4％，胰岛素10mg/mL，EGF 0.1μg/mL)(HumediaGG生长因子套装等(クラボウ))，按照操作用法说明书而将这些细胞进行了培养。
实验3：采用钙成像法的催产素信号增强物质的筛选
通过测定通过上述方法而培养了的表皮角质形成细胞的细胞内钙离子浓度，从而进行了催产素信号增强物质的筛选。在使细胞附着于用胶原进行了表面处理的玻璃室后，将作为钙敏感性荧光色素的Fura-2AM(Sigma-aldrich社等)溶解于细胞外液(将NaCl150mM、KCl 5mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1.2mM、D-glucose 10mM、HEPES25mM溶解于超纯水，用NaOH将pH调整为7.4的水溶液)，对细胞在孔内以成为5μM的方式添加了。添加后在室温下进行60分钟孵育，进行了荧光色素向细胞内的进入。在进入结束后，将与细胞非特异性地结合了的荧光色素用细胞外液洗涤后，添加新的细胞外液而静置了15分钟。在静置后，将室载置于相位差显微镜(オリンパス社制)的平台上，使用浜松ホトニクス社制ORCA-ER将340nm和380nm的近紫外激发光交替地照射细胞，根据各自的激发波长将从一个细胞被放出的光量的荧光比(510nm)通过HCImage分析软件进行测定/计算，从而测定了荧光强度。将保存的原体各试样浓度作为100％，使用DMSO而制作了20％溶液(-40℃保存)。以最终浓度成为0.1％的方式使用细胞外液进行溶解，临用前调制了试验溶液。作为对照，使用了包含相同量的DMSO的细胞外液。催产素(CAS编号：50-56-6)从肽研究所购入，用超纯水溶解后，使用细胞外液，稀释为浓度1μM。
在从测定开始前接种了细胞的室中使用蠕动泵而将细胞外液回流了。在确认了基线稳定后，将以催产素浓度成为1μM的方式调制了的溶液应用于细胞2分钟(第1次的催产素的反应：1stOT)。从测定开始起约300秒后观察到小的由催产素引起的荧光强度比(f340/f380)的增加反应。在反应结束了的时间点(从测定开始起约500秒后)，将候选试样以成为0.1重量％的方式(在添加了多个试样的情况下分别添加各0.1重量％)同样地使用蠕动泵而应用了。从候选试样的应用开始起2分钟后(从测定开始起约700秒后)，再次将催产素以成为1μM的方式回流应用了2分钟(第2次的催产素的反应：2ndOT)。
将添加了艳山姜叶提取物的情况下的反应的情形示于图1中。关于通过上述钙成像法而获得的结果，将通过由第1次催产素单独添加引起的响应而获得的荧光强度f340/f380比的变化量设为100％，将各候选试样应用后或非应用后通过第2次的催产素添加而获得的响应进行％换算而算出了的结果示于图2～5中。数据由平均值±标准偏差表述(N＝33～152)。通过催产素的单独添加而细胞内钙离子浓度增加，一添加艳山姜叶提取物并且添加催产素，则细胞内钙离子浓度进一步上升了(图1、2)。同样地，添加了在姜提取物(图3)、以及姜提取物与艳山姜叶提取物两者的情况下也同样地细胞内钙离子浓度非常地上升了(图4)。相对于由催产素的单独添加引起的荧光强度比(表示细胞内钙离子浓度的增减)，通过艳山姜叶提取物的添加而观察到275％(图2)的增加，通过姜提取物的添加而观察到183％(图3)的增加，通过艳山姜叶提取物和姜提取物两者的添加而观察到388％(图4)的增加。另一方面，将在不进行候选药剂的添加、在与添加了候选试样的情况下相同时间点(从测定开始起约300秒后和约700秒后)仅将催产素应用2次的情况下的结果示于图5中。相对于由第1次的催产素引起的反应，由第2次的催产素引起的反应几乎没有变化。
通过以上结果提示，艳山姜叶提取物和姜提取物具有增强由催产素引起的信号的效果。
实验4：由艳山姜叶提取物引起的催产素诱导性角质形成细胞增殖促进作用
接下来，为了确认在实验3中被判断为具有催产素信号增强作用的艳山姜叶提取物经由催产素信号增强而促进角质形成细胞增殖，测定了在催产素存在或不存在下用艳山姜叶提取物刺激了的情况下的角质形成细胞增殖。
正常人表皮角质形成细胞(クラボウ)通过实验2的方法使用Epilife培养基(Thermo Fisher Scientific社)，利用细胞培养皿在37℃、5％ CO2条件下进行了传代培养。
将上述培养表皮角质形成细胞在进行了胶原涂覆的96孔微孔板中在无生长因子的基础培养基中培养24小时后，加入或不加入10-10M的浓度的催产素(CAS编号：50-56-6)，将在实验1中调制出的艳山姜叶提取物以0.15重量％的浓度加入或不加入，进一步培养了72～96小时。然后，使用细胞增殖ELISA BrdU试剂盒(Roche,Cell Proliferation ELISA,BrdU(colorimetric,No.11 647 229 001))，将来自荧光标记抗BrdU抗体的荧光通过酶标仪(ARVO,PerkinElmer,2030Multilabel reader ARVO(商标)X3)进行检测而测定吸光度(A450nm)，从而测定了细胞增殖。
将结果示于图6中。图6为显示在实验4中在催产素添加有或无的状态下添加了艳山姜叶提取物的情况下的吸光度(A450nm)的图。如果添加单独催产素，则与不添加催产素的情况下相比显著地促进了角质形成细胞的增殖(图6左)。另一方面，即使仅加入艳山姜叶提取物，如果无催产素的添加则角质形成细胞的增殖未观察到显著的增加(图6右灰色的棒)。然而，如果除了催产素以外还加入艳山姜叶提取物则角质形成细胞的增殖与单独催产素的情况相比进一步显著增加了(图6右留白的棒)。
通过以上结果提示，艳山姜叶提取物具有促进催产素诱导性角质形成细胞增殖的效果。此外，由实验2、3的结果也提示，对于姜提取物，也具有与艳山姜叶提取物同样的催产素诱导性角质形成细胞增殖促进效果。
Claims (3)
1.一种催产素信号增强剂，含有艳山姜叶提取物和/或姜提取物作为有效成分。
2.一种催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂，含有艳山姜叶提取物和/或姜提取物作为有效成分。
3.根据权利要求2所述的催产素诱导性角质形成细胞增殖促进剂，经由催产素信号增强而促进角质形成细胞增殖。
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