CN116947912A - 一种卡泊三醇中间体的制备方法 - Google Patents

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熊丹丹
陈放
陈晶晶
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Abstract

本发明提供了一种卡泊三醇中间体的制备方法，该中间体为化合物I，具体制备时，以化合物II为原料，与溶剂、催化剂、配体和碱混合一段时间；然后加入还原剂进行还原反应，得到稳定的高选择性的化合物I粗品；化合物I粗品在醚类/醇类混合溶剂作用下精制得到纯化的化合物I。其能够将烯酮中酮基高选择性还原为手性羟基，并采用常规的精制方法进行纯化，使其适合工业生产，最大限度的降低设备投资和生产成本。

Description

一种卡泊三醇中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及烯酮结构化合物选择性还原，具体为一种卡泊三醇中间体的制备方法。
背景技术
卡泊三醇,又称钙泊三醇是一种合成的维生素D衍生物,用于成人患者的寻常性银屑病(牛皮癣),是局部治疗银屑病的一线药物。经研究表明卡泊三醇是角朊细胞分化和增生的强调节剂、减少银屑病患者表皮IL-6含量及活化的表皮T淋巴细胞数,它能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化,从而使银屑病皮损的增生及分化异常得以纠正。卡泊三醇通过细胞核内维生素D受体发生作用。皮肤中的角朊细胞、皮肤附件细胞、成纤维细胞、单核细胞、T淋巴细胞和已激活的B淋巴细胞等参与银屑病发病的细胞中均有维生素D受体.维生素D类药物与受体结合,调整了胞内的生物变化,抑制角朊细胞增生,增强其形态学及生物化学分化作用使细胞生长、繁殖按正常的规律进行.同时,实验研究表明,维生素D类药物能与皮肤炎症和免疫应答中细胞激肽途径相互作用并加以调节。
Calverley于1987年首次报道了以维生素D2为起始原料通过12步合成卡泊三醇之后,其他研究者在此路线的基础上,进行了工艺改进或路线调整。改路线涉及到多个手型中心的构造，尤其在路线后期进行24位异构体羟基的构建尤为重要。目前文献报道大多由硼氢化钠-氯化铯体系或类似金属类硼盐进行还原羰基得到24R/24S羟基的外消旋的混合物，ee值在11.3％左右，再通过制备液相或柱层析进行分离得到纯的24R产品，且制备液相或柱层析的使用，极大的增加了设备的投入和溶剂的使用，增加了生产成本。
发明内容
本发明提供一种卡泊三醇中间体的制备方法，其能够将烯酮中酮基高选择性还原为手性羟基，并采用常规的精制方法进行纯化，使其适合工业生产，最大限度的降低设备投资和生产成本。
本发明的技术方案是，一种卡泊三醇中间体的制备方法，该中间体的结构式见化合物I，
化合物I制备时，以化合物II为原料，与溶剂、催化剂、配体和碱混合一段时间；然后加入还原剂进行还原反应，得到稳定的高选择性的化合物I粗品；化合物I粗品在醚类与醇类混合溶剂作用下精制得到纯化的化合物I。
进一步地，所述溶剂为对二甲苯、邻二甲苯、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃的一种或多种；催化剂为烯丙基镍系催化剂、双(1,5-环辛二烯)镍催化剂或1,5,9-环十二碳三烯镍中的一种或多种。
进一步地，所述配体为(S)-4-叔丁基-2-(2-嘧啶基)-4,5-二氢噁唑，其与化合物II的摩尔比为0.03～2.5。其CAS：2070868-78-7。
进一步地，所述的碱为有机环酯类氨，包括六亚甲基四氨、环己氨、吗啉、三亚甲基二胺、三乙烯二胺、哌嗪的一种或多种。
进一步地，碱与化合物II的摩尔比为1.0～3.0。
进一步地，化合物II与溶剂、催化剂、配体和碱先进行混合，混合温度为-10～45℃，时间为3～60分钟。
进一步地，还原剂为有硼烷类还原剂，还原剂与化合物II的摩尔比为1.0～5.0；反应温度为-50～50℃；优选为-35～30℃。
进一步地，硼烷类还原剂包括但不限于硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲硫醚络合物、硼烷吡啶络合物、频哪醇硼烷、2-甲基吡啶硼烷或三乙基硼烷中的一种或多种。
进一步地，精制过程中，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种；醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种。优选甲基叔丁基醚/甲醇、异丙醚/甲醇体系。两者可以任意比进行混合，优选体积比1：3。
本发明还涉及所述方法制备得到的卡泊三醇中间体化合物I。
本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法具有高选择性，高ee值；且后处理方便，避免了制备液相的使用，降低了设备资本的投入和大量溶剂的使用，使适合工业化生产；本发明还提高了整体路线的收率，极大的降低了生产成本，优势明显。
附图说明
图1为实施例1中所得化合物I粗品检测HPLC谱图。
图2为实施例1中所得化合物I精制品1-1检测HPLC谱图。
图3为实施例1中所得化合物I精制品1-2检测HPLC谱图。
图4为实施例2中所得化合物I粗品检测HPLC谱图。
图5为实施例2中所得化合物I精制品检测HPLC谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中加入化合物II(80g，0.125mol)，(S)-4-叔丁基-2-(2-嘧啶基)-4,5-二氢噁唑(2.8g，0.014mol)，三乙烯二胺(21.1g，0.188mol)和3.8g 1,5-环辛二烯镍(0)(3.8g，0.014mol),加入2.4L四氢呋喃，在10～20℃条件下，搅拌10分钟后，再降温至-25℃，滴加频哪醇硼烷(36mL，0.25mol),滴加完毕，反应1小时后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩干，得到化合物I粗品106.3g，收率132.9％，HPLC检测化合物I为ee值97.8％。
1-1、化合物I的精制：
在反应瓶中加入实例1的化合物I粗品20g(理论量15g)，加入45mL异丙醚，180mL甲醇，升温溶清后，降温至-10～0℃析晶1小时后，过滤，烘干，得到13.4g化合物I，总收率89.5％，ee值99.0％。
1-2、化合物I的精制：
在反应瓶中加入实例I的化合物I粗品20g，加入45mL甲基叔丁基醚，180mL乙醇，升温溶清后，降温至-10～0℃析晶1小时后，过滤，烘干，得到12.3g化合物I，总收率82.0％，ee值99.4％。
实施例2
在反应瓶中加入化合物II(80g，0.125mol)，(S)-4-叔丁基-2-(2-嘧啶基)-4,5-二氢噁唑(2.8g，0.014mol),三乙烯二胺(21.1g，0.188mol)和1,5,9-环十二碳三烯镍(0)(2.3g，0.014mol),加入2.4L甲苯，在20～30℃条件下，搅拌30分钟后，降温至10℃，滴加频哪醇硼烷36mL,滴加完毕，反应1小时后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩干，得到化合物I粗品108.7g，ee值98.3％。
化合物I的精制：在反应瓶中加入实例2中的化合物I的粗品108.7g，加入0.3L甲基叔丁基醚，1.0L甲醇，升温溶清后，降温至-10～0℃析晶1小时后，过滤，烘干，得到化合物I69.9g，总收率87.4％，ee值99.6％。
实施例3
在反应瓶中加入化合物II(0.3g，0.47mmol)，(S)-4-叔丁基-2-(2-嘧啶基)-4,5-二氢噁唑(25.8mg，0.094mmol),六亚甲基四胺(78.1mg，0.70mmol)和1,5-环辛二烯镍(0)(2.3g，0.014mol),加入7mL甲苯，在20～30℃条件下，搅拌15分钟后，降温至0℃，滴加频哪醇硼烷(0.16ml，1.13mmol),滴加完毕，反应1小时后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩干，得到化合物I粗品0.48g，ee值97.7％。
实施例4
化合物I粗品的制备同实施例1，其精制如下：
4-1：在反应瓶中加入实例1的化合物I粗品20g，加入15mL甲基叔丁基醚，225mL甲醇，升温溶清后，降温至-10～0℃析晶1小时后，过滤，烘干，得到14.0g化合物I，总收率93.2％，ee值98.5％。
4-2：在反应瓶中加入实例1的化合物I粗品20g，加入45mL甲基叔丁基醚，180mL甲醇，升温溶清后，降温至-10～0℃析晶1小时后，过滤，烘干，得到13.4g化合物I，总收率89.3％，ee值99.02％。
4-3：在反应瓶中加入实例1的化合物I粗品20g，加入120mL甲基叔丁基醚，120mL甲醇，升温溶清后，降温至-10～0℃析晶1小时后，过滤，烘干，得到9.03g化合物I，总收率60.2％，ee值99.7％。
对比例1
以实施例1为基础，区别仅在于：直接将化合物II、溶剂、催化剂、配体、碱混合后降温至-25℃，加入还原剂进行反应。最终制备的化合物I粗品105.4g，ee值为77.82％。
对比例2
以实施例1为基础，区别仅在于：直接将化合物II、溶剂、催化剂、配体、碱混合后降温至5℃并维持10分钟，再降温至-25℃，加入还原剂进行反应。
最终制备的化合物I粗品104.5g，ee值为93.7％。

Claims (10)

1.一种卡泊三醇中间体的制备方法，其特征在于：该中间体的结构式见化合物I，
化合物I制备时，以化合物II为原料，与溶剂、催化剂、配体和碱混合一段时间；然后加入还原剂进行还原反应，得到稳定的高选择性的化合物I粗品；化合物I粗品在醚类与醇类混合溶剂作用下精制得到纯化的化合物I。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为对二甲苯、邻二甲苯、甲苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃的一种或多种；催化剂为烯丙基镍系催化剂、双(1,5-环辛二烯)镍催化剂或1,5,9-环十二碳三烯镍中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述配体为(S)-4-叔丁基-2-(2-嘧啶基)-4,5-二氢噁唑，其与化合物II的摩尔比为0.03～2.5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的碱为有机环酯类氨，包括六亚甲基四氨、环己氨、吗啉、三亚甲基二胺、三乙烯二胺、哌嗪的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：碱与化合物II的摩尔比为1.0～3.0。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的方法，其特征在于：化合物II与溶剂、催化剂、配体和碱混合的时间为3～60分钟，混合温度为-10～45℃，优选在10～30℃混合10～30分钟。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：还原剂为硼烷类还原剂，还原剂与化合物II的摩尔比为1.0～5.0；反应温度为-50～50℃；优选为-35～30℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：硼烷类还原剂包括但不限于硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲硫醚络合物、硼烷吡啶络合物、频哪醇硼烷、2-甲基吡啶硼烷或三乙基硼烷中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：精制过程中，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或多种；醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种。
10.采用权利要求1～9任意一项所述方法制备得到的卡泊三醇中间体化合物I。
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