CN116947887A - β-内酰胺结构类化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种β‑内酰胺结构类化合物、其制备方法及其应用，该β‑内酰胺结构类化合物的结构如式I所示，式中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的β‑内酰胺结构类化合物能够靶向SPOP蛋白，用于癌症尤其是肾透明质细胞癌的治疗。

Description

β-内酰胺结构类化合物、其制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种β-内酰胺结构类化合物、其制备方法及其应用。
背景技术
肾细胞癌(Renal cell carcinoma,RCC)，简称肾癌，是泌尿系统常见的恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的4％，是最常见的恶性肿瘤之一。肾癌的发生率男性多于女性，比例为1.5:1。肾癌最常发生在6至7岁之间。根据病理类型不同，肾癌主要分为透明细胞癌，乳头状癌，嫌色细胞癌和集合管癌等，其中肾透明细胞癌(Clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)是肾癌最常见的病理类型，约占肾癌总发病数的80％。批准用于治疗转移性ccRCC的药物主要针对血管内皮生长因子、雷帕霉素的哺乳动物靶点或磷脂酰肌醇3-激酶途径，然而，这些药物并不能治愈患者。因此，药物研发领域迫切需要发现靶向更有效的肿瘤靶蛋白的小分子抑制剂。
SPOP(Speckle—type POZ protein)属于MATH/BTB蛋白家族，作为E3泛素连接酶CUL-3的接头蛋白，在调节底物蛋白质的泛素化和降解中发挥重要作用，如Daxx,Pdxl,PIPKIIb,SRC-3等。目前研究发现多种肿瘤细胞中存在SPOP基因突变或蛋白表达异常，表明SPOP在维持正常细胞的生长和发育起着重要作用。2009年刘江等(Science 323,1218–1222.)揭示了SPOP在透明细胞癌细胞株中过量表达，引起人们以SPOP为治疗靶点，应用于靶向治疗肾透明细胞癌的兴趣。缺氧诱导因子HIF是具有转录活性的核蛋白，具有相当广泛的靶基因谱，对多种癌细胞加速生长起到重要作用。刘江等发现过度活化的缺氧诱导因子HIF可以转录调控SPOP表达，并且使核定位蛋白SPOP在肾癌组织中过量表达并错误定位在细胞质里。与核定位SPOP的促凋亡功能不同，胞质型SPOP能加速细胞增殖。胞质型SPOP能与肿瘤抑制因子PTEN,ERK磷酸酶，Daxx和Gli2相结合，并通过泛-蛋白酶体系统使其降解，从而导致肾癌的快速增殖。敲除SPOP后能特异性杀死肾透明细胞癌，但对正常细胞影响较小。
开发靶向SPOP的抑制剂能够为肾透明质细胞癌提供新的治疗手段，有着十分重要的意义。目前只报道了一类靶向SPOP的抑制剂骨架，且存在细胞毒性大、化学改造空间小等缺陷，限制了SPOP抑制剂的开发。因此，需要进一步开发结构新颖、活性更强、易于合成的小分子SPOP抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供了一类β-内酰胺结构类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物，用作SPOP抑制剂。
本发明另一个目的是β-内酰胺结构类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物在制备SPOP抑制剂中的有机合成方法。
本发明另一个目的是β-内酰胺结构类化合物及其药学上可以接受的盐或药学上可以接受的溶剂合物在治疗与SPOP相关相关疾病中的应用，特别是治疗肾癌及其它癌症疾病。
本发明的第一方面，提供一种通式(I)所示的化合物、其光学异构体或顺反异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或其活性代谢物，
式中，为5-6元饱和或不饱和的杂环基；
Ra选自下组：H、OH、NH2、OR1a、NHR1a；其中，R1a选自下组：未取代或取代C1-C8 烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代苯基、未取代或取代萘基、未取代或取代四氢萘基、未取代或取代3-8元杂环、未取代或取代5-6元杂芳基；所述的R1a可以进一步地被一个或多个：卤素、羟基、氰基、未取代或取代5-6元杂芳基、3-12元杂环基或C3-12 元环烷基所取代；且所述取代选自下组的一个或多个：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6 烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氨基、C2-C6烯基、 C2-C6卤代烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、苯基、或5-14元杂环基，且所述苯基、5-14元杂环基可以可任选地进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氨基；
Rb的个数为1、2或3，各Rb独立地选自下组：氢、卤素、未取代或取代C1-C8 烷基、未取代或取代C1-C8烷氧基、未取代或取代C2-C8烯基、未取代或取代C1-C8炔基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代苯基、未取代或取代萘基、未取代或取代四氢萘基、未取代或取代6-20元杂环、未取代或取代5-6元杂芳基；且所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基COO-、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氨基、C2-C6烯基、C2-C6 卤代烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、苯基、5-14元杂环基、-S-(5-14元杂环基)；且上述取代基任选地进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、 C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氨基；
L1选自下组：-C(＝O)-、-C(＝O)(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-(CH2)n-；
W为5-8元杂芳基、苯基、萘基、四氢萘基、3-8元环烷基、不存在；
R选自下组：H、-L2-Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基CO-O-、C1-C6 烷基O-CO-、5-8元杂芳基、苯基、苯并5-8元杂芳基；其中，L2选自下组：-(CH2)nO-、-O(CH2)n-、 -(CH2)nNH-、-NH(CH2)n-、-CONH-、-NHCO-、-(CH2)nO-(CH2)n-、-NHC(＝O)(CH2)n-、-C(＝O)NH(CH2)n-、-(CH2)nC(＝O)NH-、-(CH2)nNHC(＝O)-、-SO2(CH2)n-、-(CH2)n-、-S(CH2)n-、 -(CH2)nS-；Rc选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8 环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、 C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氨基、C2-C6 烯基、C2-C6卤代烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基-C3-C6 炔基、苯基或5-14元杂环基；
各n独立地为0、1、2、3、4或5。
在另一优选例中，所述化合物具有式I-1所示的结构：
式中，Ra、Rb、L1、W、R的定义如前所述。
在另一优选例中，L1选自下组：-C(＝O)-、-C(＝O)(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-(CH2)n-；
W为5-6元杂芳基或苯基；
R为-L2-Rc，其中，L2选自下组：-(CH2)nO-、-(CH2)nO-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、 -NH(CH2)n-、-CONH-、-NHCO-；Rc选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元杂芳基；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基；
各n独立地为0、1、2、3、4或5。
在另一优选例中，L1选自下组：-C(＝O)-、-C(＝O)(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-(CH2)n-；
W为5-6元杂芳基、苯基、C3-C6环烷基；
R为H、苯并5-6元杂芳基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基O-CO-、C1-C4烷基；
各n独立地为0、1、2、3或4。
在另一优选例中，所述化合物具有式I-2所示的结构：
式中，Ra、Rb、L1、R的定义如前所述。
在另一优选例中，Ra选自下组：H、OH、NH2、OR1a、NHR1a；其中，R1a选自下组： C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、萘基、四氢萘基、4-6元杂环、5-6元杂芳基；
Rb的个数为1、2或3，各Rb独立地选自下组：氢、卤素、未取代或取代C1-C6烷基、未取代或取代C1-C6烷氧基、未取代或取代C2-C6烯基、未取代或取代C2-C6炔基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代苯基、未取代或取代萘基、未取代或取代四氢萘基、未取代或取代3-6元杂环、未取代或取代5-6元杂芳基；且所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C4烷基COO-、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氨基、C2-C6烯基、C2-C6 卤代烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、苯基、5-6元杂环基、-S-(5-6元杂环基)；且上述取代基任选地进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷氨基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：化合物1-化合物34。
本发明的β-内酰胺结构类化合物可以靶向性地作用于SPOP，用于治疗肾癌等各类癌症疾病。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，包含：
第一方面所述的通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
本发明提供新型的化合物，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等。该药物组合物可以按照制药学上常规方法制得。
在另一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种其他治疗剂。优选地，所述药物组合物中包含的所述至少一种其他抗癌剂。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如 )、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂
本发明的第三方面，提供第一方面所述的通式(I)所示的化合物或第二方面所述的药物组合物用途，用于制备SPOP抑制剂；用于制备预防和/或治疗癌症的药物；或用于制备预防和/或治疗与SPOP相关相关疾病的药物。
在另一优选例中，与SPOP相关相关疾病为癌症。在另一优选例中，所述癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、肾癌。在另一优选例中，所述肾癌为肾透明质细胞癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1示出化合物221C7和230D7可以浓度依赖性地抑制SPOPMATH蛋白与底物puc_SBC1的相互作用。
图2示出NMR-CPMG实验和NMR-STD实验结果。
图3示出Co-IP实验结果。
图4示出体内泛素化实验结果。
图5示出Western Blot实验结果。
图6示出细胞增殖实验结果。
图7示出小鼠异种移植瘤生长实验结果。
具体实施方式
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C1-C8”是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子，依此类推。“5-14元”是指具有5-14个环原子，。“5-6元”是指具有5或6个环原子，依此类推。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“烯基”表示包含至少一个双键的直链或支链烃基部分，例如术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“炔基”是指含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“杂环基”表示包含至少一个(如1、2、3或4个)环杂原子(例如N，O或S)的饱和或不饱和的、非芳香性的环状基团，例如四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、吗啉基。
术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，如“C1-C6烷氧基”，其是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C4烷氧基。
在本发明中，术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。例如术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C12 芳基”具有类似的含义。芳基的例子包括但不限于苯基(Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。
在本发明中，术语“杂芳基”表示包含至少一个(如1、2、3或4个)环杂原子(例如N，O或S)的芳香性的环状基团，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吡喃基。
本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I 与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式I化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根或马来酸根。类似地，可以由阳离子与式I化合物上的带负电荷的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。
在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指式I化合物同选自下组的酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、丙酮酸、苹果酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富马酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。
在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。
在本说明书中，包括但不限于肾癌，而且也包括泛意义上的各类癌症疾病，如乳腺癌、肺癌、结肠和直肠癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌等。
此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如抗肿瘤药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件 (如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
如通式(II)所示的化合物1-10，15，19，23-26可以通过如下方法，使用相应的原料制备：
以化合物1：3-(乙酰氧基甲基)-7-(5-((4-溴-2-氯苯氧基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)8-氧代-5- 硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为例说明合成步骤:
步骤一：将5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(1g)，2-氯-4-溴苯酚(1.2g)，无水碳酸钾(1.1g) 溶于无水DMF(7mL)后，60℃反应6h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后制砂。以乙酸乙酯/石油醚(5％-10％)为洗脱剂体系经柱层析纯化，收集得化合物M1(1.2g，产率为63％)。
步骤二：将化合物1(1.2g)溶解在在THF、MeOH、H2O的混合体系中，加入NaOH(0.8g)，50℃反应2h。旋掉THF与MeOH后，调节pH至3-4后用EA萃取析出的固体，干燥旋干得固体化合物M2。
步骤三：将化合物M2(300mg)溶解在氯化亚砜(4ml)中，滴加一滴无水DMF，回流2h后旋干得化合物M3。
步骤四：将3-(乙酰氧基甲基)-7-氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 (190mg)溶解在饱和碳酸氢钠(15ml)+丙酮(5ml)的体系中，在0℃下滴加用无水丙酮溶解的化合物M3(300mg)。缓慢提升至室温反应4h后旋掉丙酮，调pH＝3-4析出大量固体后抽滤。固体用甲醇/二氯甲烷(5％-10％)为洗脱剂体系柱层析纯化，旋干后加少量乙酸乙酯溶解，再加石油醚析出固体。固体抽滤后干燥得终产物化合物1。
实施例2
采用与实施例1步骤四的方法，更换最后一步的原料，制备获得化合物11与12。
实施例3
采用实施例1中的方法，通过更换步骤一的原料，制备获得化合物13与14。
实施例4
如通式(III)所示的化合物16，17可以通过如下方法，使用相应的原料制备：
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以化合物17：7-(5-((4-溴-2-氯苯基)氨基)甲基)呋喃-2-甲酰胺)8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1- 氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为例说明合成步骤。
步骤一：将5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(0.5g)，4-溴-2-氯苯胺(0.6g)，无水碳酸钾(0.5g) 溶于无水DMF(5mL)后，60℃反应6h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后制砂。以乙酸乙酯/石油醚(5％-10％)为洗脱剂体系经柱层析纯化，收集得化合物M4(0.6g，产率为63％)。
步骤二：将化合物M4(0.6g)溶解在在THF、MeOH、H2O的混合体系中，加入NaOH(0.4g)，50℃反应3h。旋掉THF与MeOH后，调节pH至3-4后用EA萃取析出的固体，干燥旋干得固体化合物M5。
步骤三：将化合物M5(300mg)溶解在氯化亚砜(4ml)中，滴加一滴无水DMF，回流2h后旋干得化合物M6。
步骤四：将7-氨基-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(160mg) 溶解在饱和碳酸氢钠(15ml)+丙酮(5ml)的体系中，在0℃下滴加用无水丙酮溶解的化合物M6(300mg)。缓慢提升至室温反应4h后旋掉丙酮，调pH＝3-4析出大量固体后抽滤。固体用甲醇/二氯甲烷(5％-10％)为洗脱剂体系柱层析纯化，旋干后加少量乙酸乙酯溶解，再加石油醚析出固体。固体抽滤后干燥得终产物化合物17。
实施例5
步骤一：将5-氯-3-呋喃甲酸乙酯(1g)，苯并呋喃-2-硼酸(1.35g)溶于1，4-二氧六环(10ml) 中，加醋酸钾(1.21g)，氩气保护下110℃过夜反应，加水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，加无水硫酸钠干燥，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝10:1为洗脱剂经柱层析纯化，得化合物M8(1.11g,产率70％)。
之后用与实施例1中类似的方法进行制备化合物18。
实施例6
步骤一：将(4-溴-2-氯苯基)甲醇(300mg)于干燥四氢呋喃溶剂(6ml)中,0℃下搅拌10 分钟后加入钠氢(48.8mg)，反应三十分钟后加入5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(281mg), 常温搅拌5h后，加冷水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，加入无水硫酸钠干燥，残余物以乙酸乙酯/石油醚(5％)柱层析得到化合物M9(415m，产率为82％)。之后用与实施例1中的类似方法进行制备化合物20。
实施例7
变更步骤一条件与原料可得通式(II)linker变化类似物化合物21与22。
步骤一：将5-羧酸-2-噻吩甲酸甲酯(0.3g)，HATU(0.9g)，三乙胺(0.9ml)溶于无水DMF(5mL)后，搅拌活化0.5h后加入4-溴-2-氯苯胺(0.4g)，常温反应过夜。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后制砂。以乙酸乙酯/石油醚(10～20％)柱层析纯化，收集得化合物M7(0.4g，产率为67％)。之后用施例1中的类似方法进行制备化合物22。
实施例8
如通式(IV)所示结构的化合物27-34可以通过如下方法，使用相应的原料进行制备：
以化合物32：8-氧代-7-(3-苯基丙酰胺基)-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2- 羧酸为例说明合成步骤：
将7-氨基-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(220mg)溶解在饱和碳酸氢钠(20ml)+丙酮(7ml)的体系中，在0℃下滴加用无水丙酮溶解的3-苯丙酰氯 (200mg)。缓慢提升至室温反应4h后旋掉丙酮，调pH＝3-4析出大量固体后抽滤。固体用用甲醇/二氯甲烷(5％-10％)为洗脱剂体系柱层析纯化，旋干后加少量乙酸乙酯溶解，再加石油醚析出固体。固体抽滤后干燥得终产物化合物32。
化合物1-34结构及表征结果如下：
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实施例9
生物学实验验证
实验材料：
细胞系：
4T-1、MDA-MB-231和293T细胞购自美国ATCC细胞物库，786-O细胞由中国科学院细胞库/干细胞库提供，OS-RC-2和Caki-2细胞购自国家生物医学实验室细胞资源库。4T-1、786-O和OS-RC-2细胞在含10％胎牛血清FBS(Gibco)和1％双抗(Penicillin-Streptomycin(10,000U/mL))的RPMI 1640培养基(源培)中培养；MDA-MB-231和293T细胞在含 10％FBS和1％双抗的DMEM培养基(源培)中培养；Caki-2细胞在含10％FBS和1％双抗的McCoy’s 5A培养基(Gibco)中培养。所有的细胞都在37℃，5％CO2(v/v)的空气下培养。
动物：
NSG小鼠购自南方模式生物科技有限公司，实验方案由中国科学院上海药物研究所IACUC委员会审核和批准(IACUC审批号:2022-01-JHL-27)。饲养于中国科学院上海药物研究所三期动物房SPF级屏障环境中。
实验仪器如下表
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1.质粒构建
通过生工生物合成SPOPWT、SPOPcyto(1-366)、SPOPMATH(28-166)、PTEN、DUSP7 等DNA片段，其中将SPOPWT、SPOPcyto DNA片段插入到pcDNA3.1载体(生工生物)上并在N段加入Flag标签，将SPOPMATH DNA片段插入到含有GST标签的pGEX 6p-1载体 (生工生物)上，将PTEN和DUSP7 DNA全长插入到pcDNA3.1载体上并在N段加入myc 标签；在上海柯雷生物科技有限公司购买HA-UB质粒。
2.SPOPMATH蛋白的表达与纯化
将带有GST标签的SPOPMATH质粒50-100ng加入到BL21-CondonPlus(DE3)表达感受态细胞中，轻弹管壁使质粒均匀散布，冰浴15分钟，随后在42℃水浴锅热激60-90秒，再置于冰上适当冷却后加入900μL的LB培养基，在37℃，200rpm的摇床复苏培养1小时，取200μL的菌液在含氨苄西林的平板上涂布均匀，将平板倒置于37℃培养箱过夜培养。次日挑取单克隆菌落到5-10mL的含100mg/L氨苄西林的LB培养基中，在37℃，200 rpm摇床中过夜培养，第二天取5mL菌液接入到1L的含氨苄西林的LB培养基中，在37℃， 200rpm摇床中培养4小时左右(当OD600达到0.6左右时)，在16℃，200rpm的条件下加入IPTG(终浓度为0.5mM)诱导蛋白表达16小时后离心收集大肠杆菌。将得到的大肠杆菌中加入30-35mL缓冲液(20mM HEPES(pH 7.4)，200mM NaCl，1mM TCEP)，在冰上超声裂解20分钟左右至菌液呈相对澄清透明(超声功率为350W；开3秒，关3秒)。在4℃，16,000rpm条件下离心1小时后小心移取上清液，将上清液经0.22μm滤膜过滤后以0.3mL/min的低流速通过GST柱(GSTrapTM HP columns)上样，在AKTA层析仪上进行除杂和洗脱，即用A液(20mM HEPES(pH 7.4)，200mM NaCl)洗去非特异性结合的杂蛋白后用含有10mM谷胱甘肽还原型(GSH)的B液洗脱GST-SPOPMATH蛋白，并根据考马斯亮蓝染色SDS-PAGE确定分子量是否正确。通过脱盐柱(HiTrap Desalting columns)将GST-SPOPMATH蛋白溶液中的GSH成分去除后，加入适量PP酶(PreScission Protease) 在4℃酶切6-8小时(PP酶可将GST-SPOPMATH蛋白的GST标签酶切分离)。将酶切混合物再次通过GST柱，收集流出液即得到不带GST标签的SPOPMATH蛋白，将其浓缩至1-2mL 的体积，通过Superdex 75Increase 10/300GL分子筛凝胶层析色谱柱，分离得到单一组分蛋白，即为较高纯度的SPOPMATH蛋白。在蛋白纯化的过程中采用SDS-PAGE和考马斯亮蓝染色确认蛋白分子量是否正确，并用胞外蛋白热迁移实验确认其峰型和Tm值，无误后将蛋白液氮速冻并储存于-80℃冰箱。
3.荧光偏振(FP)实验测定一系列β-内酰胺结构化合物抑制SPOPMATH蛋白与底物puc_SBC1相互作用的活性。
实验以化合物221C7、230D7和一系列230D7结构类似物为例。
采用FITC标记的SPOP多肽底物puc_SBC1(FITC-puc_SBC1， FITC-LACDEVTSTTSSSTA，由上海吉尔生化合成)作为荧光探针进行实验，FP总体系为 42μL，反应缓冲液为20mM HEPES(pH 7.4)(其中包含50μM待测化合物、100nM SPOPMATH蛋白、100nMFITC-puc_SBC1探针)。实验过程中，在384黑板(Corning)中加入2μL化合物和20μL SPOPMATH蛋白，室温孵育30分钟后，再加入20μL FITC-puc_SBC1 探针，通过Spark多功能酶标仪(TECAN)在480nm激发光波长和535nm发射光波长模式下读取荧光偏振值(mP)。将20mMHEPES(pH 7.4)溶液组设为空白对照组，单独的100nM FITC-puc_SBC1(溶解于20mM HEPES(pH 7.4))组设为对照组(NPC)，反应缓冲液加DMSO设为DMSO组，反应缓冲液加化合物设为化合物组，每组设定三个复孔及以上。化合物抑制率公式为：抑制率＝(1-(化合物mP值-NPC组mP值)/(DMSO组-NPC 组mP值))×100％。IC50值由Graphpad Prism(9.0)中的可变斜率(四参数)的非线性回归的曲线拟合方式确定。
实验结果如图1，化合物221C7和230D7可以浓度依赖性地抑制SPOPMATH蛋白与底物puc_SBC1的相互作用。表1为一系列β-内酰胺结构类化合物的结构及FP实验的IC50值。
表1
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4.核磁共振(NMR)实验验证β-内酰胺结构类化合物与SPOPMATH蛋白的直接结合。
实验以化合物230D7为例。
在核磁共振(NMR)实验中，将化合物溶解于氘代DMSO配制为10mM母液中，配制两组样品，其中化合物组为单独的200μM化合物溶解在重水(D2O)配制的磷酸盐缓冲液(PBS)中(保持氘代DMSO的比例为5％)；与蛋白孵育的化合物组为200μM化合物和5μM SPOPMATH蛋白共同溶解在D2O配制的PBS中。在600MHz Bruker AVANCE III核磁共振仪上采集样品的自旋回波(CPMG)和饱和转移差谱(STD)信号。
结果如图2，在NMR-CPMG实验中，化合物230D7与SPOPMATH蛋白孵育后(绿色信号)，其大部分1H NMR信号下降；同样在NMR-STD实验中，有明显的毛状信号产生，即化合物230D7与SPOPMATH蛋白孵育后，1H NMR信号下降。总的来说，化合物230D7与 SPOPMATH蛋白发生直接结合。
5.免疫共沉淀(Co-IP)实验验证β-内酰胺结构类化合物在细胞内抑制SPOP与底物(PTEN，DUSP7)相互作用的活性。
实验以化合物230D7为例。
使用PolyJetTM转染试剂将Flag-SPOPcyto(去除核定位序列)质粒和 Myc-PTEN/Myc-DUSP7质粒共同转染进293T细胞中，转染24小时后向细胞中加入对应的化合物或DMSO，化合物处理24小时后弃去培养基，用预冷的PBS缓冲液洗涤细胞，收集洗涤后的细胞加入适量预冷的Western及IP裂解液(含蛋白酶抑制剂)并重悬，适度超声后离心15分钟(12,000rpm，4℃)，取上清液，用BCA蛋白定量试剂盒测定其蛋白浓度并用裂解液调齐浓度。将细胞裂解液分为2份，分别用于Input对照组和Co-IP实验组， Input组可以直接用5×SDS蛋白上样缓冲液(Beyotime)按比例混合并在100℃金属浴中加热5分钟，即为Input组样品；对于Co-IP组，取20-30μL Flag磁珠(Bimake)于1.5mL EP 管中，用TBS缓冲液(50mM Tris HCl，150mM NaCl，pH 7.4)洗涤磁珠三次后加入200-300 μL细胞裂解液，在旋转混合仪上缓慢旋转，室温孵育1-2小时后，用PBST缓冲液(NaCl 136.89mM，KCl 2.67mM，Na2HPO4 8.1mM，KH2PO4 1.76mM，0.5％Tween20)洗涤磁珠三遍，加入100μL 1×SDS蛋白上样缓冲液，混匀并于100℃加热5分钟，在磁力架上将上清转移至新的EP管中，即为Co-IP组样品。将Input组样品和Co-IP组样品均进行Western Blot分析，分别检测Flag-SPOPcyto(Flag抗体(CST，14793))、Myc-PTEN/Myc-DUSP7(Myc 抗体(CST，2278))及GAPDH(GAPDH抗体(CST，5174))的蛋白水平。
结果如图3，在Co-IP实验中，化合物230D7能够浓度依赖性地抑制SPOP与PTEN 或DUSP7的相互作用。
6.体内泛素化(In vivo ubiquitination)实验验证β-内酰胺结构类化合物能够抑制SPOP 底物(PTEN，DUSP7)的泛素化水平。
实验以化合物230D7为例。
使用PolyJetTM转染试剂将Flag-SPOPcyto质粒，HA-Ub质粒和Myc-PTEN/Myc-DUSP7质粒共同转染进293T细胞中，转染24小时后向细胞中加入对应的化合物或DMSO，化合物再处理24小时后，在收集细胞前4小时加入10μM蛋白酶体抑制剂MG132来抑制26S 蛋白酶体的功能，使蛋白不被降解而停留在泛素化修饰阶段。收集并裂解细胞后用Myc磁珠(Bimake)将Myc-PTEN或Myc-DUSP7拉下来(IP方法类似于Co-IP的方法)，并用 Western Blot检测Myc-PTEN或Myc-DUSP7的泛素化水平(HA抗体，(CST，3724))。
结果如图4，在体内泛素化验中，化合物230D7能够浓度依赖性地抑制PTEN和DUSP7的泛素化水平。
7.Western Blot实验检验在肾透明细胞癌(ccRCC)细胞中，β-内酰胺结构类化合物对 SPOP介导的下游信号通路的影响。
实验以化合物230D7为例，在ccRCC细胞系786-O细胞中进行。
将不同浓度化合物处理过的786-O细胞培养液上清弃去，用预冷的PBS缓冲液洗涤两次，加入适量添加有蛋白酶抑制剂(Bimake)和磷酸酶抑制剂(Bimake)的RIPA裂解液(中)(碧云天)裂解细胞，用细胞刮子收集细胞裂解液至EP管中，超声3-5次(超声功率为150W；开5秒，关10秒)后离心15分钟(4℃，12,000rpm)，取上清，即细胞总蛋白。用BCA蛋白定量试剂盒测定其蛋白浓度并调齐浓度，用5×SDS蛋白上样缓冲液按比例混合后在100℃金属浴中加热5分钟，即为样品。细胞总蛋白在10％SDS-PAGE中电泳分离(上层胶70V恒压电泳30分钟；下层胶120V恒压电泳60分钟)，将胶转印至NC 膜上(以250mA恒流转膜60分钟)，用5％脱脂牛奶室温封闭1小时后用TBST缓冲液(50 mM Tris HCl，150mM NaCl，0.1％Tween20pH 7.4)洗膜三次，在4℃孵育一抗过夜，用 TBST洗膜三次后在室温孵育二抗(兔源二抗,(Promega，W4018))1.5小时，再用TBST 洗膜三次，采用ECL发光液(美仑)短暂孵育后在GenGnome XRQ NPC化学发光成像系统(Syngene)进行显影。上述所用到的一抗抗体有：PTEN抗体(CST，9559)；DUSP7 抗体(ABGENT，AP8450a)；GAPDH抗体(CST，5174)；p-ERK 1/2(Thr202/Tyr204) 抗体(CST，4370)；p-AKT(Thr308)抗体(CST，13038)；ERK抗体(CST，4695)； AKT抗体(CST，4685)等。
结果如图5，化合物230D7能够浓度依赖性地上调SPOP介导的PTEN和DUSP7的水平，同时抑制PTEN/DUSP7的下游信号因子p-AKT/p-ERK的水平。
8.细胞增殖实验验证β-内酰胺结构类化合物能够选择性抑制SPOP高表达的ccRCC细胞的增殖。
实验以化合物230D7为例，在三种ccRCC细胞系(786-O、OS-RC-2、Caki-2)和两种非ccRCC细胞系(4T-1、MDA-MB-231)上进行验证，五种细胞的胞质SPOP(SPOPcyto) 水平由Western Blot测定，结果表明三种ccRCC细胞系的SPOPcyto水平均为高表达，两种非ccRCC细胞系的SPOPcyto水平均为低表达。
在细胞增殖实验中，将处于对数生长期的细胞按每孔100μL(2000-3000个细胞/孔) 接种于96孔细胞培养板内，过夜培养之后，加入一系列浓度梯度的化合物或DMSO 10μL，细胞在37℃，5％CO2条件下继续培养72小时后，使用CellTiter Glo细胞活力测定试剂盒(Promega)测定细胞活率：根据说明书配制CellTiter-Glo试剂，在96孔细胞培板的每孔中加入50μl CellTiter-Glo试剂，混匀后取80μL转移至OptiPltae-96孔白板，在Spark多功能酶标仪上采用Luminescence模式读板，化合物抑制率计算公式为：抑制率＝(1-(化合物组-空白组)/(DMSO组-空白组))×100％，IC50值由Graphpad Prism(9.0)中的可变斜率 (四参数)的非线性回归的曲线拟合方式确定。
结果如图6，化合物230D7能够选择性抑制SPOP高表达的ccRCC细胞系786-O、 OS-RC-2和Caki-2细胞的增殖(IC50值均在20μM左右)，而对SPOP低表达的非ccRCC 细胞系4T-1和MDA-MB-231细胞增殖抑制效果较弱(IC50值分别为62.16μM和142.7μM)。
9.小鼠异种移植瘤生长实验验证β-内酰胺结构类化合物的体内活性。
实验以化合物230D7为例，在重度免疫缺陷NSG小鼠上构建786-O细胞异种移植瘤模型进行体内活性验证。
选取6-8周龄的NSG雄鼠进行异种移植瘤生长的药效学实验测定。首先，构建786-O细胞的异种移植瘤模型，将786-O细胞(1×107个)皮下注射到剃过毛的NSG小鼠侧腹部接近腋下的位置，荷瘤大约10天后，皮下瘤逐渐形成，待瘤体积达到100mm3以上时，将裸鼠随机分为三组(对照组，25mg/kg和50mg/kg药物组，每组7只)，溶媒为含5％DMSO 和95％PBS的溶液。采取腹腔注射的给药方式进行给药，每天给药一次，持续2-3周。每两天或三天测量小鼠的体重和肿瘤长宽，按照公式“体积＝(长×宽2)÷2”计算肿瘤体积。给药结束后，对NSG小鼠实施安乐死，将肿瘤收集用于后续的Western Blot和组织学研究。使用双侧非配对t检验来分析组间差异性(*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001；****， P<0.0001)。
结果如图7，化合物230D7能够显著抑制786-O异种移植瘤的生长；同时，230D7能够上调肿瘤组织内的PTEN和DUSP7的水平，并下调p-AKT和p-ERK的水平。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物、其光学异构体或顺反异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药或其活性代谢物，
式中，为5-6元饱和或不饱和的杂环基；
Ra选自下组：H、OH、NH2、OR1a、NHR1a；其中，R1a选自下组：未取代或取代C1-C8烷基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代苯基、未取代或取代萘基、未取代或取代四氢萘基、未取代或取代3-8元杂环、未取代或取代5-6元杂芳基；所述的R1a可以进一步地被一个或多个：卤素、羟基、氰基、未取代或取代5-6元杂芳基、3-12元杂环基或C3-12元环烷基所取代；且所述取代选自下组的一个或多个：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氨基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、苯基、或5-14元杂环基，且所述苯基、5-14元杂环基可以可任选地进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氨基；
Rb的个数为1、2或3，各Rb独立地选自下组：氢、卤素、未取代或取代C1-C8烷基、未取代或取代C1-C8烷氧基、未取代或取代C2-C8烯基、未取代或取代C1-C8炔基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代苯基、未取代或取代萘基、未取代或取代四氢萘基、未取代或取代6-20元杂环、未取代或取代5-6元杂芳基；且所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基COO-、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氨基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、苯基、5-14元杂环基、-S-(5-14元杂环基)；且上述取代基任选地进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基、或C1-C6烷氨基；
L1选自下组：-C(＝O)-、-C(＝O)(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-(CH2)n-；
W为5-8元杂芳基、苯基、萘基、四氢萘基、3-8元环烷基、不存在；
R选自下组：H、-L2-Rc、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基CO-O-、C1-C6烷基O-CO-、5-8元杂芳基、苯基、苯并5-8元杂芳基；其中，L2选自下组：-(CH2)nO-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-NH(CH2)n-、-CONH-、-NHCO-、-(CH2)nO-(CH2)n-、-NHC(＝O)(CH2)n-、-C(＝O)NH(CH2)n-、-(CH2)nC(＝O)NH-、-(CH2)nNHC(＝O)-、-SO2(CH2)n-、-(CH2)n-、-S(CH2)n-、-(CH2)nS-；Rc选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的四氢萘基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氨基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、苯基或5-14元杂环基；
各n独立地为0、1、2、3、4或5。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式I-1所示的结构：
式中，Ra、Rb、L1、W、R的定义如权利要求1所述。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，L1选自下组：-C(＝O)-、-C(＝O)(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-(CH2)n-；
W为5-6元杂芳基或苯基；
R为-L2-Rc，其中，L2选自下组：-(CH2)nO-、-(CH2)nO-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-NH(CH2)n-、-CONH-、-NHCO-；Rc选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-8元杂芳基；所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基；
各n独立地为0、1、2、3、4或5。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，L1选自下组：-C(＝O)-、-C(＝O)(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-(CH2)n-；
W为5-6元杂芳基、苯基、C3-C6环烷基；
R为H、苯并5-6元杂芳基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基O-CO-、C1-C4烷基；
各n独立地为0、1、2、3或4。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式I-2所示的结构：
式中，Ra、Rb、L1、R的定义如权利要求1所述。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ra选自下组：H、OH、NH2、OR1a、NHR1a；其中，R1a选自下组：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基、萘基、四氢萘基、4-6元杂环、5-6元杂芳基；
Rb的个数为1、2或3，各Rb独立地选自下组：氢、卤素、未取代或取代C1-C6烷基、未取代或取代C1-C6烷氧基、未取代或取代C2-C6烯基、未取代或取代C2-C6炔基、未取代或取代C3-C8环烷基、未取代或取代苯基、未取代或取代萘基、未取代或取代四氢萘基、未取代或取代3-6元杂环、未取代或取代5-6元杂芳基；且所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基取代：羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基COO-、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氨基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C3-C6环烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、苯基、5-6元杂环基、-S-(5-6元杂环基)；且上述取代基任选地进一步被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4烷氨基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
8.一种药物组合物，其特征在于，包含：
如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或权利要求8所述的药物组合物用途，其特征在于，用于制备SPOP抑制剂；或用于制备治疗和/或预防癌症的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述癌症选自乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、皮肤癌、胃癌、肾癌。
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