CN116924988A - 一种杀菌消毒剂及其制备方法 - Google Patents

一种杀菌消毒剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明所公开的一种一种杀菌消毒剂及其制备方法，采用的反应底物为2‑溴‑苯酰氯、苯胺和三乙胺，在碘化亚铜的催化体系下，一步法制得二氢‑5H‑二苯并[b,f]氮杂卓。本发明还公开了上述制备方法所制得的二氢‑5H‑二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物。反应克服了传统方法中制备工艺冗长、成本高、耗时长、产率低的缺陷，采用一步法反应得到中间体二氢‑5H‑二苯并[b,f]氮杂卓及其衍生物，目标产物产率高达45‑55％，极大地缩短了二氢‑5H‑二苯并[b，f]氮杂卓的制备路线，提升了二氢‑5H‑二苯并[b，f]氮杂卓的制备效果，具有广阔的工业化前景。

Description

一种杀菌消毒剂及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种杀菌消毒剂及其制备方法。
背景技术
亚氨基苠(Iminostilbene)，中文别名:5H-二苯并[B,F]氮杂，是一种重要的医药中间体。它的作用十分广泛，主要用于预防和治疗丙肝；另外，其本身是一类具有代表性的医药中间体，可以用来合成抗癫痫药卡马西平、奥卡西平及抗抑郁药丙咪嗪。再者，它还是材料和基因工程方面重要的化工原料，如由于它具有共轭稠环结构，也是一类有机光电材料的前驱体，在光电领域有着应用前景。可以说，亚氨基苠是一类跨领域的、具有优异性能的医药中间体。亚氨基苠的化学结构如下所示：
传统的合成亚氨基苠的方法需要经过七步反应，原料为2-甲基-硝基苯，经偶联、还原、成环形成二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓，再经酰氯化、溴化、脱氢得到含酰氯基的亚氨基苠、用碱中和得到最终产物亚氨基苠。此制备路线过长，而且其中有两步产率较低，所以导致合成最终目标产物亚氨基苠的成本高、耗时长、产率低。因此，亟需找到一种简单的步骤得到亚氨基苠，这对于降低亚氨基苠的生产成本，以及提升其工业化进程有着决定性的作用。
合成亚氨基苠的关键中间体之一是二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓。上述报道的方法需要三步反应才能得到该中间体，因此若对这一步制备过程进行优化，将直接决定最终亚氨基苠的制备效率。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，公开了一种杀菌消毒剂及其制备方法。所述制备方法选用了一种新的催化体系，反应底物采用2-溴-苯酰氯、苯胺和三乙胺，经一步法得到二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓，所得产率在45-55％左右。本发明所报道的方法，极大地缩短了二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的制备路线，提升了二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的制备效果。
本发明是通过以下技术手段得以实现的。
一种二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)惰性气体保护下，将苯胺和三乙胺溶于无水有机溶剂，加入碘化亚铜和相转移催化剂，液氮降温；
(2)向其中注入正丁基锂溶液，搅拌反应；
(3)向步骤(2)中的溶液中逐渐滴入2-溴-苯酰氯，滴加完毕后继续搅拌；
(4)将体系升温至70-100℃反应，然后加入水淬灭反应；
(5)萃取混合物中有机相，过柱提纯。
进一步地，所述2-溴-苯酰氯、苯胺和三乙胺三者的物质的量的比为1:1:1-3:2:1。
进一步地，所述相转移催化剂选自四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或L-脯氨酸。
进一步地，所述碘化亚铜经过活化，所述步骤为：
(1)将碘化亚铜泡入酸中，酸的浓度为1-5wt％；
(2)用无水乙醇进行洗涤，然后风干；
(3)放入管式炉中，通入氢气；
(4)将碘化亚铜取出后密封保存。
进一步地，所述步骤(1)用液氮降温至-50-0℃。
进一步地，所述正丁基锂的加入当量为苯胺的量的1-1.2倍。
进一步地，所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物具有以下化学通式：
其中，X选自氢原子、硝基、羧基、芳基、氰基、烷氧基或烷基；
Y选自氢原子、卤素、羟基、硝基、羧基、芳基、氰基、烷氧基或烷基。
进一步地，所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物的反应底物之一2-溴-苯酰氯衍生物具有以下化学通式：
其中，X选自氢原子、硝基、羧基、芳基、氰基、烷氧基或烷基。
进一步地，所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物的反应底物之一苯胺的衍生物具有以下化学通式：
其中，Y选自氢原子、卤素、羟基、硝基、羧基、芳基、氰基、烷氧基或烷基。
进一步地，所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物选自以下结构：
本发明具有以下有益效果：
本发明所公开的一种亚氨基苠中间体，二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，采用的反应底物为2-溴-苯酰氯、苯胺和三乙胺，在碘化亚铜的催化体系下，一步法制得二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。本发明还公开了上述制备方法所制得的二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物。反应克服了传统方法中制备工艺冗长、成本高、耗时长、产率低的缺陷，采用一步法反应得到中间体二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓及其衍生物，目标产物产率高达45-55％，极大地缩短了二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的制备路线，提升了二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓的制备效果，具有广阔的工业化前景。
具体实施方式
本发明所公开的实施例，所述反应底物2-溴-苯酰氯及其衍生物、苯胺及其衍生物均购于Alfa-Alsar，三乙胺购置于太平洋化学有限公司。其余实施例中所述试剂和材料除非特别提及，均是市面上试剂厂商处采购。实施例中所述的方法，均是本领域技术人员所公知的方法。
实施例1
二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓(1C)的制备
碘化亚铜作为催化剂，在使用前要先经过活化，步骤如下：
将碘化亚铜泡入1wt％的稀硫酸中8h；然后用无水乙醇进行洗涤，然后常温风干；然后将上述碘化亚铜放入管式炉中，25℃下通入氢气，时间为10h；最后将碘化亚铜取出，在氮气环境下密封保存。
氮气保护下，将苯胺(10mmol)和三乙胺(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，加入碘化亚铜(0.1wt％的苯胺)和相转移催化剂四乙基溴化铵(0.05wt％的苯胺)，用液氮降温至-50℃，然后用注射器缓慢的注入正丁基锂溶液(10mmol)，搅拌4h；然后再向其中缓慢滴入2-溴-苯酰氯(10mmol)，滴入的时间控制在1-2h内完成，滴入完毕后继续反应3h；然后将体系升温至70℃反应2h；然后加入水淬灭反应；最后用二氯甲烷萃取有机物，浓缩过柱提纯，洗脱剂采用石油醚：二氯甲烷＝1:1(n/n)，得到白色固体(1C)，产率＝45.7％。
H-NMR(300M，DMSO-d)：7.02(4H，m)，6.76(2H,m)，6.56(2H,m)，4.59(1H，s)，2.88(4H,m)。
HRMS测试C14H13N([M+H]+)理论值:195.29,实测值:195.71。
实施例2
二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓衍生物(2C)的制备
碘化亚铜作为催化剂，在使用前要先经过活化，步骤如下：
将碘化亚铜泡入5wt％的稀硫酸中8h；然后用无水乙醇进行洗涤，然后常温风干；然后将上述碘化亚铜放入管式炉中，25℃下通入氢气，时间为12h；最后将碘化亚铜取出，在氮气环境下密封保存。
氮气保护下，将4-硝基苯胺(20mmol)和三乙胺(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，加入碘化亚铜(0.2wt％的苯胺)和相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(0.07wt％的苯胺)，用液氮降温至-30℃，然后用注射器缓慢的注入正丁基锂溶液(12mmol)，搅拌5h；然后再向其中缓慢滴入2-溴-4-硝基苯酰氯(30mmol)，滴入的时间控制在1-2h内完成，滴入完毕后继续反应5h；然后将体系升温至80℃反应2h；然后加入水淬灭反应；最后用二氯甲烷萃取有机物，浓缩过柱提纯，洗脱剂采用石油醚：二氯甲烷＝1:1(n/n)，得到白色固体(2C)，产率＝52.1％。
H-NMR(300M，DMSO-d)：7.02(2H，m)，6.76(2H,m)，6.56(2H,m)，4.59(1H，s)，2.98(2H,m)，2.56(1H，m)。
HRMS测试C14H10N4O6([M+H]+)理论值:330.06,实测值:330.52。
实施例3
二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓衍生物(3C)的制备
碘化亚铜作为催化剂，在使用前要先经过活化，步骤如下：
将碘化亚铜泡入3wt％的稀硫酸中4h；然后用无水乙醇进行洗涤，然后常温风干；然后将上述碘化亚铜放入管式炉中，25℃下通入氢气，时间为8h；最后将碘化亚铜取出，在氮气环境下密封保存。
氮气保护下，将4-乙基氧基苯胺(10mmol)和三乙胺(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，加入碘化亚铜(0.2wt％的苯胺)和相转移催化剂四丁基溴化铵(0.03wt％的苯胺)，用液氮降温至0℃，然后用注射器缓慢的注入正丁基锂溶液(12mmol)，搅拌5h；然后再向其中缓慢滴入2-溴-4-硝基苯酰氯(15mmol)，滴入的时间控制在1-2h内完成，滴入完毕后继续反应5h；然后将体系升温至100℃反应2h；然后加入水淬灭反应；最后用二氯甲烷萃取有机物，浓缩过柱提纯，洗脱剂采用石油醚：二氯甲烷＝1:1(n/n)，得到白色固体(3C)，产率＝52.1％。
H-NMR(300M，DMSO-d)：7.02(2H，m)，6.76(2H,m)，6.56(2H,m)，4.59(1H，s)，2.98(2H,m)，2.56(1H，m)，1.45-1.22(4H，m)，0.88(6H，m)。
HRMS测试C18H20ClNO2([M+H]+)理论值:317.12,实测值:317.99。
实施例4
二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓衍生物(4C)的制备
碘化亚铜作为催化剂，在使用前要先经过活化，步骤如下：
将碘化亚铜泡入2wt％的稀硫酸中9h；然后用无水乙醇进行洗涤，然后常温风干；然后将上述碘化亚铜放入管式炉中，25℃下通入氢气，时间为15h；最后将碘化亚铜取出，在氮气环境下密封保存。
氮气保护下，将4-丁基苯胺(10mmol)和三乙胺(10mmol)溶于无水四氢呋喃中，加入碘化亚铜(0.4wt％的苯胺)和相转移催化剂四丁基溴化铵(0.1wt％的苯胺)，用液氮降温至-10℃，然后用注射器缓慢的注入正丁基锂溶液(12mmol)，搅拌5h；然后再向其中缓慢滴入2-溴-4-硝基苯酰氯(25mmol)，滴入的时间控制在1-2h内完成，滴入完毕后继续反应5h；然后将体系升温至90℃反应2h；然后加入水淬灭反应；最后用二氯甲烷萃取有机物，浓缩过柱提纯，洗脱剂采用石油醚：二氯甲烷＝1:1(n/n)，得到白色固体(4C)，产率＝55.5％。
H-NMR(300M，DMSO-d)：7.02(2H，m)，6.76(2H,m)，6.56(2H,m)，4.59(1H，s)，2.98(2H,m)，2.56(1H，m)，1.45-1.22(12H，m)，0.88(6H，m)。
HRMS测试C23H28N2([M+H]+)理论值:332.23,实测值:332.59。
实施例5
为了测试本专利催化体系对于一步法制备方法产率的影响，设置不同反应条件下的对照样与实施例进行比较。所述对照样1-4的反应条件和目标产物的产率如下表1所示。
表1对照样在不同反应条件下的产率结果
从表1中可以看到，改变了催化体系或反应条件以后，所得的目标产物的产率均有大幅度的下降。这充分说明了本发明所公开的催化体系和反应条件，能有效提升亚氨基苠中间体二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓及其衍生物的产率，是一种具有应用前景的制备方法。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行若干推演或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)惰性气体保护下，将苯胺和三乙胺溶于无水有机溶剂，加入碘化亚铜和相转移催化剂，液氮降温；
(2)向其中注入正丁基锂溶液，搅拌反应；
(3)向步骤(2)中的溶液中逐渐滴入2-溴-苯酰氯，滴加完毕后继续搅拌；
(4)将体系升温至70-100℃反应，然后加入水淬灭反应；
(5)萃取混合物中有机相，过柱提纯。
2.根据权利要求1所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，其特征在于，所述2-溴-苯酰氯、苯胺和三乙胺三者的物质的量的比为1:1:1-3:2:1。
3.根据权利要求1所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自四乙基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或L-脯氨酸。
4.根据权利要求1所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，其特征在于，所述碘化亚铜经过活化，所述步骤为：
(1)将碘化亚铜泡入酸中，酸的浓度为1-5wt％；
(2)用无水乙醇进行洗涤，然后风干；
(3)放入管式炉中，通入氢气；
(4)将碘化亚铜取出后密封保存。
5.根据权利要求1所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)用液氮降温至-50-0℃。
6.根据权利要求1所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的制备方法，其特征在于，所述正丁基锂的加入当量为苯胺的量的1-1.2倍。
7.一种如权利要求1-6任一项所述制备方法所制得的二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物，其特征在于，所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物具有以下化学通式：
其中，X选自氢原子、硝基、羧基、芳基、氰基、烷氧基或烷基；
Y选自氢原子、卤素、羟基、硝基、羧基、芳基、氰基、烷氧基或烷基。
8.根据权利要求7所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物，其特征在于，所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物的反应底物之一2-溴-苯酰氯衍生物具有以下化学通式：
其中，X选自氢原子、硝基、羧基、芳基、氰基、烷氧基或烷基。
9.根据权利要求7所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物，其特征在于，所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物的反应底物之一苯胺的衍生物具有以下化学通式：
其中，Y选自氢原子、卤素、羟基、硝基、羧基、芳基、氰基、烷氧基或烷基。
10.一种杀菌消毒剂，其特征在于，含有5-10wt％的权利要求7-9任一项所述的二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物，其特征在于，所述二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓的衍生物选自以下结构：
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