CN116924970A - 一种匹可硫酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及匹可硫酸钠的制备方法，具体涉及采用苯基烷基醚与吡啶甲醛在一定条件下反应得到中间体1，再经过脱去烷基反应，磺酸化反应，最后得到匹可硫酸钠产品的方法。本发明方法过程简便、操作常规安全，产品收率纯度均较理想。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及匹可硫酸钠的制备方法。
背景技术
匹可硫酸钠，化学名称为：4,4'-(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐，是意大利De Angeli公司开发的一种缓泻药，结构式如式I所示，
匹可硫酸钠，是一种具有独特作用方式的特殊缓泻剂，它不仅可用于各种形态的便秘，也可用于术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术前肠管内容物排除、大肠检查(内视镜)前处置，肠管内容物排除等。
目前，合成匹可硫酸钠的主流方法有三种，
方法一：
方法二：
方法三：
其中，方法一采用价格昂贵的原料药比沙可啶作为起始物料，生产成本高昂；方法二和方法三的步骤一中存在大量的同分异构体4,2’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷(本发明中简称“杂质1”)，分离纯化难度高，产品收率低、质量难以保证，并且反应过程中常产生大量黑色黏稠物质，导致搅拌及后续处理十分困难，容易损害反应设备，产生不可控危险；方法三中还使用了金属还原剂，价格高昂、设备要求高。并且前述三种方法均采用了腐蚀性极强、在空气中发烟、遇水易爆炸的液体试剂氯磺酸，导致生产操作困难、安全防护难度高、易对设备产生腐蚀。由此可见现有的主流制备方法存在较多问题，无法大规模应用于工业化生产。虽然现有技术尝试优化制备匹克硫酸钠的方法，但并没有获得更好的效果，还产生了过程复杂繁琐、原料不易获得、反应条件苛刻等其他技术问题。因此需要一种新制备方法，原料便宜易得、工艺过程简单、操作条件简便、制备过程安全可控、采用常规的设备条件即可满足较好的产品收率纯度，以利于节约成本、稳定工艺、适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种匹可硫酸钠的制备方法，以克服现有方法中的诸多问题，在获得高收率高纯度的匹可硫酸钠的情况下，减少或避免制备过程中产生大量黑色黏稠物质，促进反应效率，实现简便制备过程，降低操作困难，提高工艺安全性的效果。本发明提供的匹可硫酸钠制备方法，按照以下路线进行，
,
并包括以下步骤，
1)将2-吡啶甲醛、苯基烷基醚溶于有机溶剂中，滴加浓硫酸进行反应，
2)将中间体1进行脱烷基反应，得4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷，
3)将4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷进行磺酸化反应，
其中，所述有机溶剂选自饱和卤代烃、饱和一元脂肪酸或其混合；
优选地，所述苯基烷基醚选自苯甲醚、苯乙醚或苯基异丙基醚。
本发明的优选实施方案中，所述苯基烷基醚为苯甲醚。
本发明的优选实施方案中，所述饱和卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或三氯乙烷，优选二氯甲烷或氯仿；所述饱和一元脂肪酸选自甲酸、乙酸、丙酸或丁酸，优选乙酸。
本发明的优选实施方案中，步骤1)中所述有机溶剂为饱和卤代烃与饱和一元脂肪酸的混合溶剂，其中所述保护卤代烃选自二氯甲烷、氯仿或二者混合，所述饱和一元脂肪酸为乙酸；
在本发明某些具体实施方案中，步骤1)中饱和卤代烃与饱和一元脂肪酸的质量比为5～7:1，优选6～6.8:1。
本发明的优选实施方案中，步骤1)中所述吡啶甲醛与苯基烷基醚摩尔比为1:2～3。
本发明的优选实施方案中，步骤3)中所述的磺酸化反应采用三氧化硫吡啶作为磺酸化试剂；在本发明某些具体实施方案中，4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷与三氧化硫吡啶的摩尔比为1:4。发明人发现采用三氧化硫吡啶作磺酸化试剂操作方便、安全性更高，反应过程更温和可控，避免产生其他磺酸化试剂(如氯磺酸)易发烟、爆沸，反应剧烈的问题；发明人还惊奇的发现采用三氧化硫吡啶作磺酸化试剂，产物中不易产生多磺酸化杂质，比如(本发明中简称“杂质2”)等，大大降低了产品纯化难度，同时降低终产品匹可硫酸钠的基因毒性杂质风险(杂质2多磺酸化基团可能与醇溶剂成酯，形成具备基因毒性警示结构的物质，存在基因毒性风险，参见Development of structural alertsfor the in vivo micronucleus assay in rodents,JRC Scientific and TechnicalReports,EUR23844EN,Page23)。
本发明的优选实施方案中，步骤2)中所述的脱烷基反应，是指将芳香基烷基醚的烷基保护脱去形成酚产物的反应，包括与氢溴酸溶液、或与三氯化锂、或与甲磺酸和蛋氨酸、或与二芳基膦基锂等作用进行反应；
在本发明某些具体实施方案中，步骤2)中所述脱烷基反应在甲磺酸和蛋氨酸中进行。在本发明某些具体实施方案中，步骤2)中所述中间体1、蛋氨酸、甲磺酸的质量比为1:(1.2～1.5):(6～7)；发明人发现中间体1与甲磺酸和蛋氨酸作用进行脱烷基反应，试剂、溶剂的使用量相比其他脱烷基反应体系(如在氢溴酸溶液中脱烷基)更少，成本更优；并且不会产生其他脱烷基体系中产生的溴代烷或金属盐副产物，避免了向终产品中代入基因毒性杂质溴代烷或者金属离子的风险。
本发明的优选实施方案中，步骤1)还包括用碱或碱溶液调节pH值、溶剂萃取、浓缩萃取液、重结晶的操作；步骤2)还包括用醇水溶液稀释反应液，然后用碱或碱的水溶液调pH值的操作；步骤3)还包括与氢氧化钠成盐，再重结晶的操作。
本发明某些具体实施方案中，制备匹可硫酸钠的方法包括以下步骤，
1)将2-吡啶甲醛、苯甲醚溶于饱和卤代烃与饱和一元脂肪酸的混合溶剂中，滴加浓硫酸进行反应，然后用碱或碱溶液调节pH值、溶剂萃取、浓缩萃取液、重结晶得到中间体1，所述饱和卤代烃选自二氯甲烷或氯仿，所述饱和一元脂肪酸为乙酸，所述饱和卤代烃与饱和一元酸质量比为6～6.8:1，所述吡啶甲醛与苯基烷基醚摩尔比为1:2～3，
2)将中间体1在甲磺酸和蛋氨酸中反应，然后用醇水溶液稀释，再用碱或碱的水溶液调pH值，得4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷，所述中间体1、蛋氨酸、甲磺酸的质量比为1:(1.2～1.5):(6～7)，
3)将4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷在吡啶中与三氧化硫吡啶反应，然后与氢氧化钠成盐，再重结晶，所述4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷与三氧化硫吡啶摩尔比为1:4；
优选地，步骤1)中所述吡啶甲醛与苯甲醚摩尔比为1:3，步骤2)中所述中间体1、蛋氨酸、甲磺酸的质量比为1:(1.4～1.5):(6.5～6.8)；
更优选地，步骤1)中所述pH为中性，步骤2)中所述pH值为6～7。
本发明中，“烷基”即饱和烃基，是指仅含有碳、氢两种原子的直链或支链的饱和脂肪族烃基基团。本发明的苯基烷基醚，是指苯酚的羟基氢被烷基取代形成醚化合物，例如苯甲醚、苯乙基醚、苯基异丙基醚、苯基正丁基醚等等。本发明中，中间体1即4,4’-二烷氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷，所述烷氧基是指具有烷基-O-的结构，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。本发明的中间体1可以为4,4’-二甲氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷、4,4’-二乙氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷、4,4’-二异丙氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷等，优选4,4’-二甲氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷。
本发明的制备方法，原料便宜易得、工艺路线简单、操作常规安全，采用常规设备条件即可满足，在稳定获得较优的匹可硫酸钠收率、纯度的情况下，减少甚至避免制备过程中产生的黑色黏稠物，大大利于反应过程与设备维护；同时本发明避免了产生多种高风险的基因毒性杂质或重金属杂质的可能，常规检测即可满足质量要求、质量控制简单稳定可靠。
附图说明
图1实施例1步骤a)得到的中间体1的液相图谱。
图2实施例1制备得到匹可硫酸钠的液相图谱。
图3实施例3步骤a)得到的中间体1的液相图谱。
图4对比例2制备的4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷的液相图谱。
图5对比例3制备的4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷的液相图谱。
具体实施方式
下面通过举例说明本发明匹可硫酸钠的制备方法，下述举例仅作为本发明的示例，而不应作为对本发明范围的限制。
实施例1
a)4,4’-二甲氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷(中间体1)的合成
在反应瓶中加入二氯甲烷662g和醋酸105g，随后加入2-吡啶甲醛50g和苯甲醚151.5g，降温至0℃，滴加浓硫酸101g，滴加完毕升至室温反应20小时。反应完毕后，调pH至中性。然后用二氯甲烷330g萃取，分出有机相，水相用二氯甲烷330g萃取，合并有机相。减压浓缩得粗产品。将粗产品用二氯甲烷/正庚烷重结晶，过滤烘干，得中间体1的白色固体126.9g，收率89％；液相纯度99.5％，杂质1占比0.15％。
b)4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷的合成
在反应瓶中加入甲磺酸176.7g，搅拌下加入4,4’-二甲氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷26.5g和DL-蛋氨酸39g，氮气保护，升温至110℃反应10小时。反应完毕后，将温度降至30℃，加入80％乙醇溶液230g中，用10％氢氧化钠水溶液调pH至大量固体析出，过滤，得4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷粗产品。
c)匹可硫酸钠的合成
在反应瓶中加入上步的4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷粗产品12.9g、吡啶49.5g和三氧化硫吡啶29.7g，氮气保护，室温反应20小时。反应完毕后加入甲醇200g，搅拌下加入氢氧化钠2.4g，搅拌1小时。过滤，减压蒸干溶剂，得粗产品a。粗产品用85％异丙醇水溶液170g重结晶，过滤烘干，得白色固体匹可硫酸钠20.2g(产品b)；收率87％；液相纯度100％。
实施例2
a)4,4’-二甲氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷(中间体1)的合成
在反应瓶中加入二氯甲烷25g，随后加入2-吡啶甲醛5g和苯甲醚15g，降温至0℃，滴加浓硫酸10.07g，滴加完毕升至室温反应20小时。反应完毕后，用10％氢氧化钠水溶液调pH至中性。然后用二氯甲烷33g萃取，分出有机相。减压浓缩至干得粗产品。粗产品用二氯甲烷/正庚烷重结晶，得中间体1的白色固体12.4g；收率87％，液相纯度96.4％，杂质1占比0.2％。
b)4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷的合成
在反应瓶中加入甲磺酸60.6g，搅拌下加入4,4’-二甲氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷10g和DL-蛋氨酸12.2g，氮气保护，升温至110℃反应10小时。反应完毕后，将温度降至30℃，加入80％乙醇溶液86.8g中，用10％氢氧化钠水溶液调pH至大量固体析出，过滤，得4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷粗产品。
c)匹可硫酸钠的合成
在反应瓶中加入上步得到的4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷粗产品7g、吡啶26.9g和三氧化硫吡啶16.1g，氮气保护，室温反应20小时。反应完毕后加入甲醇108g，搅拌下加入氢氧化钠6g，搅拌1小时。过滤，减压蒸干溶剂，得粗产品。粗产品用85％异丙醇水溶液91.5g重结晶，过滤烘干，得白色固体匹可硫酸钠10.5g；收率83％；液相纯度99.9％。
实施例3
a)4,4’-二甲氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷(中间体1)的合成
在反应瓶中加入醋酸25g，随后加入2-吡啶甲醛5g和苯甲醚15g，降温至0℃，滴加浓硫酸10.07g，滴加完毕升至室温反应20小时。反应完毕后，用10％氢氧化钠水溶液调pH至中性。然后用二氯甲烷33g萃取，分出有机相，减压浓缩至干得粗产品。粗产品用二氯甲烷/正庚烷重结晶方法，得中间体1白色固体12.3g，收率86％；液相纯度94.5％，杂质1占比0.4％。
b)4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷的合成
在反应瓶中加入甲磺酸60.6g，搅拌下加入4,4’-二甲氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷10g和DL-蛋氨酸12.2g，氮气保护，升温至110℃反应10小时。反应完毕后，将温度降至30℃，加入80％乙醇溶液86.8g中，用10％氢氧化钠水溶液调pH至大量固体析出，过滤，得4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷粗产品。
c)匹可硫酸钠的合成
在反应瓶中加入上步得到的4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷粗产品7g、吡啶26.9g和三氧化硫吡啶16.1g，氮气保护，室温反应20小时。反应完毕后加入甲醇108g，搅拌下加入氢氧化钠6g，搅拌1小时。过滤，减压蒸干溶剂，得浅黄色粗产品。粗产品用异丙醇91.5g重结晶，过滤烘干，得白色固体匹可硫酸钠10.1g；收率82％；液相纯度99.9％。
实施例4
重复实施例2步骤a)的制备方法，将25g二氯甲烷替换为20g氯仿、4g醋酸，得到中间体1固体12.5g，收率88％，液相纯度99.1％。
将得到的中间体4,4’-二甲氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷10g按照实施例2步骤b)、c)的制备方法进行反应，得到匹可硫酸钠11.2g，收率89％，液相纯度99.9％。
实施例5
4,4’-二乙氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷的合成
在反应瓶中加入二氯甲烷65g和醋酸10g，随后加入2-吡啶甲醛5g和苯乙醚17g，降温至0℃，滴加浓硫酸10.07g，滴加完毕升至室温反应20小时。反应完毕后，用10％氢氧化钠水溶液调pH至中心。然后用二氯甲烷33g萃取，分出有机相，减压浓缩至干得粗产品，采用二氯甲烷/正庚烷重结晶，过滤烘干，得白色固体13.4g，收率86％，液相纯度98％，杂质1占比0.2％。
4,4’-二乙氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.70(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,4H),6.83(d,J＝8.7Hz,4H),5.52(s,1H),3.96(q,J＝7.0Hz,4H),1.29(t,J＝7.0Hz,6H)。
实施例6
4,4’-二异丙氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷的合成
在反应瓶中加入二氯甲烷65g和醋酸10g，随后加入2-吡啶甲醛5g和苯基异丙醚17g，降温至0℃，滴加浓硫酸10.07g，滴加完毕升至室温反应20小时。反应完毕后，用10％氢氧化钠水溶液调pH至中性。然后用二氯甲烷33g萃取，分出有机相，减压浓缩至干得粗产品，采用二氯甲烷/正庚烷重结晶，过滤烘干，得白色固体14.2g，收率84％，液相纯度97％，杂质1占比0.3％。
4,4’-二异丙氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷的核磁数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60–8.39(m,1H),7.70(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.20(ddd,J＝7.3,3.5,1.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,4H),6.81(d,J＝8.7Hz,4H),5.50(s,1H),4.52(p,J＝6.0Hz,2H),1.22(d,J＝6.0Hz,12H)。
将实施例5～6得到的固体，进行实施例1步骤b)、步骤c)类似的操作，得到匹可硫酸钠收率>85％，液相纯度>99.5％。
根据实施例1～4步骤a)及实施例5、6的反应过程，发明人发现实施例1步骤a)、实施例3步骤a)、实施例4步骤a)、实施例5、实施例6均无黑色黏稠物产生，实施例2步骤a)中生成少量黑色絮状物，但不影响搅拌和反应进行。由此可知，本发明的制备方法，能够减轻甚至消除现有技术的类似缩合步骤中产生的大量黑色黏稠物的问题。
对比例1
重复实施例2操作条件，将溶剂分别换为四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯，制备中间体4,4’-二甲氧基苯基-(2-吡啶)-甲烷，结果如下：
| 溶剂 | 2-吡啶甲醛剩余占比 | 中间体1液相纯度 | 杂质1占比 | 收率 |
| 四氢呋喃 | 约80％ | / | / | / |
| 乙腈 | 10％ | 76.84％ | 3.1％ | 65％ |
| 乙酸乙酯 | 10％ | 67.01％ | 1.32％ | 40％ |
注：“/”代表不适用，当溶剂为四氢呋喃时，反应进行20h，仍有剩余大量2-吡啶甲醛未反应，反应停止后未继续进行后续过程。
对比例2
在250mL三口圆底烧瓶中加入二氯甲烷25g，随后加入2-吡啶甲醛5g和苯酚13g，降温至0℃，缓慢滴加浓硫酸10.07g，滴加完毕升至室温反应。反应过程中产生大量黑色黏稠物，搅拌困难。反应20h后，用10％氢氧化钠水溶液调至pH至中性，用二氯甲烷33g萃取，分出有机相，减压旋干有机相得粗产品，再用二氯甲烷/正庚烷重结晶，过滤，55℃烘干，得黄色固体4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷7.8g，收率60％，液相纯度69.4％，杂质1占比16.7％。
对比例3
在250mL三口圆底烧瓶中加入氯仿(25g)，随后加入2-吡啶甲醛(5g)和苯酚(13g)，降温至0℃，缓慢滴加浓硫酸(10.07g)，滴加完毕升至室温反应20小时。反应过程中产生大量黑色黏稠物，搅拌困难。反应20小时后，用10％氢氧化钠水溶液调pH至中性，调节完毕后，用二氯甲烷萃取，分出有机相得粗产品，再用二氯甲烷/正庚烷重结晶，过滤，55℃烘干，得黄色固体4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷8.4g，收率65％，纯度74.2％，杂质1占比10.4％。
根据对比例2、3可知，采用现有技术方法进行缩合反应无法确保有效稳定地得到高收率高质量的产物，并且容易产生大量黑色黏稠物质，导致搅拌困难损害反应设备，产生不可控的危险。
对比例4
将苯酚20.7g、乙二酸25.8g加入到100mL单口烧瓶中，加入40mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，搅拌1小时，得混合物M；将2-吡啶甲醛10.7g、浓硫酸42.8g加入250mL三口烧瓶中，搅拌10分钟，得混合物N；
在15℃下，将混合物M滴入混合物N中，反应剧烈，产生大量白烟。滴加完毕后取反应液进行LC-MS检测，发现生成大量二甲胺和甲酸，终止反应。由此表明，体系中浓硫酸容易与N,N-二甲基甲酰胺发生剧烈的副反应，反应操作困难，存在操作危险。
对比例5
参照现有技术的方法，如CN105294544A实施例5的操作，将3g氯磺酸滴加到含2.8g实施例1步骤b)中的4,4’-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷的15mL吡啶溶液中，维持温度0～5℃，滴加完成后，室温搅拌7小时，反应物倒入冰水中，用30％的氢氧化钠使其呈碱性，该溶液用二氯甲烷洗涤除去大部分吡啶，用活性炭脱色后过滤，用的盐酸调节pH至8，剩余溶液真空40～45℃减压浓缩，得匹可硫酸钠粗品A。粗产品用异丙醇重结晶，得匹可硫酸钠纯化品B。
取实施例1的匹可硫酸钠粗产品a、产品b，对比例5的匹克硫酸钠粗品A、纯化品B分别进行HPLC检测，发明人发现本发明实施例1的粗产品a、产品b中未检测到杂质2或其钠盐，而对比例5粗品A中含有约5％的杂质2的钠盐，纯化品B中仍然能检出含有少量杂质2。
上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种匹可硫酸钠的制备方法，其特征在于按照以下路线进行，
，并包括以下步骤，
1)将2-吡啶甲醛、苯基烷基醚溶于有机溶剂中，滴加浓硫酸进行反应，
2)将中间体1进行脱烷基反应，得4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷，
3)将4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷进行磺酸化反应，
其中，所述有机溶剂选自饱和卤代烃、饱和一元脂肪酸或其混合；优选地，所述反应物a选自苯甲醚、苯乙醚或苯基异丙基醚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述苯基烷基醚为苯甲醚。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述饱和卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或三氯乙烷，所述饱和一元脂肪酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸；优选地，所述饱和卤代烃选自二氯甲烷、氯仿，所述饱和一元脂肪酸选自乙酸。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机溶剂为饱和卤代烃与饱和一元脂肪酸的混合溶剂，其中所述饱和卤代烃选自二氯甲烷、氯仿或二者混合，所述饱和一元脂肪酸为乙酸。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，饱和卤代烃与饱和一元脂肪酸的质量比为5～7:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述吡啶甲醛与苯基烷基醚摩尔比为1:2～3。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述磺酸化反应采用吡啶三氧化硫作为磺酸化试剂。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述脱烷基反应采用甲磺酸和蛋氨酸中进行。
9.根据权利要求1～8任意一项所述的制备方法，其特征在于步骤1)还包括用碱或碱溶液调节pH值、溶剂萃取、浓缩萃取液、重结晶的操作；步骤2)还包括用醇水溶液稀释，然后用碱或碱的水溶液调pH值的操作；步骤3)还包括与氢氧化钠成盐，再重结晶的操作。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤，
1)将2-吡啶甲醛、苯甲醚溶于饱和卤代烃与饱和一元脂肪酸的混合溶剂中，滴加浓硫酸进行反应，然后用碱或碱溶液调节pH值、溶剂萃取、浓缩萃取液、重结晶得到中间体1，所述饱和卤代烃选自二氯甲烷或氯仿，所述饱和一元脂肪酸为乙酸，所述饱和卤代烃与饱和一元酸质量比为6～6.8:1，所述吡啶甲醛与苯基烷基醚摩尔比为1:2～3，
2)将中间体1在甲磺酸和蛋氨酸中反应，然后用醇水溶液稀释，再用碱或碱的水溶液调pH值，得4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷，所述中间体1、蛋氨酸和甲磺酸的质量比为1:(1.2～1.5):(6～7)，
3)将4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷在吡啶中与吡啶三氧化硫反应，然后与氢氧化钠成盐，再重结晶，所述4,4'-二羟基苯基-(2-吡啶)-甲烷与吡啶三氧化硫摩尔比为1:4，
优选的，步骤1)中所述吡啶甲醛与苯甲醚摩尔比为1:3，步骤2)中所述中间体1、蛋氨酸、甲磺酸的质量比为1:(1.4～1.5):(6.5～6.8)。
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