CN116916877A - 制备硫醚的方法 - Google Patents

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CN116916877A CN202280014476.3A CN202280014476A CN116916877A CN 116916877 A CN116916877 A CN 116916877A CN 202280014476 A CN202280014476 A CN 202280014476A CN 116916877 A CN116916877 A CN 116916877A
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Abstract

本发明涉及有机合成领域，更具体而言，涉及一种制备式(I)化合物的方法。此外，本发明还包括测量式R‑SH的硫醇中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物的量的分析方法，以及一种物质组合物，其包含至多50μg/kg具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物，和至多1ppm的任何式(I')化合物。

Description

制备硫醚的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，更具体而言，涉及一种制备式(I)化合物的方法。此外，本发明还包括测量式R-SH的硫醇中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物的量的分析方法，以及一种物质组合物，其包含至多50μg/kg具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物，和至多1ppm的任何式(I')化合物。
背景技术
香料(perfume，日化香精)工业对能够在一定时间段内延长或增强加香效果的组合物或添加剂特别感兴趣。特别希望获得长效的特性以增强消费者体验。长效香料对于各种应用，例如精细香料或功能性香料或者化妆品制剂而言是理想的。纺织品的洗涤和软化是特定领域，其中始终需要使活性物质，特别是香料或加香组合物的效果在洗涤、软化和干燥后的一段时间内有效。实际上，已知许多特别适用于此类应用的活性物质在衣物上缺乏持久性(tenacity)，或者在漂洗时不保留在衣物上，结果它们的加香效果仅被短暂地而不是非常强烈地体验到。考虑到此类应用在香料工业中的重要性，该领域的研究一直在持续，特别是为了寻找新的、更有效的解决上述问题的方法。
为此已经开发了递送系统，例如前体化合物，也称为芳香剂前体(profragrances)或香料前体(properfumes)，它们在施用期间或施用之后通过化学反应(使用O2、光、酶、水(pH)或温度作为释放触发因素)释放活性材料。为此目标，开发了在WO03/049666中报道的下文所述的式(I)的β-硫代羰基芳香剂前体衍生物，特别是3-(十二烷基硫代)-1-[(1RS,2SR)-2,6,6-三甲基-3-环己烯-1-基]-1-丁酮，也称为D(来源：FirmenichSA)。
然而，式(I)化合物的嗅觉质量可能会受到一般分析方法未检测到的痕量杂质的显著影响，从而损害其在消费品中的使用。同时，式(I)化合物会在一般纯化方法下分解，使得进一步的纯化步骤适得其反。
因此，需要开发一种制备式(I)化合物的方法，同时限制异味的产生，并且还需要开发能够检测起始材料中存在并导致最终产品中异味的杂质的分析方法。
本发明提供了上述问题的解决方案，通过使式(III)化合物与式R-SH的硫醇反应来制备式(I)化合物，所述硫醇包含至多50μg/kg具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物。此外，还开发了一种分析方法，用于检测甚至微量的具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物。
发明内容
本发明涉及一种新方法，其允许通过式R-SH的硫醇在烯醛、烯酮或式(III)的α,β-不饱和羧酸酯上的1,4-加成(迈克尔型加成)来制备式(I)化合物，不存在异味，同时限制导致式(I)化合物分解由此导致收率降低的纯化步骤。
因此，本发明的第一个目的是一种测量式R-SH的硫醇中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物的量的方法，其中R代表具有8至15个碳原子的直链或支链烷基，可选地包含不直接连接至硫原子的羧酸或C1-8羧酸酯官能团，该方法通过气相色谱-质谱法(GC-MS)结合固相微萃取(SPME)进行，其中SPME在样品冷却至-100℃至-50℃之间的温度的情况下进行。
本发明的第二个目的是制备下式(I)化合物的方法：
其中，波浪线指示所述P与硫原子之间的键合位置；
P代表易于产生有气味的α,β-不饱和酮、醛或羧酸酯的基团，并由下式(II)表示：
其中，波浪线指示所述P和S之间的键合位置；
R1代表氢原子、C1至C6烷氧基或C1至C15直链、环状或支链的烷基、烯基或链二烯基，可选地取代有1至4个C1至C4烷基；并且
R2、R3和R4彼此独立地代表氢原子、芳环或C1至C15直链、环状或支链的烷基、烯基或链二烯基，可能取代有C1至C4烷基；或者R1至R4基团中的两个或三个键合在一起形成具有5至20个碳原子并且包括与所述R1、R2、R3或R4基团键合的碳原子的饱和或不饱和环，该环可能取代有C1至C8直链、支链或环状的烷基或烯基；
R代表具有8至15个碳原子的直链或支链的烷基，可选地包含不直接连接至硫原子的羧酸或C1-8羧酸酯官能团；
该方法包括使下式(III)化合物与式R-SH的硫醇反应的步骤：
其中R1、R2、R3和R4具有与如上定义相同的含义，
其中R具有与如上定义相同的含义，
其特征在于，该硫醇包含至多50μg/kg具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物。
本发明的第三个目的是一种物质组合物，其包含式(I)化合物、至多50μg/kg具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物、以及至多1ppm的任何式(I')化合物：
其中，波浪线指示所述P与硫原子之间的键合位置；P具有与如上定义相同的含义，并且R'代表具有1至5个碳原子的烷基。
具体实施方式
本发明涉及一种制备式(I)化合物的新方法，没有任何异味，同时保持高收率。本发明方法代表了一种获得式(I)化合物的有效途径，且不存在严重影响该化合物的感官性质的杂质。事实上，已经令人惊奇地发现，用于制备式(I)化合物的式R-SH硫醇中存在少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物是导致最终化合物中不期望的异味的原因，这些化合物在不降低产物收率的情况下不能被除去。
因此，本发明的第一个目的是制备式(I)化合物的方法：
其中，波浪线指示所述P与硫原子之间的键合位置；
P代表易于产生有气味的α,β-不饱和酮、醛或羧酸酯的基团，并由下式(II)表示：
其中，波浪线指示所述P与S之间的键合位置；R1代表氢原子、C1至C6烷氧基或C1至C15直链、环状或支链的烷基、烯基或链二烯基，可选地取代有1至4个C1至C4烷基；并且
R2、R3和R4彼此独立地代表氢原子、芳环或C1至C15直链、环状或支链的烷基、烯基或链二烯基，可能取代有C1至C4烷基；或者R1至R4基团中的两个或三个键合在一起形成具有5至20个碳原子并且包括与所述R1、R2、R3或R4基团键合的碳原子的饱和或不饱和环，该环可能取代有C1至C8直链、支链或环状的烷基或烯基；
R代表具有8至15个碳原子的直链或支链的烷基，可选地包含不直接连接至硫原子的羧酸或C1-8羧酸酯官能团；
该方法包括使下式(III)化合物与式R-SH的硫醇反应的步骤：
其中R1、R2、R3和R4具有与如上定义相同的含义，
其中R具有与如上定义相同的含义，
其特征在于，该硫醇包含至多50μg/kg具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物。
为了清楚起见，通过表述“具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物”或类似表述，是指本领域技术人员理解的通常含义，即包含-SH官能团并具有少于6个碳原子的有机硫化合物，或包含-S-官能团并具有少于6个碳原子的有机硫化合物。
根据本发明的任何实施方案，本发明的方法包括测量式R-SH的硫醇中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物的量的步骤，该步骤通过气相色谱-质谱法(GC-MS)结合固相微萃取(SPME)进行，其中SPME在样品冷却至-100℃至-50℃之间的温度的情况下进行。SPME纤维优选为StableFlex纤维(部件号N°57329-U，Supelco)上的聚二甲基硅氧烷上的50/30μm二乙烯基苯/Carboxen，或2cm的StableFlex纤维上的聚二甲基硅氧烷上的50/30μm二乙烯基苯/Carboxen。可以使用的替代纤维有：65μm聚二甲基硅氧烷/二乙烯基苯或75μm/85μm的Carboxen/聚二甲基硅氧烷。
根据本发明的任何实施方案，具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物可以从由1-丙硫醇、2-丙硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、1-丁硫醇、四氢噻吩以及它们的混合物构成的群组中选出。
根据本发明的任何实施方案，式R-SH的硫醇包含：
a)至多5μg/kg的1-丙硫醇
b)至多5μg/kg的2-丙硫醇
c)至多5μg/kg的2-甲基-1-丙硫醇
d)至多20μg/kg的2-甲基-2-丙硫醇
e)至多5μg/kg的1-丁硫醇；和
f)至多10μg/kg的四氢噻吩。
在本发明的一种特定的实施方案中，式R-SH的硫醇包含：
a)至多2.5μg/kg的1-丙硫醇
b)至多3.5μg/kg的2-丙硫醇
c)至多2.5μg/kg的2-甲基-1-丙硫醇
d)至多18μg/kg的2-甲基-2-丙硫醇
e)至多2.5μg/kg的1-丁硫醇；和
f)至多5μg/kg的四氢噻吩。
在本发明的一种特定的实施方案中，式R-SH的硫醇包含：
a)至多1μg/kg的1-丙硫醇
b)至多3μg/kg的2-丙硫醇
c)至多1μg/kg的2-甲基-1-丙硫醇
d)至多18μg/kg的2-甲基-2-丙硫醇
e)至多1μg/kg的1-丁硫醇；和
f)至多3μg/kg四氢噻吩。
在一种特定的实施方案中，式R-SH的硫醇不含痕量的1-丙硫醇、2-丙硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、1-丁硫醇或四氢噻吩。
根据本发明的任何实施方案，式R-SH的硫醇可以在与式(III)化合物反应之前通过蒸馏来纯化。特别地，蒸馏可以是间歇式或连续式蒸馏，特别是间歇式蒸馏。蒸馏可以通过除去低沸点馏分(拔顶)、通过选择所需馏分(分馏)或通过使用降膜(刮膜)蒸发器的闪蒸来进行。
根据本发明的任何实施方案，R可以是具有8至15个碳原子的直链烷基。特别地，R可以是具有10至14个碳原子的直链烷基，并且特别是正十二烷基；即R-SH可以是1-十二烷硫醇。
作为在P的定义中使用的表达“有气味的α,β-不饱和酮、醛或羧酸酯”，应理解为这样一种α,β-不饱和酮、醛或羧酸酯，其被本领域技术人员认可为在香料中用作加香成分。通常，所述有气味的α,β-不饱和酮、醛或羧酸酯是具有8至20个碳原子，或甚至更优选10至15个碳原子的化合物。
类似地，不可能提供可用于合成式(I)化合物的当前已知的式(III)有气味化合物的详尽列表。然而，以下可命名为优选例子：α-大马酮、β-大马酮、γ-大马酮、δ-大马酮、α-香堇酮(ionone，紫罗兰酮)、β-香堇酮、γ-香堇酮、δ-香堇酮、β-大马烯酮、1-[6-乙基-2,6-二甲基-3-环己烯-1-基]-2-丁烯-1-酮、3-甲基-5-丙基-2-环己烯-1-酮、2-甲基-5-(1-丙烯-2-基)-2-环己烯-1-酮、2,5-二甲基-5-苯基-1-己烯-3-酮、1-(5,5-二甲基-1-环己烯-1-基)-4-戊烯-1-酮、3,7-二甲基辛-2,6-二醛、8-甲基-α-香堇酮或10-甲基-α-香堇酮、2-辛烯醛、1-(2,2,3,6-四甲基环己基)丁-2-烯-1-酮、4-(2,2,3,6-四甲基环己基)丁-3-烯-2-酮、2-环十五碳烯-1-酮、4,4a-二甲基-6-(1-丙烯-2-基)-4,4a,5,6,7,8-六氢-2(3H)-萘酮、(E)-3-苯基丙-2-烯醛、2,6,6-三甲基螺[双环[3.1.1]庚烷-3,1'-环己烷]-2'-烯-4'-酮、2,4-癸二烯酸乙酯、2-辛烯酸乙酯、2-壬烯酸甲酯、2,4-十一碳二烯酸乙酯、4-甲基戊-3-烯-2-酮、辛-2-烯-4-酮和5,9-二甲基-2,4,8-癸三烯酸甲酯。
根据本发明的任何实施方案，式(I)化合物可以是其任何一种立体异构体或其混合物的形式，并且式(III)化合物可以是其任何一种立体异构体或其混合物的形式。为了清楚起见，通过表述“其任何一种立体异构体或其混合物”或类似表述，是指本领域技术人员理解的通常含义，即式(I)和式(III)化合物可以是纯的对映体或非对映体。换句话说，式(I)和式(III)化合物可以具有数个立体中心并且每个所述立体中心可以具有两种不同的构型(例如R或S)。式(I)和式(III)化合物甚至可以是纯的对映异构体的形式，或者多种对映异构体或多种非对映异构体的混合物的形式。式(I)和式(III)化合物可以是外消旋形式或非外消旋(scalemic)形式。因此，式(I)和式(III)化合物可以是一种立体异构体，或者是包含各种立体异构体或由各种立体异构体组成的物质组合物的形式。
根据本发明的上述实施方案中的任一种，式(III)化合物可以是其E或Z异构体或其混合物的形式，例如，本发明包括一种物质组合物，其由一种或多种具有相同化学结构但双键构型不同的式(III)化合物组成。
根据本发明的任何实施方案，P是从由任何一种异构体形式的式(P-1)至(P-14)构成的群组中选出的基团：
其中，波浪线具有上述指出的含义，虚线代表单键或双键，Ra代表氢原子或甲基，Rb代表氢原子、羟基或甲氧基或C1-C4直链或支链的烷基，Rc代表氢原子或C1-C4直链或支链的烷基。因此，其中P选自式(P-1)至(P-14)的式(I)化合物通过使下式化合物反应来制备：
其中，虚线、Ra、Rb和Rc具有与如上定义相同的含义。
为了清楚起见，通过表述“其中一条虚线代表单键或双键”或类似表述，是指本领域技术人员理解的通常含义，即由所述虚线连接的碳原子之间的整个键(实线和需线)为碳-碳单键或碳-碳双键。
在一种特定的实施方案中，P代表从由下式构成的群组中选出的基团：
其中，波浪线具有上述指出的含义，虚线代表单键或双键，Ra代表氢原子或甲基。因此，其中P选自式(P-1)'、(P-2)'、(P-3)、(P-5)、(P-6)、(P-7)、(P-13)和(P-14)'的式(I)化合物通过使下式化合物反应来制备：
其中虚线和Ra具有与如上定义相同的含义。
在一种特定的实施方案中，P代表从由如上定义的式(P-1)、(P-2)、(P-1)'、(P-2)'、(P-3)、(P-7)、(P-13)、(P-14)或(P-14)'构成的群组中选出的基团。特别地，P可以是(P-1)、(P-2)、(P-3)、(P-7)、(P-13)或(P-14)。优选地，P代表从由如上定义的式(P-1)、(P-1)'、(P-2)、(P-2)'、(P-3)或(P-14)构成的群组中选出的基团。
在一种特定的实施方案中，式(I)化合物是从由式a)至式d)构成的群组中选出的化合物：
其中R具有与上述相同的含义。
式a)的化合物由式(III)化合物的反应获得，其中式(III)化合物是δ-大马酮。所述式a)的化合物可优选为(±)-反式-3-(十二烷基硫代)-1-(2,6,6-三甲基-3-环己烯-1-基)-1-丁酮。δ-大马酮也已知为1-[(1RS,2SR)-2,6,6-三甲基-3-环己烯-1-基]-2-丁烯-1-酮。
式b)或式c)的化合物由式(III)化合物的反应获得，其中式(III)化合物是香堇酮(紫罗兰酮)。所述式b)或式c)的化合物可以作为式b)和式c)的异构体混合物存在。异构体混合物可以具有40:60至60:40的式b)和式c)的重量比。特别地，异构体混合物可以具有约55:45的式b)和式c)的重量比。特别地，所述式b)或式c)的化合物释放香堇酮的两种异构体作为香氛化合物。
特别地，式b)的化合物由式(III)化合物的反应获得，其中式(III)化合物是α-香堇酮。所述式b)的化合物可优选为(±)-4-(十二烷基硫代)-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-2-丁酮。α-香堇酮也已知为(±)-(3E)-4-(2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮。
特别地，式(c)的化合物由式(III)化合物的反应获得，其中式(III)化合物是β-香堇酮。所述式c)的化合物可优选为(±)-4-(十二烷基硫代)-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁酮。β-香堇酮也已知为(3E)-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮。
式d)的化合物由式(III)化合物的反应获得，其中式(III)化合物是辛-2-烯-4-酮。所述式d)的化合物可以优选为(±)-2-(十二烷基硫代)辛-4-酮。辛-2-烯-4-酮可以以其(E)-或(Z)-异构体或其混合物的形式使用，其中优选(E)-异构体。
根据本发明的任何实施方案，并且作为式(I)化合物的非限制性例子，可以列举以下：3-(十二烷基硫代)-1-(2,6,6-三甲基环己-3-烯-1-基)丁-1-酮、2-(十二烷基硫代)-4-辛酮、3-(十二烷基硫代)-1-(2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基)丁-1-酮、4-(十二烷基硫代)-4-(2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基)丁-2-酮和4-(十二烷基硫代)-4-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁-2-酮和4-(十二烷基硫代)-4-甲基戊-2-酮。
根据本发明的任何实施方案，式(III)化合物与式R-SH的硫醇之间的反应可以在常用于1,4-加成的任何试剂，例如碱、路易斯酸、过渡金属或有机催化剂的存在下进行。特别地，所述反应可以在碱的存在下进行。特别地，碱是叔胺。合适的碱的非限制性例子可以包括三乙胺、三甲胺、乌洛托品、N,N-二异丙基乙胺、1,8-重氮双环(5.4.0)十一碳-7-烯或它们的混合物。
碱可以以大范围的浓度添加到本发明方法的反应介质中以形成式(I)化合物。作为非限制性例子，可以列举相对于式(III)化合物的总量范围为0.001至2当量的碱浓度值。特别地，碱浓度相对于式(III)化合物的总量可以为0.005至1.5当量。不用说，该方法也适用于更多的碱。然而，如本领域技术人员所知，碱的最佳浓度将取决于后者的性质、式(III)化合物和式R-SH硫醇的性质、温度和反应所需的时间。
式R-SH的硫醇可以以大范围的浓度添加到本发明方法的反应介质中以形成式(I)化合物。作为非限制性例子，可以列举相对于式(III)化合物的总量范围为0.5至5当量的硫醇浓度值。特别地，硫醇浓度相对于式(III)化合物的总量可以为0.75至3当量。不用说，该方法也适用于更多的式R-SH的硫醇。然而，如本领域技术人员所知，式R-SH的硫醇的最佳浓度将取决于后者的性质、式(III)化合物和碱的性质、温度和反应所需的时间。
根据本发明的任何实施方案，本发明的形成式(I)化合物的方法在-10℃至150℃之间的温度下进行。特别地，温度在30℃至70℃之间的范围内。当然，本领域技术人员还能够根据起始产物和最终产物的熔点和沸点以及反应或转化所需的时间来选择优选的温度。
本发明的形成式(I)化合物的方法可以在存在或不存在溶剂的情况下进行。当出于实际原因需要或使用溶剂时，则此类反应类型中现有的任何溶剂均可用于本发明的目的。非限制性例子包括：C6-12芳族溶剂，例如二甲苯、甲苯、1,3-二异丙基苯、枯烯或假枯烯、或它们的混合物；烃溶剂，例如环己烷、庚烷、或它们的混合物；腈溶剂，例如乙腈；酯溶剂，例如乙酸乙酯；或醚类溶剂，例如四氢呋喃、二乙醚、甲基四氢呋喃、或它们的混合物。溶剂的选择取决于底物和/或碱的性质，并且本领域技术人员完全能够在每种情况下选择最合适的溶剂以优化反应。特别地，本发明的形成式(I)化合物的方法在不存在溶剂的情况下进行。
本发明的形成式(I)化合物的方法在间歇、半间歇或连续条件下进行。
本发明的形成式(I)化合物的方法可以进一步包括纯化式(I)化合物的步骤。本领域技术人员熟知最适合的纯化方法。合适的纯化方法的非限制性例子可以包括洗涤-干燥，真空蒸馏特别是使用刮膜式蒸馏的真空蒸馏，或者色谱法。
式(I)化合物中存在的微量含硫烃类杂质的存在必须被最小化，这些杂质是最终产物中不期望的异味的原因。令人惊讶地发现，式R-SH的硫醇中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物的存在与最终产物中异味的存在之间存在联系，令人惊讶的是，该异味无法通过在该方法结束时进行纯化被去除。式R-SH的硫醇中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物的检测不能使用简单的GC方法进行，因为它不能以相关的灵敏度检测这些非常强的气味剂。为此特定目的开发了一种新颖的分析方法。
因此，本发明的另一个目的是测量式R-SH的硫醇中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物的量的方法，其中R具有与上述定义相同的含义，该方法通过气相色谱-质谱法(GC-MS)结合固相微萃取(SPME)进行，其中SPME是用冷却至-100℃至-50℃之间的温度的纯样品进行的。SPME纤维是50/30μm DVB/CAR/PDMS Stableflex(部件号N°57329-U，Supelco)。
根据本发明的任何实施方案，通过该方法检测到的具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物是从由1-丙硫醇、2-丙硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、1-丁硫醇和四氢噻吩构成的群组中选出的。
根据本发明的任何实施方案，GC/MS的MS是三重四极杆、四极杆飞行时间(Q-TOF)或四极杆轨道阱。所使用的气体是氦气。
根据本发明的任何实施方案，获取GC-MS数据的方式为选择离子监测(SIM)或选择反应监测(SRM)。
根据一种特定的实施方案，GC色谱法使用非极性GC柱(DB-1、SPB-1)或可能使用中等极性的GC柱(DB-5)。GC梯度炉必须在低温下启动，以便充分分离挥发性硫化合物。
本发明的另一个目的是一种物质组合物，其包含式(I)化合物、至多50μg/kg具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物、以及至多1ppm的任何式(I')化合物：
其中，波浪线指示所述P与硫原子之间的键合位置；P具有与如上定义相同的含义，并且R'代表具有1至5个碳原子的烷基。
用于测量式(I)化合物中任何式(I')产物的量的分析方法是HPLC/MS或UPLC/MS。式(I)产物通常以高达10％的浓度注入到C18柱上，用水/乙腈洗脱。当主要产物(I)(其保留时间始终高于较小的式(I')产物)洗脱时，流向MS的流通常会转向。MS可以从由三重四极杆、Q-Tof和Q-Orbitrap构成的群组中选出。当看不到(I')分子离子对应的信号时，相应的产物一般低于10μg/kg。
实施例
现在将通过以下实施例进一步详细描述本发明，其中缩写具有本领域通常的含义，温度以摄氏度(℃)表示。溶剂通过常规程序干燥并在氩气气氛下蒸馏掉。NMR谱是在20℃下在Bruker AV 300、AV 400或AV 500MHz光谱仪上记录的。化学位移以相对于溶剂信号的ppm为单位报告(氯仿，δH＝7.26ppm，δC＝77.0ppm)。通过记录1H、1H-COSY、-NOESY、13C、1H-HSQC和-HMBC实验来确保信号分配。
实施例1
十二烷硫醇中具有少于6个碳原子数的硫醇或硫醚的量的测定
如下所述，通过固相微萃取(SPME)和GC/MS分析了3批十二烷硫醇。如下所报告，通过蒸馏批次2获得了批次3。
a)典型的十二烷硫醇蒸馏程序
将600g十二烷硫醇装入到配备有热电偶套管、磁力搅拌棒并连接至分馏柱的圆底烧瓶中。分馏柱填充有规整填料，效率约为15个理论塔板。蒸馏在减压(2～3mmHg)下开始，并将锅加热至最高温度161℃。获得以下馏分。
b)SPME方法
SPME是使用灰色纤维(50/30μm DVB/CAR/PDMS Stableflex，部件号N°57329-U，Supelco)进行的。手动SPME萃取在-80℃下(15分钟)如下进行：在干冰/乙醇浴中手动旋转含有十二烷硫醇(1g)的20mL顶空小瓶，直至十二烷硫醇在小瓶的玻璃壁上凝固。然后将纤维暴露于样品的顶部空间15分钟，同时小瓶仍部分浸入在干冰/乙醇浴中。这种SPME方法确保了最高的灵敏度。
或者，SPME可以使用自动进样器(combi-PAL，CTC)在室温下进行，但灵敏度较低。
c)GC/MS方法
使用7890/7000B三重四极杆GC/MS系统(Agilent)。色谱柱为SPB-1，30m，内径0.25mm，膜厚0.25μm(Supelco)，用He作为载气以0.7mL/min洗脱，柱箱：40℃，5分钟，然后5℃/分钟升至60℃，最后以20℃/分钟升至250℃，于250℃持续1.5分钟。不同产物的母离子/产物离子和碰撞能量(以eV表示)如下：
1-丁硫醇：90/56(3eV)和90/41(6eV)；1-丙硫醇：76/60(3eV)和76/47(6eV)；2-甲基-1-丙硫醇：90/56(4eV)和90/41(6eV)；2-丙硫醇：76/60(2eV)和76/43(6eV)；2-甲基-2-丙硫醇：90/57(2eV)和90/41(2eV)；四氢噻吩：88/60(14eV)和88/54(9eV)
在使用自动进样器PAL自动化程序进行GC/MS进样之前，将SPME突出纤维暴露5分钟。使用不分流进样。
d)结果
表1：十二烷硫醇中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物的测量
1)批次3是通过蒸馏批次2前部馏分、中间馏分和重馏分获得的
批次1以及批次3重馏分代表用于本发明方法的十二烷硫醇批次。批次2以及批次3前部馏分和中间馏分代表用于制备比较实施例的十二烷硫醇批次。
实施例2
式(I)化合物的制备和分析
a)式(I)化合物的制备
将如下报道的使用5个不同批次的β-大马酮(10.0g；52.1mmol)和1-十二烷硫醇(8.42g，41.7mmol)在THF(150ml)中的溶液用DBU(7.92g；52.1mmol)处理并于45℃搅拌90分钟。将反应溶液用5％的HCl水溶液处理，用乙醚萃取两次，用H2O、饱和NaHCO3水溶液、然后盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在70℃/0.01毫巴下浓缩。粗产物的收率：16.2g(99％)。
1H-NMR:0.84-0.92(m,6H)；0.93-1.02(4s,6H)；1.26(m,16H)；1.29(m,3H)；1.36(m,2H)；1.58(m,2H)；1.69(m,1H)；1.96(2b,1H)；2.22(m,1H)；2.50(m,3.5H)；2.70(m,1H)；2.90(m,0.5H)；3.30(m,1H)；5.43(m,1H)；5.53(m,1H).
13C-NMR:212.4/5(s)；131.8/9(d)；124.1/2(d)；62.9/63.0(d)；55.2/3(t)；41.7(t)；34.1(d)；33.0/2(s)；31.9(t)；31.6/8(d)；30.9(t)；29.8(q)；29.0-29.8(several t)；22.7(t)；21.6/8(q)；20.7(q)；19.9(q)；14.1(q).
b)式(I)产物中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚的量的测量
使用实施例1中描述的SPME GC/MS方法进行式(I)产物中具有少于6个碳原子的硫醇的量的测量。(I)的SPME取样在室温下进行。结果如表2所示。
还通过UPLC/MS对用不同十二烷硫醇批次获得的所有批次的(I)进行分析以评估其在式(I')化合物中的含量。该系统由与QExactive Plus质谱仪(Thermo)耦合的AcquityI-Class UPLC系统(Waters)组成。色谱柱为Acquity BEH C18(1.7μm，2.1×100mm)，用0.4ml/min的H2O/ACN 0.1％甲酸洗脱。梯度如下：0％的B，0.5分钟；10分钟内0～100％的B；100％的B，1分钟；平衡1分钟。MS在负ESI模式下操作，电压3500V，探针加热器(源)300℃，毛细管300℃，鞘气48，辅助气体11。全扫描ddMS2模式[150～2000Da]用于定性和分析。使用10、30和45V的步进NCE进行定量分析。PRM使用包含列表和1.0Da的隔离宽度(无偏移)。结果报告于表2中。
表2：3-(十二烷基硫代)-1-[2,6,6-三甲基-3-环己烯-1-基]-1-丁酮中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物和式(I')化合物的测量
即使用那些如下所示具有强烈异味的批次制备的式(I)化合物，在最终产物中也没有检测到1-丙硫醇、2-丙硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、1-丁硫醇的存在。这些结果证实，必须预先对起始材料十二烷硫醇进行小硫醇的分析。事实上，即使最终产品中未检测到这些化合物的痕迹也是有害的。
实施例3
式(I)化合物的感官评价
实施例2中获得的批次已由三名受过训练的小组成员通过在新打开的瓶子上方嗅闻气味来评估。要求小组成员按照1到10的等级对硫气味强度进行评分，1对应于无味，而10对应于非常强烈的气味。
结果报告于表3中。
表3：实施例2中制备的三批3-(十二烷基硫代)-1-[2,6,6-三甲基-3-环己烯-1-基]-1-丁酮的感官评价
只有用十二烷硫醇批次1以及批次3重馏分制备的式(I)化合物赋予了非常低的不期望的硫气味。

Claims (15)

1.一种测量式R-SH的硫醇中具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物的量的方法，其中R代表具有8至15个碳原子的直链或支链烷基，可选地包含不直接连接至硫原子的羧酸或C1-8羧酸酯官能团，该方法通过气相色谱-质谱法(GC-MS)结合固相微萃取(SPME)进行，其中SPME在样品冷却至-100℃至-50℃之间的温度的情况下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物是从由1-丙硫醇、2-丙硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、1-丁硫醇和四氢噻吩构成的群组中选出的。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中该GC/MS的MS是三重四极杆、四极杆飞行时间(Q-TOF)或四极杆轨道阱。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，获取GC-MS数据的方式为选择离子监测(SIM)或选择反应监测(SRM)。
5.一种制备式(I)化合物的方法，
其中，波浪线指示所述P与硫原子之间的键合位置；
P代表易于产生有气味的α,β-不饱和酮、醛或羧酸酯的基团，并由下式(II)表示：
其中，波浪线指示所述P与S之间的键合位置；
R1代表氢原子、C1至C6烷氧基或C1至C15直链、环状或支链的烷基、烯基或链二烯基，可选地取代有1至4个C1至C4烷基；并且
R2、R3和R4彼此独立地代表氢原子、芳环或C1至C15直链、环状或支链的烷基、烯基或链二烯基，可能取代有C1至C4烷基；或者R1至R4基团中的两个或三个键合在一起形成具有5至20个碳原子并且包括与所述R1、R2、R3或R4基团键合的碳原子的饱和或不饱和环，该环可能取代有C1至C8直链、支链或环状的烷基或烯基；
R代表具有8至15个碳原子的直链或支链的烷基，可选地包含不直接连接至硫原子的羧酸或C1-8羧酸酯官能团；
该方法包括使下式(III)化合物与式R-SH的硫醇反应的步骤：
其中R1、R2、R3和R4具有与如上定义相同的含义，
其中R具有与如上定义相同的含义，
其特征在于，该硫醇包含至多50μg/kg具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中该式R-SH的硫醇包含：
a)至多5μg/kg的1-丙硫醇
b)至多5μg/kg的2-丙硫醇
c)至多5μg/kg的2-甲基-1-丙硫醇
d)至多20μg/kg的2-甲基-2-丙硫醇
e)至多5μg/kg的1-丁硫醇；和
f)至多10μg/kg的四氢噻吩。
7.根据权利要求5至6中任一项所述的方法，其中该式R-SH的硫醇不含痕量的1-丙硫醇、2-丙硫醇、2-甲基-1-丙硫醇、2-甲基-2-丙硫醇、1-丁硫醇或四氢噻吩。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中该式R-SH的硫醇在与式(III)化合物反应之前通过蒸馏来纯化。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中R可以是具有10至14个碳原子的直链烷基。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的方法，其中该式R-SH的硫醇是1-十二烷硫醇。
11.根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中P是从由任何一种异构体形式的式(P-1)至(P-14)构成的群组中选出的基团：
其中，波浪线具有上述指出的含义，虚线代表单键或双键，Ra代表氢原子或甲基，Rb代表氢原子、羟基或甲氧基或C1-C4直链或支链的烷基，Rc代表氢原子或C1-C4直链或支链的烷基。
12.根据权利要求5至11中任一项所述的方法，其中P是(P-1)、(P-2)、(P-3)、(P-7)、(P-13)或(P-14)。
13.根据权利要求5至12中任一项所述的方法，其中式(I)化合物从由如下构成的群组中选出：3-(十二烷基硫代)-1-(2,6,6-三甲基环己-3-烯-1-基)丁-1-酮、2-(十二烷基硫代)-4-辛酮、3-(十二烷基硫代)-1-(2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基)丁-1-酮、4-(十二烷基硫代)-4-(2,6,6-三甲基环己-2-烯-1-基)丁-2-酮和4-(十二烷基硫代)-4-(2,6,6-三甲基环己-1-烯-1-基)丁-2-酮和4-(十二烷基硫代)-4-甲基戊-2-酮。
14.根据权利要求5至13中任一项所述的方法，其中式(III)化合物与式R-SH的硫醇之间的反应在碱的存在下进行。
15.一种物质组合物，其包含式(I)化合物、至多50μg/kg具有少于6个碳原子的硫醇或硫醚化合物、以及至多1ppm的任何式(I')化合物：
其中，波浪线指示所述P与硫原子之间的键合位置；P具有与权利要求5至14中所定义相同的含义，并且R'代表具有1至5个碳原子的烷基。
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