CN116887810A - 吡非尼酮的局部组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含吡非尼酮的局部组合物及其制备方法。本发明还涉及包含吡非尼酮的局部组合物在治疗由纤维化或炎症引起的真皮皮肤病症中的用途。

Description

吡非尼酮的局部组合物
技术领域
本发明涉及包含吡非尼酮的局部组合物及其制备方法。本发明还涉及所述包含吡非尼酮的局部组合物在治疗由纤维化或炎症引起(fibrous or inflammatory origin)的真皮皮肤病症中的用途。
背景技术
吡非尼酮在化学上被称为-甲基-1-苯基-2-1(H)-吡啶酮，是一种合成分子，分子量为185.23道尔顿。吡非尼酮是作为一种广谱抗纤维化药物生产和销售的。吡非尼酮通过降低TNF-α表达、降低PDGF表达和降低胶原表达而具有抗纤维化特性。
吡非尼酮的一个重要用途是通过减少由手术伤口、烧伤、意外事故、晒伤、妊娠、化学药剂、黄褐斑造成的斑点、疤痕形成、妊娠纹和皱纹引起的异常疤痕、瑕疵来改善皮肤外观，从而为患者提供治疗益处。吡非尼酮证明了一种药理学能力，可以防止或去除与受伤皮肤相关的纤维化中发现的过多疤痕组织。已发表和未发表的基础和临床研究表明，吡非尼酮可以安全地减缓或抑制纤维化病变的进行性扩大，去除先前存在的纤维化病变，并防止组织损伤后形成新的纤维化病变。
WO00/16775描述了吡非尼酮用于治疗和预防皮肤损伤，特别是纤维化损伤，例如纤维化损伤的组织、与感染性疣的接触、接触性皮炎、烧伤和疤痕的用途。
局部应用的药物在由炎症和纤维化引起的皮肤病症中具有特别的优势，因为它们可以以足够的浓度局部作用，而不会出现全身性施用所出现的不良反应。局部施用吡非尼酮用于治疗由炎症和纤维化引起的皮肤疾病将是特别有利的，因为全身性施用吡非尼酮会增加肝酶。众所周知，口服吡非尼酮会导致肝酶增加，且患者在口服吡非尼酮时需要监测肝脏情况。此外，恶心、腹泻、消化不良、呕吐、胃食管反流病和腹痛等胃肠道反应在口服吡非尼酮的患者中普遍存在。
本领域需要用于治疗由炎症和纤维化引起的皮肤病症的局部吡非尼酮组合物，其可以在受影响部位停留更长的时间并且易于制备。本发明提供吡非尼酮的局部组合物，用于治疗由炎症和纤维化引起的皮肤疾病。本发明还提供吡非尼酮的局部组合物，其包含至少一种增稠剂，该增稠剂包含丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物。本发明还提供吡非尼酮的局部组合物，其包含至少一种增稠剂，该增稠剂包含聚丙烯酸酯交联聚合物-6，其具有足够高且持续良好的粘度并且易于制备。
发明目的
本发明的一个目的是提供包含吡非尼酮的局部组合物及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供局部组合物，其包含吡非尼酮、至少一种增溶剂、至少一种包含丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物的增稠剂、以及水。在又一个方面，该组合物还包含防腐剂。在再一个方面，该组合物还包含表面活性剂。
本发明的再一个目的是提供局部组合物，其包含吡非尼酮、至少一种增溶剂、至少一种包含聚丙烯酸酯交联聚合物-6的增稠剂、以及水。在一个方面，该组合物还包含防腐剂。在另一个方面，该组合物还包含表面活性剂。
本发明的又一个目的是通过本文提供的局部组合物治疗由纤维化或炎症引起的真皮皮肤病症的方法。
发明内容
本发明涉及包含吡非尼酮的局部组合物及其制备方法。本发明还涉及包含吡非尼酮的局部组合物在治疗由纤维化或炎症引起的真皮皮肤病症中的用途。
在一个实施方案中，该局部组合物包含吡非尼酮和药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，该局部组合物包含吡非尼酮、至少一种增溶剂、至少一种包含丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物的增稠剂、以及水。在又一个实施方案中，该组合物还包含防腐剂。在再一个实施方案中，该组合物还包含表面活性剂。
在另一个实施方案中，该局部组合物包含吡非尼酮、至少一种增溶剂、至少一种包含聚丙烯酸酯交联聚合物-6的增稠剂、以及水。在又一个实施方案中，该组合物还包含防腐剂。在再一个实施方案中，该组合物还包含表面活性剂。
再一个实施方案是局部组合物，其包含约5％w/w至约15％w/w的吡非尼酮。在另一个实施方案中，该局部组合物包含约8％w/w的吡非尼酮。
在一个实施方案中，该局部组合物包含增溶剂，该增溶剂包含丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙基醚、癸二酸二乙酯、轻质矿物油、二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇、己二醇和苄醇。在又一个实施方案中，该增溶剂以约5％w/w至约40％w/w的量存在。
在一个实施方案中，该局部组合物包含增稠剂，该增稠剂包含量为约1％w/w至约10％w/w的丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物。在另一个实施方案中，该局部组合物包含增稠剂，该增稠剂包含量为约1％w/w至约4％w/w的丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物。
在另一个实施方案中，该局部组合物包含增稠剂，该增稠剂包含量为约1％w/w至约10％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6。在再一个实施方案中，该局部组合物包含增稠剂，该增稠剂包含量为约1％w/w至约3％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6。
在再一个实施方案中，该包含吡非尼酮的局部组合物为凝胶。
又一个实施方案是局部凝胶组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约4％w/w的丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、约30％w/w的二乙二醇单乙基醚、以及水。
一个实施方案是局部凝胶组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约4％w/w的丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、约30％w/w的二乙二醇单乙基醚、约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、以及水。
另一个实施方案是局部凝胶组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约3％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6、约30％w/w的二乙二醇单乙基醚、以及水。
另一个实施方案是局部凝胶组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约3％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6、约30％w/w的二乙二醇单乙基醚、约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、以及水。
一个实施方案是局部凝胶组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约3％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6、约40％w/w的二乙二醇单乙基醚、以及水。
另一个实施方案是局部凝胶组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约3％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6、约40％w/w的二乙二醇单乙基醚、约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、以及水。
在再一个实施方案中，本文提供的局部组合物不含中和剂。
在一个实施方案中，该局部组合物的pH可为约4至约9。
在再一个实施方案中，该局部组合物的pH可为约5至约7。
在另一个实施方案中，该局部组合物的粘度可为约0.5泊(poise)至约9泊。
在再一个实施方案中，本文提供的局部组合物具有较长的保质期，即，其在长期储存期间是稳定的。在25℃下储存3或6个月或1、2或3年后，该药物组合物或溶液所含的吡非尼酮可为大于其初始量的80％，例如大于约85％、大于约90％、大于约95％或大于约98％。
另一个实施方案是治疗因纤维化或炎症引起的真皮皮肤病症的方法。在一个实施方案中，该包含吡非尼酮的局部组合物至少每天施用一次。在又一个实施方案中，该包含吡非尼酮的局部组合物每天施用两次。在再一个实施方案中，该包含吡非尼酮的局部组合物每天施用三次。在实施方案中，该包含吡非尼酮的局部组合物在夜间施用。
鉴于本发明的以下详细描述和附图，本发明的其它目的、特征和优点对于本领域的普通技术人员将是显而易见的。
具体实施方式
本发明涉及包含吡非尼酮的局部组合物及其制备方法。本发明还涉及所述包含吡非尼酮的局部组合物在治疗由纤维化或炎症引起的真皮皮肤病症中的用途。
吡非尼酮是一种用于修复纤维化病变组织和预防纤维化病变的药物。吡非尼酮被化学上鉴定为5-甲基-1-苯基-2-1(H)-吡啶酮，具有以下化学结构：
本发明的局部组合物包含量为约5％w/w至约15％w/w的吡非尼酮。优选地，该局部组合物包含约8％w/w的吡非尼酮。
该包含吡非尼酮的局部组合物还可包含药学上可接受的赋形剂。
药学上可接受的赋形剂包括但不限于增溶剂、增稠剂、防腐剂和表面活性剂。
增溶剂对于增溶吡非尼酮并在整个保质期内保持吡非尼酮的溶解形式是特别重要的。增溶剂包括但不限于丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙基醚、癸二酸二乙酯、轻质矿物油、二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇、己二醇和苄醇。增溶剂可以以约5％w/w至约40％w/w的量存在。
增稠剂以足够的量赋予局部组合物粘度，以提高局部组合物应用于皮肤表面时的停留时间。本发明的局部组合物包含丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物作为增稠剂。或者，本发明的局部组合物可包含聚丙烯酸酯交联聚合物-6作为增稠剂。已经观察到，使用丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物或聚丙烯酸酯交联聚合物-6作为增稠剂的局部凝胶组合物比本领域已知的其它增稠剂具有足够高且一致的粘度。此外，用丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物或聚丙烯酸酯交联聚合物-6作为增稠剂制备的局部凝胶组合物消除了在局部凝胶组合物中添加中和剂的过程。因此，添加丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物或聚丙烯酸酯交联聚合物-6作为增稠剂得到了更好的组合物，消除了对额外赋形剂的需要，此外还提供了更容易且更快的制备方法。丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物可以“Sepineo”的商品名获得。聚丙烯酸酯交联聚合物-6可以“Sepineo P.H.D 100”的商品名获得。在一个实施方案中，该局部组合物包含增稠剂，该增稠剂包含量为约1％w/w至约10％w/w的丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物。在另一个实施方案中，该局部组合物包含增稠剂，该增稠剂包含量为约1％w/w至约4％w/w的丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物。在另一个实施方案中，该局部组合物包含增稠剂，该增稠剂包含量为约1％w/w至约10％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6。在再一个实施方案中，该局部组合物包含增稠剂，该增稠剂包含量为约1％w/w至约3％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6。
防腐剂可包括但不限于对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯；季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、溴棕三甲胺(cetrimide)、地喹氯铵和西吡氯铵；醇类试剂，例如氯丁醇；抗菌酯，例如对羟基苯甲酸的酯。
表面活性剂可包括但不限于聚山梨酯，例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或聚山梨酯80；C-22脂肪酸的甘油单酯，例如单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单山萮酸甘油酯；C-22脂肪酸的二甘油酯，例如二月桂酸甘油酯；C-22脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯，例如辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯、或蓖麻醇酸甘油单酯和甘油二酯；C-22脂肪酸的丙二醇酯，例如单辛酸丙二醇酯或单月桂酸丙二醇酯；二亚烷基二醇单烷基醚(dialkylene glycol monoalkyl ethers)，例如二乙二醇单乙基醚；聚甘油C-22脂肪酸酯，例如聚甘油-3-二异硬脂酸酯；甘油三酯/植物油的聚乙二醇酯，其含有4-8摩尔环氧乙烷基团/摩尔甘油酯，例如PEG-6玉米油、PEG-6扁桃仁油、PEG-6杏仁油、PEG-6橄榄油、PEG-6花生油、PEG-6棕榈仁油或氢化棕榈仁油、PEG-6三油酸甘油酯或PEG-8玉米油；植物油的聚乙二醇酯，其含有至少20摩尔环氧乙烷基团/摩尔甘油酯，这种酯选自聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如PEG 20、30、35、38、40、50或60蓖麻油或PEG 20、25、30、40、45、50、60或80氢化蓖麻油、PEG 20或60玉米甘油酯、PEG 20或60杏仁甘油酯或PEG 40棕榈仁油；月桂酸硫酸钠；蔗糖酯，例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖椰油酸酯(sucrose cocoate)或蔗糖单月桂酸酯；以及聚甘油酯。
本发明的局部组合物可不含中和剂，包括但不限于三乙醇胺(TEA)、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾。本发明的局部组合物的pH可为约4至约9，优选约5至约7。本发明的局部组合物的粘度可为约0.5泊至约9泊。
一个实施方案是局部组合物，其包含吡非尼酮、至少一种增溶剂、至少一种包含丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物的增稠剂、以及水。在一个实施方案中，该组合物还包含防腐剂。在又一个实施方案中，该组合物还包含表面活性剂。在再一个实施方案中，该局部组合物为凝胶。
另一个实施方案是局部组合物，其包含约5％w/w至约15％w/w的吡非尼酮、约5％w/w至约40％w/w的增溶剂、约1％w/w至约10％w/w的丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物作为增稠剂、以及水。本文提供的局部组合物可任选地含有防腐剂。在一个实施方案中，该局部组合物为凝胶。
另一个实施方案是局部凝胶组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约4％w/w的丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物、约30％w/w的二乙二醇单乙基醚、以及水。本文提供的局部凝胶组合物可任选地包含约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯作为防腐剂。
一个实施方案是局部组合物，其包含吡非尼酮、至少一种增溶剂、至少一种包含聚丙烯酸酯交联聚合物-6的增稠剂、以及水。在一个实施方案中，该组合物还包含防腐剂。在又一个实施方案中，该组合物还包含表面活性剂。在再一个实施方案中，该局部组合物为凝胶。
另一个实施方案是局部组合物，其包含约5％w/w至约15％w/w的吡非尼酮、约5％w/w至约40％w/w的增溶剂、约1％w/w至约10％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6作为增稠剂、以及水。本文提供的局部组合物可任选地含有防腐剂。在一个实施方案中，该局部组合物为凝胶。
另一个实施方案是局部凝胶组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约3％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6、约30％w/w的二乙二醇单乙基醚、以及水。本文提供的局部凝胶组合物可任选地包含约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯作为防腐剂。
一个实施方案是局部凝胶组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约3％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6、约40％w/w的二乙二醇单乙基醚、以及水。
另一个实施方案是局部凝胶组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约3％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6、约40％w/w的二乙二醇单乙基醚、约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、以及水。
本文提供的局部组合物具有较长的保质期，即，其在长期储存期间是稳定的。在25℃下储存3或6个月或1、2或3年后，该药物组合物或溶液所含的吡非尼酮可为大于其初始量的80％，例如大于约85％、大于约90％、大于约95％或大于约98％。
本发明的局部组合物可以按照以下方法制备：
(i)在纯净水中制备增稠剂(丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物或聚丙烯酸酯交联聚合物-6)的浆料。
(ii)将防腐剂溶解在该增溶剂中
(iii)向步骤(ii)中加入吡非尼酮并搅拌，以使吡非尼酮完全溶解
(iv)将步骤(iii)的溶液添加到步骤(i)中
(v)在均质器中混合步骤(iv)的批料(bulk)，以形成统一均匀的凝胶。
本发明还涉及包含吡非尼酮的局部组合物在治疗由纤维化或炎症引起的真皮皮肤病症中的用途。
“由纤维化或炎症引起的真皮皮肤病症”是指通过减少由手术伤口、烧伤、意外事故、日晒、怀孕、化学药剂、黄褐斑造成的斑点、疤痕形成、妊娠纹和皱纹引起的异常疤痕、瑕疵来改善皮肤外观。
在一个实施方案中，该包含吡非尼酮的局部组合物至少每天施用一次。在又一个实施方案中，该包含吡非尼酮的局部组合物每天施用两次。在再一个实施方案中，该包含吡非尼酮的局部组合物每天施用三次。在实施方案中，该包含吡非尼酮的局部组合物在夜间施用。
现在将参照以下非限制性实施例来解释本发明。
实施例1：
制备方法：
步骤1：丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物(Sepineo P)浆料的制备
在室温搅拌下，将Sepineo P加入纯净水中，搅拌30分钟，以形成无结块的浆料。
步骤2：药物相(吡非尼酮)的制备：
在50±5℃下加热二乙二醇单乙基醚。
在搅拌下加入并溶解对羟基苯甲酸甲酯，以形成澄清溶液。
在搅拌下加入并溶解吡非尼酮，以得到药物相的澄清溶液。
步骤3：加入药物相：
在均质条件下将步骤2的药物相加入步骤1的Sepineo P 600浆料中。在完全加入药物相后，将批料均质30分钟。
步骤4：混合：
在完全均质后，将批料混合30分钟
实施例2：
制备方法：
步骤1：聚丙烯酸酯交联聚合物-6(Sepineo P.H.D)浆料的制备
在室温搅拌下，将Sepineo P.H.D加入纯净水中，搅拌30分钟，以形成无结块的浆料。
步骤2：药物相(吡非尼酮)的制备：
在50±5℃下加热二乙二醇单乙基醚。
在搅拌下加入并溶解对羟基苯甲酸甲酯，以形成澄清溶液。
在搅拌下加入并溶解吡非尼酮，以得到药物相的澄清溶液。
步骤3：加入药物相：
在均质条件下将步骤2的药物相加入步骤1的Sepineo P.H.D 100浆料中。在完全加入药物相后，将批料均质30分钟。
步骤4：混合：
在完全均质后，将批料混合30分钟
实施例3：
将以丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物或聚丙烯酸酯交联聚合物-6作为增稠剂的局部凝胶组合物与使用黄原胶作为增稠剂制备的局部凝胶组合物进行了比较。
使用Anton Paar MCR-302流变仪评估了三种局部凝胶组合物的流变学特性。
A.剪切稀化(Shear thinning)特性
对三种局部凝胶组合物的剪切稀化特性进行了评估，观察结果如下：
观察到，与使用黄原胶作为增稠剂的局部凝胶组合物相比，使用丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和聚丙烯酸酯交联聚合物-6的局部凝胶组合物在剪切速率范围内表现出最高的粘度。还观察到，与使用黄原胶作为增稠剂的局部凝胶组合物相比，使用丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和聚丙烯酸酯交联聚合物-6的局部凝胶组合物能够在高剪切速率下保持更高的粘度。此外，与具有丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和聚丙烯酸酯交联聚合物-6的局部凝胶组合物相比，具有黄原胶的局部凝胶组合物观察到更大程度的高剪切粘度下降。
B.屈服应力值和线性粘弹性范围的测量
对局部凝胶组合物的流变学进行了评估，并测量了屈服应力值和线性粘弹性范围。评估结果如下表所示。
上表表明，以丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物(Sepineo P600)和聚丙烯酸酯交联聚合物-6(Sepineo PHD)作为增稠剂的局部凝胶组合物具有更好的结构强度和弹性。由于在数据中观察到噪声，因此使用黄原胶的局部凝胶组合物似乎在结构上不稳定。
实施例4
制备方法：
步骤1：聚丙烯酸酯交联聚合物-6(Sepineo P.H.D)浆料的制备
在室温搅拌下，将Sepineo P.H.D加入纯净水中，搅拌30分钟，以形成无结块的浆料。
步骤2：药物相(吡非尼酮)的制备：
在50±5℃下加热二乙二醇单乙基醚。
在搅拌下加入并溶解对羟基苯甲酸甲酯，以形成澄清溶液。
在搅拌下加入并溶解吡非尼酮，以得到药物相的澄清溶液。
步骤3：加入药物相：
在均质下将步骤2的药物相加入步骤1的浆料中。在完全加入药物相后，将批料均质30分钟。
步骤4：混合：
在完全均质后，将批料混合30分钟
平行三份制备上述组合物，并分析其物理稳定性(外观)和化学稳定性(吡非尼酮测定和防腐剂-对羟基苯甲酸甲酯测定)。下表描述了在不同条件和时间段下评估的稳定性数据。
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尽管本文中已经参考特定实施方案描述了本发明，但是应当理解，这些实施方案仅仅是对本发明原理和应用的说明。因此，应当理解，在不偏离所描述的本发明之精神和范围的情况下，可以对说明性实施方案进行许多修改，并且可以设计其它设置。

Claims (21)

1.局部组合物，其包含吡非尼酮、至少一种包含聚丙烯酸酯交联聚合物-6的增稠剂、至少一种增溶剂、任选存在的防腐剂以及水。
2.局部组合物，其包含吡非尼酮、至少一种包含丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物的增稠剂、至少一种增溶剂、任选存在的防腐剂以及水。
3.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述组合物为凝胶。
4.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述吡非尼酮以约5％w/w至约15％w/w的浓度存在。
5.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述吡非尼酮以约8％w/w的浓度存在。
6.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述增稠剂以约1％w/w至约10％w/w的浓度存在。
7.根据权利要求1所述的局部组合物，其中所述增稠剂以约1％w/w至约3％w/w的浓度存在。
8.根据权利要求2所述的局部组合物，其中所述增稠剂以约1％w/w至约4％w/w的浓度存在。
9.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、溴棕三甲胺、地喹氯铵、西吡氯铵、氯丁醇；以及对羟基苯甲酸的酯。
10.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述增溶剂选自丙二醇、乙醇、二乙二醇单乙基醚、癸二酸二乙酯、轻质矿物油、二甲基异山梨醇、肉豆蔻酸异丙酯、聚乙二醇、己二醇和苄醇。
11.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述增溶剂以约5％w/w至约40％w/w的浓度存在。
12.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述增溶剂以约40％w/w的浓度存在。
13.局部组合物，其包含约8％w/w的吡非尼酮、约3％w/w的聚丙烯酸酯交联聚合物-6、约40％w/w的二乙二醇单乙基醚、约0.2％w/w的对羟基苯甲酸甲酯、以及水。
14.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述组合物不含中和剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述组合物的pH为约4至约9。
16.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其中所述组合物的粘度为约0.5泊至约9泊。
17.根据前述权利要求中任一项所述的局部组合物，其用于治疗由纤维化或炎症引起的真皮皮肤病症。
18.根据权利要求17所述的局部组合物，其中所述组合物每天至少施用一次。
19.根据权利要求17所述的局部组合物，其中所述组合物每天施用两次。
20.根据权利要求17所述的局部组合物，其中所述组合物每天施用三次。
21.根据权利要求17所述的局部组合物，其中所述组合物在夜间施用。
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