CN116813525A - 一种多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，以2‑氧化吲哚类化合物为原料，与乙酰氯先经微波辐射，然后在回流条件下进行反应得到多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物，具有收率高，相较于已公开的合成方法，反应温度更低，反应时间更短，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法。
背景技术
基于3个乙酰基取代的氧化吲哚类化合物是一类重要的医药中间体，在医药化学领域应用十分广泛，如用于制备钠通道阻滞剂而用于治疗包括心血管疾病和糖尿病等各种疾病。
目前，对于此类化合物的合成方法比较单一，如专利WO2011056985A2公开的以下合成路线：
上述路线以化合物102为原料，与醋酸酐在90℃下加热6h，冷却，加入碳酸氢钠并搅拌直至没有气泡，然后经萃取、洗涤、干燥、真空浓缩得到化合物601（收率为47%）和化合物602（收率为28%）。然而该路线收率极低，仅28%，而且存在大量副产物，同时温度高，反应时间长，显然不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种更加适合工业化生产的多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的结构式为：
；
所述合成方法包括使式（I）所示化合物与乙酰氯经微波辐射，然后在回流条件下进行反应生成所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物，其中，
式（I）所示化合物的结构式为：；
其中，所述R为卤素。
根据本发明的一些实施方面，所述R为F、Cl、Br或I。进一步地，所述R为F、Cl或Br。
根据本发明的一些实施方面，所述式（I）中，所述R位于苯环上的与NH基团的间位、邻位或对位。
进一步地，所述式（I）中，所述R位于苯环上的与NH基团的间位或对位。
根据本发明的一些实施方面，所述微波辐射的功率采用30~50W，时间为5~15分钟。
进一步地，所述微波辐射在45~60℃下进行。
根据本发明的一些实施方面，所述回流温度为45~60℃，所述回流时间为1~3h。
根据本发明的一些实施方面，所述乙酰氯与式（I）所示化合物的摩尔比为大于5。
进一步地，所述乙酰氯与式（I）所示化合物的摩尔比为10~25：1。
根据本发明的一些实施方面，所述合成方法还包括所述反应结束后，将反应液与冰水混合，固体析出，过滤，干燥得到所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物。
本发明采取的第二种技术方案为：一种式（II）所示化合物的制备方法，
，
包括以下步骤：
S1、采用如上述所述的合成方法合成得到所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物，其中，所述R位于苯环上的与NH基团的对位；
S2、由所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物制备式（II）所示化合物；
步骤S2中，使所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物与（4-氟苯基）硼酸在催化剂和碱性物质的存在下进行反应制得所述式（II）所示化合物。
本发明中，将所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物通过Suzuki反应即可得到式（II）所示化合物，产率高。
进一步地，所述催化剂为四（三苯基膦）钯；所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种的组合。
进一步地，所述碱性物质以水溶液的形式加入，所述水溶液的浓度为1~3N。
进一步地，步骤S2中，所述反应在110~130℃下进行，时间为10~14h；所述反应还在溶剂及惰性气体存在下进行，所述溶剂为甲苯、苯等，所述惰性气体为氮气、氩气等。
进一步地，所述式(II)所示化合物的制备方法还包括步骤S2反应结束后，将反应液冷却至15~35℃，过滤，萃取，旋干，柱层析得到所述式（II）所示化合物。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明的合成方法以2-氧化吲哚类化合物为原料，与乙酰氯先经微波辐射，然后在回流条件下进行反应得到多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物，具有收率高，相较于已公开的合成方法，反应温度更低，反应时间更短，更适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1的1,1',1''-(6-氟-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）的核磁谱图。
图2为实施例2的1,1',1''-(6-氯-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）的核磁谱图。
图3为实施例3的1,1',1''-(6-溴-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）的核磁谱图。
图4为实施例4的1,1',1''-(5-氟-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）的核磁谱图。
图5为实施例5的1,1',1''-(5-溴-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮)的核磁谱图。
图6为应用实例的1,1',1''-(5-(4-氟苯基)-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮)的核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案，以便本领域技术人员更好理解和实施本发明的技术方案，但并不因此将本发明限制在所述的实例范围之中。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)。NMR测定是用ACF-400BRUKER型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)或重水(D2O)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1
本实施例提供的1,1',1''-(6-氟-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）的合成
在25mL的三口烧瓶中加入6-氟-2-氧化吲哚（1g，6.62mmol）溶于10mL乙酰氯，50℃微波辐射（35W）10分钟后，再回流反应1.5h。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，有固体析出，然后过滤，烘干，得到该产品1,1',1''-(6-氟-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）1.57g，产率85.5%。
本例的产品的核磁谱图如图1所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H),2.70 (d, 6H), 2.42 (s, 3H)。
实施例2
本实施例提供的1,1',1''-(6-氯-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）的合成
本例中，具体制备方法基本同实施例1，不同之处在于：以6.62mmol代替6-氟-2-氧化吲哚。
具体是在25mL的三口烧瓶中加入6-氯-2-氧化吲哚（6.62mmol）溶于15mL乙酰氯，55℃微波辐射（35W）15分钟后，再回流反应2h。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，有固体析出，然后过滤，烘干，得到该产品，产率：84.9%。
本例的产品的核磁谱图如图2所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H),2.73 (d, 6H) ,2.45(s, 3H)。
实施例3
本实施例提供的1,1',1''-(6-溴-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）的合成
本例中，具体制备方法基本同实施例1，不同之处在于：以6.62mmol代替6-氟-2-氧化吲哚。
具体是在25mL的三口烧瓶中加入6-溴-2-氧化吲哚（6.62mmol）溶于10mL乙酰氯，50℃微波辐射（40W）10分钟后，再回流反应1.5h。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，有固体析出，然后过滤，烘干，得到该产品，产率：84.0%。
本例的产品的核磁谱图如图3所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 2.68 (d, 6H) ,2.44(s, 3H)。
实施例4
本实施例提供的1,1',1''-(5-氟-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）的合成
本例中，具体制备方法基本同实施例1，不同之处在于：以6.62mmol代替6-氟-2-氧化吲哚，最后制得的产品的产率：85.1%。
本例的产品的核磁谱图如图4所示。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.44 (dd, 1H), 7.17 (td, 1H), 7.09 (dd, 1H),2.77 (d, 6H) ,2.44(s, 3H)。
实施例5
本实施例提供1,1',1''-(5-溴-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基) 三(乙烷-1-酮)的合成
在25mL的三口烧瓶中加入5-溴-2-氧化吲哚6.62mmol溶于10mL乙酰氯，50℃微波辐射（35W）10分钟后，再回流反应1.5h。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，有固体析出，然后过滤，烘干，得到该产品，产率85.2%。
本例的产品的核磁谱图如图5所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.33 (td,1H), 2.68 (d, 6H) ,2.44(s, 3H)。
对比例1
本对比例提供的1,1',1''-(6-氟-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）的合成方法，与实施例1基本相同，不同之处在于：采用醋酸酐代替乙酰氯，反应条件为在25mL的三口烧瓶中加入6-氟-2-氧化吲哚（1g，6.62mmol）溶于10mL醋酸酐，140℃微波辐射（35W）10分钟后，再回流反应1.5h。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，有固体析出，然后过滤，烘干，得到该产品，产物收率为51%。
对比例2
本对比例提供的1,1',1''-(6-氟-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮）的合成方法，与实施例1基本相同，不同之处在于：采用冰醋酸，反应条件为在25mL的三口烧瓶中加入6-氟-2-氧化吲哚（1g，6.62mmol）溶于10mL冰醋酸，120℃微波辐射（35W）10分钟后，再回流反应1.5h。反应结束后，将反应液缓慢倒入冰水中，有固体析出，然后过滤，烘干，得到该产品，产物收率为60.9%。
应用实例
以实施例5的1,1',1''-(5-溴-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基) 三(乙烷-1-酮)为原料合成1,1',1''-(5-(4-氟苯基)-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮)，具体为：
在50mL的三口烧瓶中分别加入1,1',1''-(5-溴-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基) 三(乙烷-1-酮)（1g，2.96mmol）、2N碳酸钾溶液6mL、甲苯20 mL，抽真空，通入氮气，以此做三次，最后加入（4-氟苯基）硼酸（0.45g,3.1mmol），再通一次氮气，加入四（三苯基膦）钯（0.03g,2.96mmol%），升温至120℃，反应12h。反应结束后，冷却至室温，过滤，乙酸乙酯萃取，旋干滤液，再用柱层析纯化得到1,1',1''-(5-(4-氟苯基)-2-氧代吲哚啉-1,3,3-三基)三(乙烷-1-酮)（0.92g，收率88%）。
本例的产品的核磁谱图如图6所示。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.44-7.59 (m,3H), 7.15 (t, 2H), 2.74 (d, 6H), 2.42 (s, 3H)。
注：图1~图6中，峰值7.26附近的是核磁溶剂氘代氯仿的氘的化学位移，峰值1.58附近的是核磁溶剂自带水的氢的化学位移。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
Claims (11)
1.一种多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的结构式为：
；
其特征在于：所述合成方法包括使式（I）所示化合物与乙酰氯经微波辐射，然后在回流条件下进行反应生成所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物，其中，
式（I）所示化合物的结构式为：；
其中，所述R为卤素。
2.根据权利要求1所述的多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述R为F、Cl或Br。
3.根据权利要求1所述的多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述式（I）中，所述R位于苯环上的与NH基团的间位、邻位或对位。
4.根据权利要求3所述的多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述式（I）中，所述R位于苯环上的与NH基团的间位或对位。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述微波辐射的功率采用30~50W，时间为5~15分钟。
6.根据权利要求5所述的多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述微波辐射在45~60℃下进行。
7.根据权利要求1~4中任一项所述的多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述回流温度为45~60℃，所述回流时间为1~3h。
8.根据权利要求1~4中任一项所述的多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述乙酰氯与式（I）所示化合物的摩尔比为大于5。
9.根据权利要求8所述的多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述乙酰氯与式（I）所示化合物的摩尔比为10~25：1。
10.根据权利要求1~4中任一项所述的多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物的合成方法，其特征在于：所述合成方法还包括所述反应结束后，将反应液与冰水混合，固体析出，过滤，干燥得到所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物。
11.一种式（II）所示化合物的制备方法，
，
其特征在于，包括以下步骤：
S1、采用如权利要求1~10中任一项所述的合成方法合成得到所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物，其中，所述R位于苯环上的与NH基团的对位；
S2、由所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物制备式（II）所示化合物；
步骤S2中，使所述多乙酰基取代的氧化吲哚类化合物与（4-氟苯基）硼酸在催化剂和碱性物质的存在下进行反应制得所述式（II）所示化合物。
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Non-Patent Citations (2)
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| GINZBURG, BEN ZION: "Evidence for a protein gel structure cross-linked by metal cations in the intercellular cement of plant tissue", 《JOURNAL OF EXPERIMENTAL BOTANY》, vol. 12, pages 85 - 107 * |
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