CN116808340A - 一种血液净化设备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种血液净化设备，其中，所述血液净化设备中的血液净化材料作为吸附剂，用于血液净化；所述血液净化材料为硅氧化合物气凝胶。本发明所涉及的硅氧化合物气凝胶材料作为血液净化的主体吸附材料，可实现对血液中多种具有不同分子量分布的外源性有害物质及内源性代谢物质的清除，其中包括对分子量500以下的多余小分子的有效清除和分子量在500以上的中大分子的有效及选择性清除。
Description
本申请是分案申请，原案申请的申请号为2019106737141，申请日为2019年07月24日，发明名称为“硅氧化合物气凝胶在血液净化中的应用”。
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一类新型的血液净化材料——硅氧化合物气凝胶，以其作为主体吸附剂用于实现对血液中各类有毒物质的净化。
背景技术
血液净化是通过血液透析、血液滤过、血液灌流和血浆置换等技术，将血液中积聚的毒素或多余成分除去的治疗方式，其主要工作原理是利用吸附剂的多孔吸附性能对患者血液中有毒药物及代谢产物进行吸附清除，从而达到对血液净化的作用。血液净化吸附剂一般是具有特殊尺寸微纳结构的多孔材料，该类材料不仅需要具有较大的孔隙率和比表面积，还需兼具良好的生物及血液相容性。目前市场上主流的血液净化吸附材料有多孔聚苯乙烯-二乙烯苯树脂和活性炭两大类。这两类吸附材料由于其吸附选择性(尤其是对中大分子的吸附效率较低)以及生物相容性不足，在临床使用过程中会导致一些并发症的出现，例如发热、胸闷、呼吸困难、白细胞或血小板一过性下降等，从而对血液净化器的安全使用产生潜在的威胁。
发明内容
气凝胶是一类新型的微纳多孔材料(比表面积可高至1000m3/g以上)，具有低密度，低热导率，高比表面积，高孔隙率等特点，主要应用于保温，绝热，隔音等技术领域。目前，并未有气凝胶材料应用于血液净化领域的报道。本申请的发明人首次开发以硅氧化合物为主体的气凝胶并将其作为血液净化的主体吸附剂，不仅可以高效吸附血液中各类内源性和外源性的有害分子，硅氧化合物较好的生物及血液相容性也可为该类材料在使用过程中的生物安全性提供保证。
为了解决目前血液净化技术在临床使用过程中存在的吸附效率不够高，生物相容性不够好等问题，本发明使用硅氧化合物气凝胶为血液净化的吸附主体材料，细胞及血液相容性实验证明，所述硅氧化合物气凝胶具有良好的生物及血液相容性，在此基础上，所述硅氧化合物气凝胶能够实现对血液中各类内源和外源性有害物质的安全高效吸附。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
硅氧化合物气凝胶在血液净化中的应用。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶作为吸附剂用于血液净化。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶的构筑单元为多元硅基氧化物复合体系，示例性地，所述硅氧化合物气凝胶例如为：二氧化硅，有机无机复合二氧化硅，(聚)倍半硅氧烷，取代(聚)倍半硅氧烷，有机无机杂化等(聚)倍半硅氧烷等。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶的特异性吸附性能可通过对硅氧化合物气凝胶的修饰实现，例如，肝素化修饰可调节气凝胶的抗凝血性能；不同比例亲疏水基团的修饰可调节气凝胶的亲疏水性质。
根据本发明，用于血液净化的硅氧化合物气凝胶可以通过溶胶-凝胶法制备得到。具体的，以溶胶-凝胶法经修饰、老化、干燥后得到的硅氧化合物气凝胶和/或含该类硅氧化合物气凝胶的掺杂体系。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶可单独作为吸附剂使用，也可以通过物理或化学的方式掺杂或负载于载体基质中形成含硅氧化合物气凝胶的掺杂体系后作为吸附剂使用。
其中，所述含硅氧化合物气凝胶的掺杂体系可以是掺杂或负载在载体基质上的硅氧化合物气凝胶；所述载体基质例如可以为有机无机多孔树脂及凝胶材料，如纤维素，琼脂糖凝胶，玻璃珠，磁珠，聚苯乙烯，聚丙烯酸树脂等。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶的来源没有特别的限定，例如可以为本领域已知的方法制备得到的，例如参考中国发明专利201710186516.3所述的一种聚倍半硅氧烷气凝胶及其制备方法所制得或者通过正硅酸酯经水解，凝胶化、修饰、老化，干燥等步骤得到的二氧化硅气凝胶。
示例性地，所述硅氧化合物气凝胶是以有机硅氧烷(硅酯)或者硅酸钠为主要前驱体成份，经溶胶-凝胶法及干燥去除凝胶中的液体获得，在制备过程中为改善气凝胶的力学性能、亲疏水性能、空隙调节、吸附排阻等性能，可相应的在溶胶-凝胶、老化、液体置换等过程中添加酸、碱、有机物、无机物、金属氧化物、高分子单体、聚合物等一种或多种添加剂，以及调整它们的比例。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶的孔隙直径为3-200nm，优选为20-70nm，比表面积为400-1500m2/g，优选为500-1000m2/g；孔隙率为大于80％。所述硅氧化合物可以是多种不同孔径硅氧化合物的混合。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶的外观形貌没有特别的限定，例如可以为方形、球形及其他无定型的粉体或块体，优选地，所述硅氧化合物气凝胶的外观为直径>100微米的球形。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶的浸提液培养细胞24小时后，细胞存活率在95％以上。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶与细胞直接接触，培养细胞24小时后，细胞存活率在95％以上。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶，经肝素预洗后，对纤维蛋白原的吸附量低于0.4μg/cm2，对凝血酶的吸附量大于0.4μg/cm2。
根据本发明，将与所述硅氧化合物气凝胶接触的血液，经尼龙滤网过滤后重新注射回模式动物(雌性非孕期)，例如大鼠(3mL/250g)，家兔(30mL/3kg)及狗(100mL/10kg)体内，72小时内所测试动物均未出现明显过敏反应，酶联免疫法测得模式动物血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎症因子分别低于100pg/mL和50pg/mL，说明所述硅氧化合物气凝胶具有优异的血液及生物相容性。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶对血液中的戊巴比妥钠，尿酸，肌酐，尿素等分子量≤500的小分子具有较好的吸附能力。
示例性地，1.0g硅氧化合物气凝胶对25mL浓度≥50mg/L的戊巴比妥钠的吸附率大于70％；1.0g硅氧化合物气凝胶对25mL肌酐浓度≥25mg/L的肌酐的吸附率大于50％。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶对血液中的胆红素，维生素B12等分子量在500-5000间的中分子具有较好的吸附能力。
示例性地，1.0g硅氧化合物气凝胶对25mL浓度≥15mg/L的维生素B12的吸附率大于80％。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶对血液中的甲状旁腺素，β2微球蛋白等分子量≥5000的大分子具有较好的吸附能力。
示例性地，1.0g硅氧化合物气凝胶对25mL浓度≥3.0μg/L的β2微球蛋白的吸附率不低于30％。
本发明还提供一种血液净化的方法，其中，所述方法包括将待净化的血液与硅氧化合物气凝胶接触。
本发明还提供硅氧化合物气凝胶在制备血液净化设备中的应用。
根据本发明，所述血液净化设备例如为血液灌流器。
根据本发明，所述硅氧化合物气凝胶作为血液灌流器中的吸附剂的应用。
本发明还提供一种血液净化设备，其中，所述血液净化设备中包括吸附剂，所述吸附剂为本发明所述硅氧化合物气凝胶。
根据本发明，所述血液净化设备中使用的吸附剂可以为一种或多种硅氧化合物气凝胶的混合，以及含硅氧化合物气凝胶的掺杂体系。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种包括硅氧化合物气凝胶的血液净化设备，其中，所述硅氧化合物气凝胶作为吸附剂，用于血液净化。本发明所涉及的硅氧化合物气凝胶材料作为血液净化的主体吸附材料，可实现对血液中多种具有不同分子量分布的外源性有害物质及内源性代谢物质的清除，其中包括对分子量500以下的多余小分子的有效清除和分子量在500以上的中大分子的有效及选择性清除。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的(聚)倍半硅氧烷气凝胶的制备方法参考：RSC Adance,2017,7(52):32861-32865)。
下述实施例中所使用的全氟辛基(聚)倍半硅氧烷气凝胶的制备方法参考：RSCAdance,2017,7(52):32861-32865。
下述实施例中所使用的二氧化硅气凝胶是通过正硅酸乙酯水解，凝胶化及常温干燥制备得到的。
实施例1
将8.0mg戊巴比妥钠，4.0mg肌酐分散于100mL的水中，配置戊巴比妥钠浓度为80mg/L，肌酐浓度为40mg/L的水溶液，随后将4.0g二氧化硅气凝胶分散于其中，并分成4份置于37℃恒温摇床中30min，1h，1.5h和2h后，过滤滤除固体，使用分光光度法测试液体中戊巴比妥钠和肌酐的浓度，结果显示4组滤液中戊巴比妥钠和肌酐的浓度均分别小于8.0mg/L和6.0mg/L，即对戊巴比妥钠吸附率不低于90％，对肌酐的吸附效率不低于85％。
实施例2
将8.0mg戊巴比妥钠，4.0mg肌酐分散于100mL的水中，配置戊巴比妥钠浓度为80mg/L，肌酐浓度为40mg/L的水溶液，随后将4.0g的(聚)倍半硅氧烷气凝胶分散于其中，并分成4份置于37℃恒温摇床中30min，1h，1.5h和2h后，过滤滤除固体，使用分光光度法测试液体中戊巴比妥钠和肌酐的浓度，结果显示4组滤液中戊巴比妥钠和肌酐的浓度均分别小于8.0mg/L和6.0mg/L，即对戊巴比妥钠吸附率不低于90％，对肌酐的吸附效率不低于85％。
实施例3
将2.5mg维生素B12分散于100mL的水中，配置成浓度为25mg/L的维生素B12水溶液，随后将4.0g的全氟辛烷(聚)倍半硅氧烷气凝胶分散于其中，并分成4份置于37℃恒温摇床中30min，1h，1.5h和2h后，过滤滤除固体，使用分光光度法测试液体中维生素B12的浓度，结果显示4组滤液中维生素B12的浓度均小于1mg/L，即对维生素B12的吸附效率不低于95％。
实施例4
称取大肠杆菌表达的重组人β2微球蛋白1.0mg分散于25ml Tris-HCl缓冲体系(pH＝7.0)中，随后将1.0g的全氟辛烷(聚)倍半硅氧烷气凝胶分散于其中，并置于37℃恒温摇床中2h。使用罗氏β2微球蛋白试剂盒对液体中β2微球蛋白的浓度进行测试，结果显示液体中β2微球蛋白的浓度小于15mg/L，即对β2微球蛋白的吸附效率不低于62.5％。
实施例5
将0.2g二氧化硅气凝胶，0.2g(聚)倍半硅氧烷气凝胶和0.2g全氟辛基(聚)倍半硅氧烷气凝胶分别浸泡于10mL Tris-HCl缓冲溶液中24小时，过滤取液体得到气凝胶浸提液S1,S2和S3，使用以上三种浸提液培养小鼠成纤维细胞24小时后，MTT法测得使用以上气凝胶浸提液培养细胞24h，细胞存活率均在95％以上。
实施例6
将二氧化硅气凝胶，(聚)倍半硅氧烷气凝胶和全氟辛基(聚)倍半硅氧烷气凝胶各2-3粒分别铺于96孔板底部，与小鼠成纤维细胞直接接触，DMEM培养基培养细胞24小时后，MTT法测得在与所述气凝胶直接接触下细胞存活率均在95％以上。
实施例7
静脉抽取实验大鼠(250g，雌性非孕期)血液3mL，与0.12g二氧化硅气凝胶和1.5mL生理盐水的混合体系动态接触15s后，经300目尼龙滤网过滤分离气凝胶后重新注射回大鼠体内，连续监测实验大鼠血压，心率，及各项外部生理指标72小时，均未表现出明显的过敏指征。此外，酶联免疫法测得在回血1h，24h，48h，72h后，大鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎症因子分别低于100pg/mL和50pg/mL。
实施例8
静脉抽取实验大鼠(250g，雌性非孕期)血液3mL，与0.12g(聚)倍半硅氧烷气凝胶和1.5mL生理盐水的混合体系动态接触10s后，经300目尼龙滤网过滤分离气凝胶后重新注射回大鼠体内，连续监测实验大鼠血压，心率，及各项外部生理指标72小时，均未表现出明显的过敏指征。此外，酶联免疫法测得在回血1h，24h，48h，72h后，大鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎症因子分别低于100pg/mL和50pg/mL。
实施例9
静脉抽取实验大鼠(250g，雌性非孕期)血液3mL，与0.12g全氟辛基(聚)倍半硅氧烷气凝胶和1.5mL生理盐水的混合体系动态接触10s后，经300目尼龙滤网过滤分离气凝胶后重新注射回大鼠体内，连续监测实验大鼠血压，心率，及各项外部生理指标72小时，均未表现出明显的过敏指征。此外，酶联免疫法测得在回血1h，24h，48h，72h后，大鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎症因子分别低于100pg/mL和50pg/mL。
实施例10
静脉抽取实验家兔(3kg，雌性非孕期)血液30mL，与1.2g二氧化硅气凝胶和15mL生理盐水的混合体系动态接触60s，经300目尼龙滤网过滤分离气凝胶后重新注射回雌性家兔体内，72小时内连续监测实验家兔的各项生理指标，均未出现明显过敏指征。此外，酶联免疫法测得回血1h，24h，48h，72h时，家兔血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎症因子分别低于100pg/mL和50pg/mL。
实施例11
静脉抽取实验家兔(3kg，雌性非孕期)血液30mL，与1.2g(聚)倍半硅氧烷气凝胶和15mL生理盐水的混合体系动态接触60s，经300目尼龙滤网过滤分离气凝胶后重新注射回雌性家兔体内，72小时内连续监测实验家兔的各项生理指标，均未出现明显过敏指征。此外，酶联免疫法测得回血1h，24h，48h，72h时，家兔血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎症因子分别低于100pg/mL和50pg/mL。
实施例12
静脉抽取实验家兔(3kg，雌性非孕期)血液30mL，与1.2g全氟辛基(聚)倍半硅氧烷气凝胶和15mL生理盐水的混合体系动态接触60s，经300目尼龙滤网过滤分离气凝胶后重新注射回雌性家兔体内，72小时内连续监测实验家兔的各项生理指标，均未出现明显过敏指征。此外，酶联免疫法测得回血1h，24h，48h，72h时，家兔血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎症因子分别低于100pg/mL和50pg/mL。
实施例13
静脉抽取实验比格犬(10kg，雌性非孕期)血液100mL，与4.0g二氧化硅气凝胶和50mL生理盐水的混合体系动态接触180s，经300目尼龙滤网过滤分离气凝胶后重新注射回实验用比格犬体内，检测比格犬在回血后72小时内的各项生理指标，均未表现出明显的过敏指征。此外，酶联免疫法测得回血1h，24h，48h，72h后，比格犬血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎症因子分别低于100pg/mL和50pg/mL。
实施例14
静脉抽取实验比格犬(10kg，雌性非孕期)血液100mL，与4.0g(聚)倍半硅氧烷气凝胶和50mL生理盐水的混合体系动态接触180s，经300目尼龙滤网过滤分离气凝胶后重新注射回实验用比格犬体内，检测比格犬在回血后72小时内的各项生理指标，均未表现出明显的过敏指征。此外，酶联免疫法测得回血1h，24h，48h，72h后，比格犬血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎症因子分别低于100pg/mL和50pg/mL。
实施例15
静脉抽取实验比格犬(10kg，雌性非孕期)血液100mL，与4.0g全氟辛基(聚)倍半硅氧烷气凝胶和50mL生理盐水的混合体系动态接触180s，经300目尼龙滤网过滤分离气凝胶后重新注射回实验用比格犬体内，检测比格犬在回血后72小时内的各项生理指标，均未表现出明显的过敏指征。此外，酶联免疫法测得回血1h，24h，48h，72h后，比格犬血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)炎症因子分别低于100pg/mL和50pg/mL。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种血液净化设备，其中，所述血液净化设备中包括吸附剂，所述吸附剂为硅氧化合物气凝胶。
2.根据权利要求1所述的血液净化设备，其中，所述硅氧化合物气凝胶的构筑单元为多元硅基氧化物复合体系。
3.根据权利要求1或2所述的血液净化设备，其中，所述硅氧化合物气凝胶为：二氧化硅，有机无机复合二氧化硅，(聚)倍半硅氧烷，取代(聚)倍半硅氧烷，有机无机杂化等(聚)倍半硅氧烷等。
4.根据权利要求1-3任一项所述的血液净化设备，其中，所述硅氧化合物气凝胶是经过修饰的，例如肝素修饰的硅氧化合物气凝胶以及其他亲水基团、或疏水基团修饰的硅氧化合物气凝胶。
5.根据权利要求1-4任一项所述的血液净化设备，其中，所述血液净化设备中使用的吸附剂可以为一种或多种硅氧化合物气凝胶的混合，或者含硅氧化合物气凝胶的掺杂体系。
6.根据权利要求1-5任一项所述的血液净化设备，其中，所述硅氧化合物气凝胶可单独作为吸附剂使用，也可以通过物理或化学的方式掺杂或负载于载体基质中形成含硅氧化合物气凝胶的掺杂体系后作为吸附剂使用。
7.根据权利要求1-6任一项所述的血液净化设备，其中，所述含硅氧化合物气凝胶的掺杂体系可以是掺杂或负载在载体基质上的硅氧化合物气凝胶；所述载体基质例如可以为有机无机多孔树脂及凝胶材料，如纤维素，琼脂糖凝胶，玻璃珠，磁珠，聚苯乙烯，聚丙烯酸树脂等。
8.根据权利要求1-7任一项所述的血液净化设备，其中，所述硅氧化合物气凝胶的孔隙直径为3-200nm，优选为20-70nm，比表面积为400-1500m2/g，优选为500-1000m2/g；孔隙率为大于80％。
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