CN116768799A - 一种4-氟咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4‑氟咪唑的制备方法，该4‑氟咪唑的制备是以咪唑为原料，共四步取代反应得到成品。与传统制备方法存在的起始物料成本高、超高温反应条件剧烈，封罐反应危险性高；硝化反应安全性差，官能团位置选择性差；操作过程繁琐，纯化麻烦等缺点相比，本发明提供的制备方法条件更温和、安全性更好、操作更简单，同时具有氟代位置选择性好的优点，避免异构体或双取代副产物的产生。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-氟咪唑的制备方法。
背景技术
4-氟咪唑是医药行业的一种关键物料，其CAS号为30086-17-0，分子式为C3H3FN2，密度为1.32g/cm3，沸点为261℃at 760mmHg，熔点为101-104℃，闪点为111.7℃。
经检索，现有4-氟咪唑的制备方法主要有三种：
1)第一种方法的制备原理为
存在的不足之处：起始物料成本高、超高温反应条件剧烈，封罐反应危险性高；
2)第二种方法的制备原理为
存在的不足之处：硝化反应安全性差，官能团位置选择性差；
3)第三种方法的制备原理为
存在的不足之处：操作过程繁琐，纯化麻烦。
同时，现有制备方法易产生：
因此，有必要提供一种条件更温和、安全性更好、操作更简单，同时能够避免产生位置异构副产物、二取代副产物的4-氟咪唑的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服传统技术中存在的上述问题，提供一种4-氟咪唑的制备方法，该方法的条件更温和、安全性更好、操作更简单，同时能够避免产生位置异构副产物、二取代副产物。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明是通过以下技术方案实现：
一种4-氟咪唑的制备方法，该4-氟咪唑的制备分为四步反应；
第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
优选地，如上所述4-氟咪唑的制备方法中，第一步的反应具体步骤为：将咪唑加入盛有甲苯的反应釜中，加入三乙胺，加毕降温至0℃，滴加二甲胺基磺酰氯；滴毕，回至室温下搅拌；
TLC检测反应完成后，反应液中加入HCl水溶液，搅拌，静置分液，水相加入二氯甲烷进行提取，有机相分别加入饱和食盐水进行洗涤；合并有机相，有机相中加入无水硫酸镁进行干燥脱水，减压抽滤，滤液减压浓缩，得中间体A。中间体A为棕色固体。
优选地，如上所述4-氟咪唑的制备方法中，第二步的反应具体步骤为：将中间体A加入盛有四氢呋喃的反应釜中，降温至-78℃；氮气氛围下，滴加正丁基锂，滴加过程中，维持反应温度≤-50℃；滴毕，保温反应；滴加入含叔丁基二甲基氯硅烷的四氢呋喃溶液；滴毕，缓慢升温至室温，搅拌；
TLC检测反应完成后，将反应液温度降至10℃，滴入水，静置分层；收集有机相，水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁进行干燥脱水，减压抽滤，滤液减压浓缩，所得棕色油状物经柱层析纯化，收集产物，浓缩得中间体B。中间体B为棕色油状物。
优选地，如上所述4-氟咪唑的制备方法中，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入盛有四氢呋喃的反应釜中，降温至-78℃，滴加正丁基锂；滴加过程中，控制反应釜内温度≤-50℃。滴毕，保温反应；滴加入含N-氟代双苯磺酰胺的四氢呋喃溶液，滴加期间反应釜内温度≤-50℃；滴毕，缓慢升温至室温，搅拌；
TLC检测反应完成后，将反应液温度降至10℃，滴入水，静置分层；收集有机相，水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，得棕色油状物；加入乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，得到中间体C。中间体C为类白色固体。
优选地，如上所述4-氟咪唑的制备方法中，第四步的反应具体步骤为：将中间体C加入盛有四氢呋喃的反应釜中，加入四正丁基氟化铵；滴毕，室温搅拌；
TLC检测反应完成后，滴入水，静置分层；收集有机相，水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁进行干燥脱水，减压抽滤，滤液减压浓缩，所得棕色油状物经柱层析纯化，收集产品。
本发明的有益效果是：
1、本发明方法具有氟代位置选择性好的优点，避免异构体或双取代副产物的产生。
2、本发明方法的条件更温和、安全性更好、操作更简单。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例中成品的检测示意图一；
图2为本发明实施例中成品的检测示意图二；
图3为本发明实施例中成品的检测示意图三；
图4为本发明实施例中成品的检测示意图四；
图5为本发明实施例所得中间体A的检测示意图；
图6为本发明实施例所得中间体B的检测示意图；
图7为本发明实施例所得中间体C的检测示意图一；
图8为本发明实施例所得中间体C的检测示意图二；
图9为本发明实施例所得中间体C的检测示意图三；
图10为本发明实施例所得中间体C的检测示意图四。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本实施例各简称的具体指代如下：
SM：咪唑
TEA：三乙胺；
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
n-BuLi：正丁基锂
TBS-Cl：叔丁基二甲基氯硅烷
EA：乙酸乙酯
NFSI：N-氟代双苯磺酰胺
TBAF：四正丁基氟化铵
本发明的具体实施例为：
实施例1
一种4-氟咪唑的制备方法，该4-氟咪唑的制备分为四步反应。
第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
第一步的反应具体步骤为：将SM(643.2g，9.45mol，1.1eq)加入盛有13L甲苯的20L反应釜中。加入TEA(2.08kg，20.64mol，2.4eq)，加毕降温至0℃，滴加二甲胺基磺酰氯(1.23kg，8.60mol，1.0eq)。滴毕，回至室温下搅拌16h。
TLC检测反应完成后，反应液中加入5L HCl水溶液(1N)，搅拌15min，静置分液，水相加入DCM(4L×2)进行提取，有机相分别加入饱和食盐水4L进行洗涤。合并有机相，有机相中加入无水硫酸镁进行干燥脱水，减压抽滤，滤液减压浓缩，得棕色固体1.25kg，收率82.9％。
第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
第二步的反应具体步骤为：将中间体A(1.25kg，7.14mol，1.0eq)加入盛有25L THF的50L反应釜中，降温至-78℃。氮气氛围下，滴加n-BuLi(2.5M，4.5L，11.25mol，1.58eq)。滴加过程中，维持反应温度＜-50℃。滴毕，保温反应0.5h。滴加入TBS-Cl(1.08kg，7.14mol，1.0eq)的THF(3L)溶液。滴毕，缓慢升温至室温，搅拌16h。
TLC检测反应完成后，将反应液温度降至10℃，滴入水12.5L，静置分层。收集有机相，水相加入EA(25L×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁进行干燥脱水，减压抽滤，滤液减压浓缩，所得棕色油状物经柱层析纯化，收集产品，浓缩得棕色油状物980g，收率：47.4％。
第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
第三步的反应具体步骤为：将中间体B(760g，2.63mol，1.0eq)加入盛有26L THF的50L反应釜中，降温至-78℃，滴加n-BuLi(2.5M，2.2L，5.52mol，2.1eq)。滴加过程中，控制内温不超过-50℃。滴毕，保温反应1h。滴加入NFSI(829.3g，2.63mol，1.0eq)的THF(3L)溶液，滴加期间内温不得超过-50℃。滴毕，缓慢升温至室温，搅拌16h。
TLC检测反应完成后，将反应液温度降至10℃，滴加入水10L，静置分层。收集有机相，水相加入EA(12L×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，得棕色油状物。加入3L EA，搅拌30min，减压抽滤，得到类白色固体220g，收率：41.8％。
第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
第四步的反应具体步骤为：将中间体C(220g，1.1mol，1.0eq)加入盛有2L THF的20L反应釜中，加入TBAF(1M，1.65L,1.65mol,1.5eq)。滴毕，室温搅拌16h。
TLC检测反应完成后，滴入水5L，静置分层。收集有机相，水相加入EA(2.5L×2)萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁进行干燥脱水，减压抽滤，滤液减压浓缩，所得棕色油状物经柱层析纯化，收集产品，浓缩得浅色固体76.0g，收率：80.3％。
成品相关测试及结果如图1至图4所示。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (8)
1.一种4-氟咪唑的制备方法，其特征在于：该4-氟咪唑的制备分为四步反应；
第一步的反应如式(I)所示，反应后得到中间体A：
第二步的反应如式(II)所示，反应后得到中间体B：
第三步的反应如式(III)所示，反应后得到中间体C：
第四步的反应如式(IV)所示，反应后得到成品：
2.根据权利要求1所述的4-氟咪唑的制备方法，其特征在于，第一步的反应具体步骤为：将咪唑加入盛有甲苯的反应釜中，加入三乙胺，加毕降温至0℃，滴加二甲胺基磺酰氯；滴毕，回至室温下搅拌；
TLC检测反应完成后，反应液中加入HCl水溶液，搅拌，静置分液，水相加入二氯甲烷进行提取，有机相分别加入饱和食盐水进行洗涤；合并有机相，有机相中加入无水硫酸镁进行干燥脱水，减压抽滤，滤液减压浓缩，得中间体A。
3.根据权利要求2所述的4-氟咪唑的制备方法，其特征在于，中间体A为棕色固体。
4.根据权利要求2所述的4-氟咪唑的制备方法，其特征在于，第二步的反应具体步骤为：将中间体A加入盛有四氢呋喃的反应釜中，降温至-78℃；氮气氛围下，滴加正丁基锂，滴加过程中，维持反应温度≤-50℃；滴毕，保温反应；滴加入含叔丁基二甲基氯硅烷的四氢呋喃溶液；滴毕，缓慢升温至室温，搅拌；
TLC检测反应完成后，将反应液温度降至10℃，滴入水，静置分层；收集有机相，水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁进行干燥脱水，减压抽滤，滤液减压浓缩，所得棕色油状物经柱层析纯化，收集产物，浓缩得中间体B。
5.根据权利要求4所述的4-氟咪唑的制备方法，其特征在于，中间体B为棕色油状物。
6.根据权利要求4所述的4-氟咪唑的制备方法，其特征在于，第三步的反应具体步骤为：将中间体B加入盛有四氢呋喃的反应釜中，降温至-78℃，滴加正丁基锂；滴加过程中，控制反应釜内温度≤-50℃。滴毕，保温反应；滴加入含N-氟代双苯磺酰胺的四氢呋喃溶液，滴加期间反应釜内温度≤-50℃；滴毕，缓慢升温至室温，搅拌；
TLC检测反应完成后，将反应液温度降至10℃，滴入水，静置分层；收集有机相，水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，得棕色油状物；加入乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，得到中间体C。
7.根据权利要求6所述的4-氟咪唑的制备方法，其特征在于，中间体C为类白色固体。
8.根据权利要求6所述的4-氟咪唑的制备方法，其特征在于，第四步的反应具体步骤为：将中间体C加入盛有四氢呋喃的反应釜中，加入四正丁基氟化铵；滴毕，室温搅拌；
TLC检测反应完成后，滴入水，静置分层；收集有机相，水相加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸镁进行干燥脱水，减压抽滤，滤液减压浓缩，所得棕色油状物经柱层析纯化，收集产品。
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